Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Barna, kerek, mindkét oldalán domború felületű, 6,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán "L", másik oldalán "GX EG 3" bevéséssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAspen Pharma Trading Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg klórambucil hatóanyagot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 67,65 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag mikrokristályos cellulóz laktóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid sztearinsav A tabletta filmbevonata Opadry(r) Brown 05B26836: hipromellóz titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) makrogol/PEG400 Javallat4.1 Terápiás javallatok A klórambucil Hodgkin-kór, non-Hodgkin lymphoma bizonyos formái, krónikus lymphocytás leukaemia és Waldenström macroglobulinaemia kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelési protokollok teljes körű részleteit illetően a vonatkozó szakirodalmat kell tanulmányozni. A klórambucil citotoxikus hatóanyag, amelyet ilyen hatóanyagok beadásában jártas orvos felügyelete alatt kell alkalmazni. Adagolás HODGKIN-KÓR Felnőttek Előrehaladott betegség palliatív kezelésére monoterápiában alkalmazva a dózis általában 0,2 mg/kg/nap 4-8 héten át. A klórambucilt általában kombinációs kezelés részeként alkalmazzák, és többféle kezelési protokollt alkalmaznak. A klórambucilt a nitrogén-mustár alternatívájaként, kevesebb toxicitás mellett, de hasonló terápiás eredményekkel alkalmazzák. Gyermekek és serdülők A klórambucil alkalmazható Hodgkin-kór kezelésére gyermekeknél. Az adagolási rendek hasonlóak, mint a felnőtteknél alkalmazottak. NON-HODGKIN LYMPHOMA Felnőttek Monoterápiában alkalmazva a szokásos adagolás kezdetben 0,1-0,2 mg/kg/nap 4-8 héten át, ezt követően fenntartó terápiát kell alkalmazni csökkentett napi adagolással vagy szakaszos, kúraszerű formában. A klórambucil megfelelően alkalmazható előrehaladott diffúz lymphocytás lymphomában szenvedő betegek kezelésében, valamint azoknál, akiknél radioterápiát követően relapszus lépett fel. Előrehaladott non-Hodgkin lymphocytás lymphomában szenvedő betegeknél a monoterápiában, illetve kombinált kemoterápia részeként alkalmazott klórambucillal elért összesített válaszarányban nincs lényeges különbség. Gyermekek és serdülők A klórambucil alkalmazható non-Hodgkin-kór kezelésére gyermekeknél. Az adagolási rendek hasonlóak, mint a felnőtteknél alkalmazottak. KRÓNIKUS LYMPHOCYTÁS LEUKAEMIA Felnőttek A klórambucil-kezelést általában azután kezdik, hogy a betegnél tünetek alakultak ki, vagy ha a perifériás vérkép alapján bizonyított a csontvelő működésének károsodása (de csontvelő-elégtelenség nincs). A klórambucilt kezdeti dózisa 0,15 mg/kg/nap, amíg a teljes fehérvérsejtszám 10 000/µl alá nem esik. A kezelés az első kúra után 4 héttel kezdhető újra, és 0,1 mg/kg/nap adagban kell folytatni. A betegek egy részénél körülbelül 2 hetes kezelés után a normál tartományba csökken a vérben a fehérvérsejtszám, a megnagyobbodott lép és nyirokcsomók nem tapinthatóvá válnak, és a csontvelői fehérvérsejtek aránya 20% alá csökken. Azokat a betegeket, akiknél bizonyítottan csontvelő-elégtelenség áll fenn, először prednizolonnal kell kezelni, és a klórambucil-kezelés megkezdése előtt a csontvelő-regenerációt igazolni kell. A szakaszos nagy dózisú terápiát összehasonlították a klórambucil napi alkalmazásával, de a terápiás válaszban vagy a mellékhatások gyakoriságában nem figyeltek meg jelentős különbséget a két kezelési csoport között. WALDENSTRÖM-FÉLE MACROGLOBULINAEMIA Felnőttek Ebben a javallatban a klórambucil az egyik terápiás lehetőség. Napi 6-12 mg-os kezdő adagok javasoltak mindaddig, amíg leukopenia nem jelentkezik, ezt követően napi 2-8 mg-ot kell alkalmazni határozatlan ideig. KÜLÖNLEGES POPULÁCIÓK Károsodott veseműködés Károsodott veseműködésű betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Károsodott májműködés Károsodott májműködésű betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitás okozta panaszok és tünetek előfordulását. Mivel a klórambucil elsősorban a májban metabolizálódik, károsodott májműködésű betegeknél megfontolandó a dóziscsökkentés. Ugyanakkor a károsodott májműködésű betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az adagolásra konkrét ajánlást lehessen adni. Időskorúak Idős betegeknél célzott vizsgálatokat nem végeztek, ugyanakkor ajánlott a vese- illetve májműködés monitorozása, és ha károsodás észlelhető, akkor fokozott óvatossággal kell eljárni. Bár a klinikai tapasztalat nem utal a terápiás válaszban jelentkező, életkorra jellemző különbségekre, a gyógyszer adagolását általában óvatosabban kell titrálni idősebb betegeknél, a dózistartomány alsó határánál kezdve a terápiát. Az alkalmazás módja A Leukeran filmtabletta szájon át alkalmazandó, és naponta kell bevenni, üres gyomorra (legalább egy órával étkezés előtt vagy legalább három órával étkezés után). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A klórambucillal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Leukeran filmtabletta biztonságos kezelése: lásd 6.6 pont. Az élő mikroorganizmust tartalmazó vakcinával végzett immunizáció károsodott immunrendszerű gazdaszervezetben fertőzést képes előidézni. Ezért élő vakcinával történő immunizálás nem javasolt. Azokat a betegeket, akiknél fennáll az autológ őssejt-transzplantáció elvégzésének lehetősége, nem szabad hosszú távon klórambucillal kezelni. Ellenőrzés Mivel a klórambucil irreverzibilis csontvelő-szuppressziót képes előidézni, a kezelés alatt álló betegek vérképét szorosan monitorozni kell. A klórambucil terápiás adagban csökkenti a lymphocytaszámot, és kisebb mértékben a neutrophilszámra, a thrombocytaszámra, valamint a hemoglobinszintre is hatással van. A klórambucil alkalmazását nem szükséges leállítani a neutrophilszám csökkenésének első jelére, ugyanakkor szem előtt kell tartani, hogy a neutrophilszám csökkenése az utolsó adag után még 10 napig vagy hosszabb ideig is folytatódhat. Nem adható klórambucil olyan betegeknek, akik a közelmúltban radioterápián estek át, vagy más citotoxikus szert kaptak. Ha fennáll a csontvelő lymphocytás infiltrációja, vagy hypoplasiás a csontvelő, a napi adag nem haladhatja meg a 0,1 mg/testtömeg kg-ot. A klórambucil beadása után a görcsrohamok fokozott kockázata miatt szoros ellenőrzés szükséges nephrosis-szindrómában szenvedő gyermekeknél, olyan betegeknél, akiknek nagy dózisú, intermittáló terápiát rendeltek, valamint akiknek görcsroham szerepel a kórelőzményében. Mutagenitás és karcinogenitás A klórambucilról igazolták, hogy emberben kromatid-, illetve kromoszómakárosodás okoz. Akut másodlagos rosszindulatú hematológiai betegségek (különösen leukaemia és myelodysplasiás szindróma) előfordulásáról számoltak be, különösen hosszú távú kezelés után (lásd 4.8 pont). Emlőrák adjuváns terápiájaként klórambucil-kezelésben részesülő betegek kis hányadánál akut myeloid leukaemia előfordulásáról számoltak be. A klórambucil alkalmazásának megfontolásakor a leukaemia előidézésének kockázatát ellensúlyoznia kell a lehetséges terápiás előnynek. A Leukeran laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klórambucil gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásairól nem áll rendelkezésre információ. 4.9 Túladagolás Panaszok és tünetek A klórambucil véletlen túladagolása után észlelt legfőbb lelet a reverzibilis pancytopenia volt. Az agitalt viselkedéstől és az ataxiától a többszöri grand mal típusú epilepsziás rohamokig terjedő neurológiai toxicitás is előfordult. Kezelés Mivel a klórambucilnak nincs ismert antidotuma, a vérkép szoros monitorozása és általános szupportív intézkedések bevezetése szükséges, indokolt esetben megfelelő vértranszfúzióval együtt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Károsodott immunrendszerű egyéneknél élő mikroorganizmust tartalmazó vakcinával végzett vakcináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). A purin-nukleozid analógok (például fludarabin, pentosztatin és kladribin) ex vivo fokozták a klórambucil citotoxicitását; de e megfigyelés jelentősége nem ismert. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Ennél a készítménynél nem áll rendelkezésre korszerű klinikai dokumentáció, amely használható lenne a nemkívánatos hatások gyakoriság-meghatározásának alátámasztására. A nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága változó lehet az alkalmazott dózistól függően, illetve akkor is, ha a hatóanyagot más terápiás szerekkel kombinációban adják. A gyakoriság osztályozásához a következő rendszert alkalmazták: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatás Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Gyakori Akut másodlagos rosszindulatú hematológiai betegségek (különösen leukaemia és myelodysplasiás szindróma), különösen hosszú távú kezelés után. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, pancytopenia vagy csontvelő-szuppresszió1. Gyakori Anaemia. Nagyon ritka Irreverzibilis csontvelő-elégtelenség. Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység, például urticaria és angioneuroticus oedema az első adag vagy a további adagok beadása után. (Lásd: A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nephrosis-szindrómában szenvedő gyermekeknél convulsiók. Ritka Parciális és/vagy generalizált convulsiók2 olyan gyermekeknél és felnőtteknél, akik a klórambucilt naponta alkalmazott terápiás adagokban vagy intermittáló, nagy dózisú kezelés formájában kapják. Nagyon ritka Mozgászavarok, köztük tremor, izomrángás és myoclonus convulsio nélkül. Perifériás neuropathia. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka Interstitialis tüdőfibrosis3, interstitialis pneumonia. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gastrointestinalis rendellenességek, például hányinger és hányás, hasmenés és szájnyálkahártya-fekélyek. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka Hepatotoxicitás, sárgaság. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Bőrkiütés; Ritka Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis.4 (lásd: Immunrendszeri betegségek és tünetek) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka Steril cystitis. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert Amenorrhoea, azoospermia. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka Láz 1. Bár csontvelő-szuppresszió gyakran jelentkezik, általában reverzibilis, ha a klórambucil alkalmazását időben leállítják. 2. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében epilepszia szerepel, különösen érzékenyek lehetnek erre. 3. Hosszú távú klórambucil-terápiában részesülő, krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél esetenként beszámoltak súlyos interstitialis pulmonalis fibrosisról. Ez azonban a klórambucil alkalmazásának leállításával reverzibilis lehet. 4. Beszámoltak a bőrkiütés súlyos állapottá történő progressziójáról, a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxikus epidermalis necrolysist is beleértve. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus és immunmoduláló szerek, antineoplasztikus szerek, alkilálószerek, nitrogén mustár analógok ATC kód: L01AA02 Hatásmechanizmus A klórambucil aromás nitrogén mustár származék, amely kétfunkciós alkilálószerként fejti ki hatását. A DNS-replikáció megzavarásán kívül a klórambucil a sejtek apoptosisát is kiváltja a p53 citoszolban történő felszaporodása, majd az apoptosis promoter (Bax) aktiválása útján. Farmakodinámiás hatások A klórambucil citotoxikus hatásához a klórambucil és fő metabolitja, a fenilecetsav-mustár egyaránt hozzájárul (lásd 5.2 pont). Rezisztencia mechanizmus A klórambucil egy aromás nitrogén-mustár származék. Beszámoltak a nitrogén-mustárokkal szembeni rezisztenciáról, amely a következők miatt jöhet létre: ezen hatóanyagok és metabolitjaik transzportjában bekövetkezett változások multirezisztens fehérjék miatt, ezen hatóanyagok által képzett DNS-keresztkötések kinetikájában bekövetkező módosulások, változások az apoptosisban és módosult DNS-repair aktivitás. A klórambucil nem szubsztrátja a multirezisztens protein 1-nek (MRP1 vagy ABCC1), glutation-konjugátumai azonban szubsztrátjai az MRP1-nek (ABCC1) és MRP2-nek (ABCC2). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A klórambucil jól felszívódik a gastrointestinalis tractusból passzív diffúzióval, és a beadástól számított 15 percen belül mérhető. A per os klórambucil biohasznosulása 10-200 mg-os egyszeri adagok beadása után körülbelül 70-80%. Egy vizsgálatban, melyet 12 betegnél végeztek, akik körülbelül 0,2 mg/kg klórambucilt kaptak szájon át, a dózisra korrigált átlagos maximális plazmakoncentráció (492 ? 160 nanogramm/ml) a beadást követő 0,25-2 óra elteltével alakult ki.?A klórambucil plazmakoncentrációjának egyének közötti variabilitása 15 és 70 mg közötti per os adagok alkalmazását követően viszonylag csekélynek mutatkozott (az AUC betegen belüli variabilitása 2-szeres, míg a betegek közötti variabilitás 2-4-szeres). A klórambucil felszívódása étkezés után bevéve csökkent. Egy 10 beteggel végzett vizsgálatban a táplálékbevitel több, mint 100%-kal növelte a Cmax eléréséig eltelt medián időt, több, mint 50%-kal csökkentette a plazma csúcskoncentrációját, valamint körübelül 27%-kal csökkentette az átlagos AUC (0-?) értéket (lásd 4.2 pont). Eloszlás A klórambucil eloszlási térfogata körülbelül 0,14-0,24 l/kg. A klórambucil kovalensen kötődik a plazmafehérjékhez, főleg albuminhoz (98%), és kovalensen kötődik a vörösvértestekhez. Biotranszformáció A klórambucil nagy mértékben metabolizálódik a májban monodiklór-etilációval és ß-oxidációval, melynek következtében fő metabolitként az állatoknál alkiláló aktivitást mutató fenilecetsav-mustár képződik. A klórambucil és a PAAM in vivo monohidroxi és dihidroxi származékokká bomlik le. A klórambucil továbbá reakcióba lép a glutationnal, melynek során a klórambucil mono- és diglutationil-konjugátumai képződnek. Körülbelül 0,2 mg/kg per os klórambucil beadását követően a PAAM néhány beteg plazmájában már 15 perc elteltével kimutatható volt, és a 306 ? 73 nanogramm/ml-es, dózisra korrigált átlagos plazmakoncentráció (Cmax) 1-4 órán belül alakult ki. Elimináció Az eliminációs felezési idő terminális fázisa a klórambucil esetében 1,3-1,5 óra között mozog, a PAAM esetében pedig körülbelül 1,8 óra. A változatlan klórambucil, illetve a PAAM renalis excretiója nagyon csekély mértékű, mindkettőből kevesebb, mint a beadott dózis 1%-a választódik ki a vizelettel, a dózis fennmaradó része pedig főként monohidroxi és dihidroxi származékok formájában ürül. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mutagenitás és karcinogenitás Az egyéb citotoxikus szerekhez hasonlóan a klórambucil mutagénnek bizonyult az in vitro és in vivo genotoxicitási tesztekben, valamint karcinogén hatású az állatokban és emberben. Reproduktív toxicitás Patkányban a klórambucil károsította a spermatogenesist, és hereatrófiát idézett elő. Teratogenitás A klórambucilról igazolták, hogy 4-től 20 mg/kg-ig terjedő egyszeri adag oralis beadása egér és patkány embrióknál fejlődési rendellenességeket idéz elő, például rövid vagy rendellenes farkat, microcephaliát és exencephaliát, az ujjak rendellenességeit, köztük ectro-, brachy-, syn- és polydactiliát, valamint a hosszú csontok rendellenességeit, például csökkent hosszúságot, egy vagy több rész hiányát vagy a csontosodási helyek teljes hiányát. A klórambucil 3-6 mg/kg-os adag egyszeri intraperitonealis befecskendezését követően veserendellenességeket is előidézett patkányok utódaiban. Farmakokinetika az agyban és a plazmában 14C-jelölt klórambucil patkányoknak történt oralis beadása után a radioaktívan jelölt anyagot legnagyobb koncentrációban a plazmában, a májban és a vesékben mutatták ki. A klórambucil intravénás beadása után patkányok agyszövetében csak kis koncentrációt mértek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Leukeran filmtabletta polipropilén/HDPE gyermekzáras kupakkal ellátott barna színű üvegben (III-as típusú), 25 db, 50 db vagy 100 db filmtablettát tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A klórambucil citotoxikus hatóanyag, amelyet ilyen hatóanyagok beadásában jártas orvos felügyelete alatt kell alkalmazni. Ha a filmbevonat érintetlen, a Leukeran filmtabletták kezelése nem jelent kockázatot. A Leukeran filmtablettákat nem szabad kettétörni vagy összetörni és amennyiben a bevonat sértetlen, kezelésükkor nem szükséges külön óvintézkedéseket foganatosítani. A Leukeran filmtabletta megsemmisítését a veszélyes anyagok megsemmisítésére vonatkozó helyi szabályozásnak megfelelő módon kell végezni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Felhasználhatóság első felbontás után: 25°C-on tárolva 28 napig, 5°C-on tárolva 50 napig felhasználható. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23409/01 25x OGYI-T-23409/02 50x OGYI-T-23409/03 100x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. augusztus 24. 9 10 OGYÉI/44697/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Ha bármelyik partner Leukeranl-kezelésben részesül, megfelelő fogamzásgátló óvintézkedések alkalmazása javasolt, mint minden citotoxikus terápia esetében. Hacsak lehetséges, a Leukeran alkalmazása terhesség alatt kerülendő, különösen az első trimeszterben. A magzatra nézve fennálló kockázatot minden egyedi esetben ellensúlyoznia kell az anya esetében várt terápiás előnynek. Szoptatás A Leukeran-kezelésben részesülő kismamák nem szoptathatnak. Termékenység A klórambucil a petefészek-működés gátlását idézheti elő, és klórambucil-terápiát követően beszámoltak amenorrhoeáról. A klórambucil-terápia következményeként azoospermiát figyeltek meg, de ennek jelentkezéséhez becslések szerint legalább 400 mg-os összdózis adása szükséges. Lymphomás betegek 410-2600 mg összdózisú klórambucillal végzett kezelését követően a spermatogenesis különböző mértékű rendeződéséről számoltak be. Teratogenitás Mint minden egyéb citotoxikus szer, a klórambucil is teratogén hatású lehet. | 
