Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06AX22

Hatásmechanizmus
Az agomelatin melatonerg (MT1- és MT2-receptor) agonista, ill. 5-HT2C-receptor antagonista hatású. Kötődési vizsgálatok alapján, az agomelatin nem befolyásolja a monoamin-felvételt, ill. nincs affinitása az alfa- vagy beta-adrenerg, hisztaminerg, kolinerg, dopaminerg, ill. benzodiazepin receptorokhoz.
Az agomelatin reszinkronizálja a cirkadián ritmust a megszakított cirkadián ritmusú állatmodellekben. Az agomelatin a frontális agykéregben szelektíven fokozza a noradrenalin és dopamin felszabadulását, és nincs hatással az extracelluláris szerotoninszintre.

Farmakodinámiás hatások
Az agomelatin antidepresszáns-szerű hatást mutatott a depresszió állatmodelljeiben - pl. "tanult tehetetlenség" (learned helplessness), "reménytelenség" (despair), és enyhe, idült stressz-tesztekkel -, továbbá a diurnális ritmus deszinkronizációján alapuló, ill. stressz- és szorongásfüggő modellekben.
Embernél az agomelatin pozitív fáziseltoló hatású. Alvásfázis előrehozást, testhőmérséklet-csökkenést és melatonin felszabadulást indukál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az agomelatin major depresszió esetén mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy 7900, agomelatinnal kezelt beteg bevonásával végzett klinikai programban vizsgálták.
Tíz placebokontrollos vizsgálatot végeztek az agomelatin rövid távú hatásosságának vizsgálatára major depresszióban felnőtteknél fix dózissal és/vagy dózis-feltitrálás alkalmazásával. A kezelés végén (6-8 hét után) a 25-50 mg agomelatin jelentős hatásosságot mutatott a tíz rövid távú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat közül hatban. Az elsődleges végpont a Hamilton Depresszió Értékelő Skála/HAMD-17 pontszámban bekövetkezett, a kiindulási értékhez viszonyított változás volt. Két vizsgálatban az agomelatin nem tért el a placebótól, ahol az aktív kontroll, a paroxetin vagy fluoxetin, elemzés-szenzitivitást mutatott. A vizsgálatokban az agomelatint nem hasonlították össze közvetlenül a paroxetinnel és a fluoxetinnel, mivel ezeket a hatóanyagokat csak a vizsgálatok elemzés-szenzitivitásának biztosítása érdekében alkalmazták. Két másik vizsgálatban nem lehetett következtetéseket levonni, mert az aktív kontrollok, a paroxetin vagy a fluoxetin, nem különböztek a placebótól. Mindazonáltal ezekben a vizsgálatokban nem volt megengedett az agomelatin, ill. a paroxetin vagy fluoxetin kezdő dózisának emelése még akkor sem, ha a klinikai válasz nem volt megfelelő.
A hatásosság a súlyosabb depresszióban szenvedő betegeknél (kiindulási HAM-D ?25) is megfigyelhető volt, minden pozitív placebokontrollos vizsgálatban.
A válaszarány statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt az agomelatin, mint placebo esetén.
Hét, depressziós felnőttek heterogén csoportjainak részvételével végzett hatásossági vizsgálatból hat esetében nagyobb hatásosság (superiority, 2 vizsgálatban) vagy azonos hatásosság (non-inferiority, 4 vizsgálatban) igazolódott SSRI/SNRI (szertralin, eszcitaloprám, fluoxetin, venlafaxin vagy duloxetin) szerekkel összehasonlítva. Az antidepresszáns hatást mind elsődleges, mind másodlagos végpontként a HAMD-17 pontszámmal értékelték.
Egy relapszus-prevenciós vizsgálatban az antidepresszáns hatás fennmaradását igazolták. A naponta egyszer 25-50 mg agomelatinnal 8-10 hétig kezelt, akut kezelésre reagáló betegeket további 6 hónapos, naponta egyszer 25-50 mg agomelatin-kezelésre vagy placebokezelésre randomizálták. A naponta egyszer 25-50 mg agomelatin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult, mint a placebo (p=0,0001) az elsődleges hatékonysági végpont, a depresszió kiújulásának megelőzése tekintetében, amit a kiújulásig eltelt idővel mértek. A kiújulás incidenciája a 6-hónapos, kettős vak követési időszakban 22% volt az agomelatin és 47% a placebo esetén.

Az agomelatin a napközbeni éberséget és a memóriát nem befolyásolja egészséges önkénteseknél. Depressziós betegeknél a 25 mg agomelatin-kezelés fokozta a lassú hullámú alvást, de nem volt hatással a REM (gyors szemmozgás) alvás mennyiségére vagy a REM latenciájára. A 25 mg agomelatin csökkentette az elalvásig eltelt időt és javította a minimális szívfrekvenciát. A kezelés első hetétől kezdődően csökkent az elalvásig eltelt idő és jelentősen javult az alvás minősége anélkül, hogy napközben kábaság lépett volna fel, a betegek értékelése szerint.

Egy specifikus, szexuális diszfunkció összehasonlító vizsgálatban, amit remisszióban lévő depressziós betegek részvételével végeztek, a venlafaxinnal összehasonlítva az agomelatin adásakor egy (statisztikailag nem szignifikáns) számszerű trend mutatkozott a ritkábban fellépő szexuális diszfunkció irányában, ami a Szexuális Hatások Skála (SEXFX/Sex Effects Scale) skála nemi izgalom és orgazmus pontszámaiban tükröződött. Az Arizóna Szexuális Tapasztalatok (ASEX/Arizona Sexual Experience Scale) skálával végzett vizsgálatok eredményeinek összevont elemzése alapján, az agomelatin nem járt szexuális működészavarral. Egészséges önkénteseknél az agomelatin a paroxetinnel szemben megtartotta a szexuális működést.

Klinikai vizsgálatokban az agomelatin nem volt hatással a szívfrekvenciára és a vérnyomásra.

Egy, a kezelés félbeszakítása után fellépő jelek és tünetek előfordulását a DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) kérdőív segítségével, remisszióban lévő depressziós betegeken értékelő vizsgálat megállapítása szerint az agomelatin-kezelés hirtelen abbahagyása után nem jelentkeznek elvonási tünetek.
Az agomelatin az egészséges önkéntesekkel elvégzett vizsgálatokban egy speciális vizuális analóg skálával vagy az Addikció Kutatási Központ (Addiction Research Center Inventory/ARCI) 49 ellenőrző listájával mérve nem okozott függőséget.
Egy 8 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban az agomelatin napi 25-50 mg-os alkalmazása idős, depressziós betegeknél (? 65 év, n=222, melyből 151 beteget kezeltek agomelatinnal) az elsődleges végpont, a HAM-D összpontszám 2,67 pontos, statisztikailag szignifikáns különbségét mutatta. A terápiás válaszadási arányok elemzése az agomelatinra nézve volt kedvezőbb. Nem volt megfigyelhető javulás a nagyon idős betegeknél (?75 év, n = 69, melyből 48 beteget kezeltek agomelatinnal). Az agomelatin tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt a fiatalabb felnőtteknél észlelthez.

Egy specifikus kontrollos, 3 hetes klinikai vizsgálatot végeztek major depresszióban szenvedő betegek bevonásával, akik állapota paroxetin (egy SSRI), illetve venlafaxin (egy SNRI) mellett nem javult megfelelően. Amikor ezekről az antidepresszánsokról agomelatinra váltottak, elvonási tünetek léptek fel az SSRI- vagy SNRI-kezelés leállítását követően, akár hirtelen, akár fokozatosan történt a korábbi gyógyszer leállítása. Ezek az elvonási tünetek összetéveszthetők az agomelatin korai előnyös hatásainak az elmaradásával.
Azon betegek százalékos aránya, akiknél legalább egy elvonási tünet jelentkezett az SSRI/SNRI leállítását követő héten, alacsonyabb volt a hosszú idő alatt, fokozatosan csökkentett dózissal kezelt csoportban (a korábbi SSRI/SNRI fokozatos csökkentése 2 hét alatt), mint a rövid idő alatt, fokozatosan csökkentett dózissal kezelt (a korábbi SSRI/SNRI fokozatos csökkentése 1 hét alatt) vagy a hirtelen váltó (hirtelen leállítás) csoportban: sorrendben 56,1%; 62,6% és 79,8%.

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az agomelatin-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a major depressziós epizódok indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és biohasznosulás
A szájon át adott agomelatin rövid idő alatt és nagymértékben (?80%) felszívódik a tápcsatornából. Abszolút biohasznosulása alacsony (a szájon át alkalmazott terápiás adag kevesebb, mint 5%-a) és jelentős inter-individuális ingadozást mutat. Biohasznosulása nőknél nagyobb, mint férfiaknál. A biohasznosulást orális fogamzásgátlók szedése növeli, a dohányzás pedig csökkenti. Plazmakoncentrációja a gyógyszerbevételt követő 1-2 órán belül tetőzik.

A terápiás dózistartományban a szisztémás agomelatin-expozíció a dózissal arányosan nő. Nagyobb dózisok adása után a "first-pass" effektus telítődése észlelhető.
Az étkezés (szokványos vagy nagy zsírtartalmú táplálék elfogyasztása) nem befolyásolja a biohasznosulást vagy a felszívódás mértékét. A variabilitás magas zsírtartalmú ételek fogyasztása esetén nő.

Eloszlás
Az egyensúlyi eloszlási térfogat kb. 35 liter. A plazmafehérje-kötődés mértéke a szérumszinttől függetlenül 95% és ez az életkor előrehaladtával, ill. a veseműködés károsodása esetén sem változik; de a szabad frakció károsodott májműködésű betegeknél a kétszeresére nő.

Biotranszformáció
A szájon át adott agomelatin gyorsan metabolizálódik, elsősorban a májban a CYP1A2-n keresztül; a CYP2C9 és CYP2C19izoenzimek is érintettek, de szerepük kisebb.
A fő metabolitok, a hidroxilezett és demetilált agomelatin, nem aktívak, gyorsan konjugálódnak és a vizelettel eliminálódnak.

Elimináció
Az elimináció gyors, a felezési idő a plazmában átlagosan 1-2 óra. Az agomelatin clearance-e jelentős (kb. 1100 ml/perc) és döntően metabolikus.
A kiválasztás főként (80%-ban) a vizelettel történik, metabolitok formájában, míg a vizeletből változatlan formában visszanyerhető vegyület mennyisége elhanyagolható.
A farmakokinetikai jellemzők ismételt adagolás után sem változnak.

Vesekárosodás
Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél (n=8, egyszeri 25 mg) nem észlelték a farmakokinetikai paraméterek jelentős módosulását, de fokozott körültekintéssel kell eljárni a súlyosan vagy közepesen súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél, mert ebben a betegcsoportban korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás
Egy specifikus vizsgálatban, amelybe enyhe fokú (Child-Pugh "A" típusú), ill. közepesen súlyos (Child-Pugh "B" típusú) krónikus májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegeket vontak be, a 25 mg agomelatin-kezelés a szisztémás expozíció mértékét jelentősen (sorrendben 70-szeresen és 140-szeresen) meghaladta a hasonló tulajdonságokkal (életkor, testtömeg és dohányzási szokások) rendelkező, ép májműködésű önkénteseknél észleltet (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont).

Idősek
Egy, idős betegek (? 65 év) részvételével végzett farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a 25 mg-os adag alkalmazása mellett az átlagos AUC 4-szer, az átlagos Cmax pedig 13-szor magasabb volt a ?75 éves betegeknél, mint azoknál, akik 75 évesnél fiatalabbak voltak.
Az 50 mg-mal kezelt betegek száma túl alacsony volt bármilyen következtetés levonásához. Idős betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására.

Etnikai csoportok
Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a rassz befolyásolja-e az agomelatin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknél, patkányoknál és majmoknál nagy dózisok egyszeri, ill. ismételt adagolása után szedatív hatást figyeltek meg.
Rágcsálóknál az agomelatin 125 mg/ttkg/nap dózisban adva erőteljesen indukálta a CYP2B, ill. közepes mértékben a CYP1A és CYP3A izoenzimek működését. Majmoknál ugyanakkor 375 mg/ttkg/nap dózis esetén a CYP2B és a CYP3A izoenzimek indukciója csak csekély mértékű volt. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban sem rágcsálókban, sem majmokban nem észleltek hepatotoxicitást.
Vemhes patkányban az agomelatin bejut a placentába és a magzatba.
A patkányon és nyúlon elvégzett reprodukciós vizsgálatok során nem mutatták ki, hogy az agomelatin befolyásolná a fertilitást, az embrio-foetalis, ill. a pre- és postnatalis fejlődést.
Számos különböző, standard, in vitro és in vivo genotoxicitási teszt eredménye alapján az agomelatin nem rendelkezik mutagén vagy klasztogén potenciállal.

A karcinogenitási vizsgálatok során a terápiás adag legalább 110-szeresének megfelelő dózisban adott agomelatin hatására patkányban és egérben megnőtt a májtumorok gyakorisága. A májtumor kialakulása minden bizonnyal a speciálisan a rágcsálókra jellemző enzimindukcióval függ össze. A patkányokban megfigyelt benignus emlő-fibroadenomák gyakorisága az expozíció fokozódásával nőtt (a terápiás dózisnál fellépő expozíció 60-szorosa), de a kontrollnál mért tartományon belül maradt.

A farmakológiai biztonságossági vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy az agomelatin nem befolyásolja a hERG (human Ether a-go-go Related Gene) csatornák ionáramlását, ill. kutyában a Purkinje-sejtek akciós potenciálját. Egérben és patkányban az agomelatin 128 mg/ttkg ip. dózisig nem bizonyult görcskeltő hatásúnak.

Az agomelatin nem volt hatással a fiatal állatok viselkedésére, vizuális és reproduktív funkcióira. A farmakológiai tulajdonságokkal összefüggésben álló, kismértékű, nem dózisfüggő testsúlycsökkenést, valamint a hím állatok reproduktív szervrendszerére kifejtett kisebb, a reproduktív teljesítményt nem károsító hatásokat figyeltek meg.