Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG-CoA-reduktáz-gátlók kombinációban egyéb lipidszint-módosító szerekkel, ATC kód: C10BA06

A Co-Xeter, a rozuvasztatin és ezetimib kombinációja, egy lipidcsökkentő készítmény, ami a koleszterin és a rokon növényi szterolok bélből való felszívódását szelektíven gátolja, továbbá gátolja az endogén koleszterin szintézisét is.

Hatásmechanizmus
Rozuvasztatin
A rozuvasztatin a HMG-CoA-reduktáz szelektív és kompetitív gátlója. Ez az enzim a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim-A mevalonáttá, a koleszterin egyik előanyagává történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizálja. A rozuvasztatin hatását elsősorban a májban, a koleszterinszint-csökkentés célszervében fejti ki.
A rozuvasztatin a májban megnöveli a sejtek felszínén található LDL-receptorok számát, fokozva így az LDL-koleszterin felvételét és katabolizmusát, továbbá gátolja a VLDL-koleszterin májban történő szintézisét. A rozuvasztatin ily módon csökkenti az össz-VLDL és -LDL mennyiségét.

Ezetimib
Az ezetimib a lipidcsökkentő gyógyszerek egy új osztályához, a koleszterin és a rokon növényi szterinek (szterolok) bélből való felszívódását szelektíven gátló vegyületekhez tartozik. Az ezetimib per os alkalmazva aktív, a koleszterinszint-csökkentő vegyületek más típusaitól (például sztatinok, epesavkötő gyanták [rezinek], fibrinsav-származékok és növényi sztanolok) eltérő hatásmechanizmussal rendelkező vegyület. Az ezetimib célmolekulája a Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) szterin-transzporter, ami a koleszterin és a fitoszterinek intestinalis felvételéért felelős.

Az ezetimib a vékonybél kefeszegélyébe jutva gátolja a koleszterin felszívódását, s ezzel csökkenti a bélből a májba jutó koleszterin mennyiségét. A sztatinok a májban folyó koleszterinszintézist csökkentik, és e két eltérő mechanizmus együttesen fokozott koleszterincsökkenést eredményez. Egy kéthetes, 18 hypercholesterinaemiás betegen végzett vizsgálatban az ezetimib a placebóhoz képest 54%-kal csökkentette a koleszterin felszívódását.

Farmakodinámiás hatások
Rozuvasztatin
A rozuvasztatin csökkenti a megemelkedett LDL-koleszterin-, összkoleszterin- és trigliceridszintet, valamint emeli a HDL-koleszterin szintjét. Csökkenti továbbá az ApoB-, a nem-HDL-C-, a VLDL-C- és a VLDL-TG-szintet, és emeli az ApoA-I-szintet (lásd 2. táblázat). A rozuvasztatin szintén csökkenti az LDL-C/HDL-C, az össz-C/HDL-C, a nem-HDL-C/HDL-C és az ApoB/ApoA-I hányadost.

2. táblázat: A primaer hypercholesterinaemiában (IIa és IIb típusú) szenvedő betegek válaszreakciói az egyes dózisokra (a kiindulási értéktől mért változás átlaga százalékban kifejezve)

Adag
N
LDL-C
Össz-C
HDL-C
TG
Nem HDL-C
ApoB
ApoA-I
Placebo
13
-7
-5
3
-3
-7
-3
0
5 mg
17
-45
-33
13
-35
-44
-38
4
10 mg
17
-52
-36
14
-10
-48
-42
4
20 mg
17
-55
-40
8
-23
-51
-46
5
40 mg
18
-63
-46
10
-28
-60
-54
0

A terápia megkezdésétől számított 1 héten belül a terápiás hatás már megmutatkozik, és rendszerint 2 hét múlva kialakul a teljes terápiás válasz 90%-a. A teljes hatás általában a negyedik hétre már kialakul és ezután állandó marad.

Ezetimib
Számos preklinikai vizsgálat történt az ezetimib koleszterinfelszívódást gátló hatása szelektivitásának felmérése érdekében. Az ezetimib gátolta a [14C]-koleszterin abszorpcióját, de nem befolyásolta a trigliceridek, a zsírsavak, az epesavak, a progeszteron, az etinil-ösztradiol, vagy a zsíroldékony A- és D-vitamin felszívódását.

Ezetimib együttadása sztatinnal
Epidemiológiai vizsgálatok azt igazolták, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyenesen arányos az össz-C és az LDL-C szinttel, és fordítottan arányos a HDL-C szinttel.
Az ezetimib együttadása sztatinnal hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események kockázatát coronaria-betegségben szenvedő és akut coronaria szindróma kórtörténettel rendelkező betegeknél.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Rozuvasztatin
A rozuvasztatin etnikai hovatartozásra, nemre és korra való tekintet nélkül hatékony a hypertriglyceridaemiával vagy anélkül jelentkező hypercholesterinaemiában szenvedő felnőttek kezelésében. A rozuvasztatin szintén hatásos olyan speciális betegcsoportok kezelésében, mint a diabetesesek vagy a familiáris hypercholesterinaemiában szenvedők.
III. fázisú vizsgálatok összegzett adatai alapján a rozuvasztatin hatásosnak bizonyult a IIa és IIb típusú hypercholesterinaemiában szenvedő betegek (a kiindulási LDL-C átlagértéke megközelítőleg 4,8 mmol/1) többségének kezelésében, az Európai Atherosclerosis Társaság (EAS, 1998) elfogadott irányelveiben megfogalmazott célérték elérésében. A 10 mg rozuvasztatinnal kezelt betegek körülbelül 80%-ában az LDL-C-szint az EAS irányelvekben rögzített célértékre csökkent (< 3 mmol/1).
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett nagy beteglétszámú dózishatás-tanulmányban 435 beteg kapott rozuvasztatint 20-80 mg dózisokban. Minden vizsgálati dózis a lipid értékek javulását, valamint a terápia célértékeihez való közelítését eredményezte. A napi 40 mg-os adag elérését követően (a terápia 12. hete) az LDL-C-szint 53%-kal csökkent. A betegek 33%-ában az LDL-C az EAS irányelvekben meghatározott célértékre csökkent (< 3 mmol/1).
Egy nyílt dózishatás-tanulmányban 42 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegben értékelték a rozuvasztatin 20-40 mg-os adagjára adott válaszreakciót. A teljes beteglétszámban az LDL-C-szint csökkenésének átlaga 22% volt.

Ezetimib
Kontrollos klinikai vizsgálatokban az önmagában, vagy valamely sztatinnal együtt adott ezetimib szignifikáns mértékben csökkentette az összkoleszterin- (össz-C), az LDL-koleszterin- (LDL-C), az apolipoprotein B- (Apo B), és a triglicerid- (TG) szinteket és növelte a HDL-koleszterin- (HDL-C) szintet a hypercholesterinaemiában szenvedő betegekben.

Rozuvasztatin-ezetimib együttadása
Egy 6 hetes, randomizált, kettős vak, parallel elrendezésű klinikai vizsgálatban (n = 440) 5 illetve 10 mg dózisú stabil rozuvasztatin-kezeléshez adott 10 mg ezetimib biztonságosságát és hatásosságát értékelték a rozuvasztatin 5 mg-os dózisának 10 mg-ra, illetve 10 mg-os dózisának 20 mg-ra emelésével szemben.
Összesített adatok igazolták, hogy az ezetimib az 5 mg illetve 10 mg stabil rozuvasztatin terápiához adva 21% -kal csökkentette az LDL-koleszterin értékét. Ezzel szemben, a rozuvasztatin 10 mg vagy 20 mg-ra emelése az LDL-koleszterin-szintet 5,7%-kal csökkentette (a csoportok közötti különbség 15,2%, p < 0,001). Egyedileg, az ezetimib és 5 mg rozuvasztatin kombinációja jobban csökkentette az LDL-koleszterin értékét, mint a 10 mg rozuvasztatin (12,3%-os különbség, p < 0,001), és az ezetimib és 10 mg rozuvasztatin kombinációja jobban csökkentette az LDL-koleszterin-értéket, mint a 20 mg rozuvasztatin (17,5%-os különbség, p < 0,001).

Egy 6 hetes, randomizált, klinikai vizsgálatban értékelték az önmagában vagy 10 mg ezetimibbel együtt adott 40 mg rozuvasztatin biztonságosságát és hatásosságát szív koszorúér betegség szempontjából nagy kockázatú betegeknél (n = 469).
A rozuvasztatin-ezetimib kombinációt kapó betegek közül szignifikánsan többen érték el az ATP III LDL-koleszterin-célértéket, mint a rozuvasztatint önmagában szedő betegek (< 100 mg/dl, 94,0% vs. 79,1%, p < 0,001).
40 mg rozuvasztatin hatékonyan csökkentette az aterogén lipidek szintjét ebben a magas kockázatú betegcsoportban.

Egy randomizált, nyílt végű, 12 hetes vizsgálat az LDL csökkenés szintjét vizsgálta 10 mg rozuvasztatin/10 mg ezetimib, 20 mg rozuvasztatin/10 mg ezetimib, 40 mg szimvasztatin/10 mg ezetimib és 80 mg szimvasztatin/10 mg ezetimib csoportokban.
A kiindulási értékhez viszonyított csökkenés az alacsony dózisú rozuvasztatin kombinációs csoportban 59,7% volt, mely szignifikánsan nagyobb, mint az alacsony dózisú szimvasztatin kombinációs csoportnál mért 55,2% (p < 0,05). A nagy dózisú rozuvasztatin kombinációval történő kezelés az LDL-koleszterin szintjét 63,5%-kal csökkentette, szemben a nagy dózisú szimvasztatin kombinációs kezelés 57,4%-os értékével (p < 0,001).

Gyermekek és serdülők
Rozuvasztatin
Egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban (n = 176, 97 fiú, 79 lány), melyet egy nyílt, 40 hetes rozuvasztatin dózis-hatás tanulmány követett (n = 173, 96 fiú, 77 lány), heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10 - betöltött 18 éves betegek (a Tanner-skála szerint II.-V. stádiumban, a lányok legalább egy évvel az elő menstruáció után) kaptak napi 5, 10 vagy 20 mg rozuvasztatint vagy placebót 12 héten keresztül, majd mindannyian rozuvasztatint kaptak naponta, 40 héten keresztül. A vizsgálatba történő bevonáskor a betegek megközelítőleg 30%-a 10-13 éves volt, és körülbelül 17%-a a Tanner-skála szerinti II., 18%-a III., 40%-a IV. és 25%-a V. stádiumban volt.
Az LDL-C-szint 38,3%-kal, 44,6%-kal, ill. 50,0%-kal csökkent az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin hatására a placebo 0,7%-os értékéhez képest.
A nyílt vizsgálatban, a 40. hét végére, a céldózisig feltitrált, napi egyszeri 20 mg maximális dózis mellett, a 173 betegből 70 betegnél (40,5%) sikerült a 2,8 mmol/l alatti LDL-C-célértéket elérni.
A vizsgálat ideje alatt, a kezelés 52. hetét követően nem észleltek hatást a növekedésre, a testtömegre, a testtömegindexre és a nemi érésre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Ez a vizsgálat (n = 176) nem volt alkalmas a ritka gyógyszer-mellékhatások összehasonlítására.

A rozuvasztatint egy 2 éves, nyílt elrendezésű, a célérték eléréséig titrált dózisú vizsgálatban is értékelték, 198, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 6 - betöltött 18 éves gyermeknél (88 fiú, 110 lány, Tanner skála szerint < II.-V. stádium). A kezdő adag minden betegnél naponta egyszer 5 mg rozuvasztatin volt. A 6 - 9 éves (n = 64) betegek adagját napi egyszeri 10 mg-os maximális dózisig, míg a 10 - betöltött 18 éves (n = 134) betegek adagját napi egyszeri 20 mg-os maximális dózisig titrálhatták.
24 hónapos rozuvasztatin-kezelés után az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése -43% volt (kiindulási érték: 236 mg/dl, 24. hónap: 133 mg/dl). Az egyes korcsoportokban az LDL-koleszterin esetében a legkisebb négyzetes becslés átlagának a kiindulási értékhez viszonyított százalékos csökkenése sorrendben -43% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), -45% (kiindulási érték: 234 mg/dl, 24. hónap: 124 mg/dl), és -35% (kiindulási érték: 241 mg/dl, 24. hónap: 153 mg/dl) volt a 6 - < 10, 10 - < 14 és a 14 - < 18 éves korcsoportokban.
Az 5 mg, 10 mg és 20 mg rozuvasztatin szintén statisztikailag szignifikáns átlagos változást ért el a kezelés megkezdésétől számítva, az alábbi másodlagos lipid- és lipoprotein-változók esetén: HDL-koleszterin, összkoleszterin, nem-HDL-koleszterin, LDL-koleszterin/HDL-koleszterin, összkoleszterin/HDL-koleszterin, triglicerid/HDL-koleszterin, nem-HDL-koleszterin/HDL-koleszterin, ApoB, ApoB/ApoA-1. Ezek a változások mind a javuló lipid-válaszreakciók irányába mutattak és a 2 év alatt fennmaradtak.
A 24 hónapos kezelés után nem mutattak ki a növekedésre, a testtömegre, a testtömeg-indexre vagy a nemi érésre gyakorolt hatást (lásd 4.4 pont).

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a naponta egyszer adott 20 mg rozuvasztatint hasonlították össze a placebóval 14 homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (6 - betöltött 18 éves kor között). A vizsgálat tartalmazott egy 4 hetes diétás bevezető szakaszt, amikor a betegeket 10 mg rozuvasztatinnal kezelték, valamint egy keresztezett szakaszt, ami egy 6 hetes 20 mg rozuvasztatin-kezelésből állt, azt megelőzően vagy azt folytatva egy 6 hetes placebo-kezeléssel, illetve egy 12 hetes fenntartó szakaszt, amikor az összes beteget 20 mg rozuvasztatinnal kezelték. Azok a betegek, akik ezetimib-kezeléssel vagy aferezis-kezeléssel kezdték meg a vizsgálatot, a teljes vizsgálat alatt folytatták a kezelést.

A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikáns (p = 0,005) LDL-C-szint-csökkenést (22,3%, 85,4 mg/dl vagy 2,2 mmol/l) figyeltek meg. Statisztikailag szignifikáns csökkenést észleltek az összkoleszterinszint (20,1%, p = 0,003), a nem-HDL-C-szint (22,9%, p = 0,003) és az ApoB-szint (17,1%, p = 0,024) értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően a placebóhoz viszonyítva szintén csökkenést figyeltek meg a trigliceridszint, az LDL-C/HDL-C-szint, az összkoleszterin/HDL-C-szint, a nem-HDL-C/HDL-C-szint és az ApoB/ApoA-1 értékeiben. A 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést, majd a 6 hetes placebo-kezelést követően a homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az LDL-C-szint-csökkenés a 12 hetes folyamatos kezelés során is fennmaradt. Egy betegnél további csökkenést állapítottak meg az LDL-C-szint (8,0%), az összkoleszterinszint (6,7%) és a nem-HDL-C-szint (7,4%) esetében, a 6 hetes, 40 mg-ra emelt adaggal végzett kezelést követően. E betegek kiterjesztett, nyílt, 90 hetes kezelése során, amelyet 20 mg rozuvasztatinnal végeztek, 9 résztvevőnél az LDL-C-szint csökkent értéke a -12,1%-tól -21,3%-ig terjedő tartományban maradt.

A nyílt dózis-hatás tanulmányban (lásd feljebb) a 7 értékelhető, homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermeknél és serdülőnél (8 - betöltött 18 éves kor között) a kiindulási értekhez viszonyított százalékban kifejezett csökkenés az LDL-C-szint (21,0%), az összkoleszterinszint (19,2%), és a nem-HDL-C-szint (21,0%) értékeiben a 6 hetes, 20 mg-os rozuvasztatin-kezelést követően összhangban állt a fent említett homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban megfigyeltekkel.

Ezetimib
Egy multicentrikus, kettős vak, kontrollos vizsgálat során 138 (59 fiú és 79 lány), 6-10 éves (átlagéletkor 8,3 év) heterozygota familiaris vagy nem-familiaris hypercholesterinaemiában (HeHF) szenvedő, a vizsgálat kezdetekor 3,74-9,92 mmol/l LDL-C-szinttel rendelkező beteget 12 hetes 10 mg ezetimib- vagy placebo-terápiára randomizáltak.
A 12. héten az ezetimib jelentősen csökkentette az összkoleszterin- (-21% vs. 0%), az LDL-C- (-28% vs. -1%), az Apo B- (-22% vs. -1%) és nem-HDL-C-szintet (-26% vs. 0%) a placebóhoz képest. A két kezelési csoportban az eredmények hasonlóak voltak a triglicerid és a HDL-C (-6% vs. +8% és +2% vs. +1%) tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Co-Xeter tabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emelkedett koleszterinszint kezelése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Rozuvasztatin és ezetimib kezelés
10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib együttadása a rozuvasztatin AUC értékének 1,2-szeres növekedését eredményezte hypercholesterinaemiás alanyoknál. A rozuvasztatin és ezetimib farmakodinámiás interakciójából származó mellékhatások nem zárhatók ki.

Rozuvasztatin
Felszívódás: Per os adagolást követően megközelítőleg 5 óra múlva alakul ki a rozuvasztatin maximális plazmakoncentrációja. Az abszolút biohasznosulás értéke megközelítőleg 20%.

Eloszlás: A rozuvasztatint nagymértékben a máj veszi fel, ami a koleszterinszintézis és az LDL-ko