Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy infúzió Tiszta, színtelen oldat. Az oldat pH-ja 2,9-3,7. Az oldat ozmolalitása 275-305 mOsmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Midazolam Kalceks 1 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 1 mg midazolámot tartalmaz (hidroklorid formájában) milliliterenként. 5 mg midazolámot tartalmaz 5 ml-es ampullánként. Midazolam Kalceks 5 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 5 mg midazolámot tartalmaz (hidroklorid formájában) milliliterenként. 5 mg midazolámot tartalmaz 1 ml-es ampullánként. 15 mg midazolámot tartalmaz 3 ml-es ampullánként. 50 mg midazolámot tartalmaz 10 ml-es ampullánként. Ismert hatású segédanyagok: Midazolam Kalceks 1 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. Midazolam Kalceks 5 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 3,15 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása tömény sósav nátrium-klorid nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Midazolam Kalceks rövid hatású altatószer, amely az alábbi indikációkban javallt: Felnőttek * Lokális érzéstelenítés mellett vagy anélkül végzett diagnosztikus vagy terápiás beavatkozások előtt és alatt ÉBER SZEDÁCIÓ céljából. * ANESZTÉZIA - anesztézia bevezetése előtti premedikáció; - anesztézia indukció; - kombinált narkózisban szedatív komponensként. * SZEDÁCIÓ INTENZÍV OSZTÁLYOKON. Gyermekek és serdülők * Lokális érzéstelenítés mellett vagy anélkül végzett diagnosztikus vagy terápiás beavatkozások előtt és alatt ÉBER SZEDÁCIÓ céljából. * ANESZTÉZIA - anesztézia bevezetése előtti premedikáció. * SZEDÁCIÓ INTENZÍV OSZTÁLYOKON. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás SZOKÁSOS DÓZIS A midazolám nagy hatékonyságú szedatív gyógyszer, amelyet titrálva és lassan kell beadni. A szedáció kívánt szintjének biztonságos eléréséhez a titrálás erősen javasolt, figyelembe véve a beteg klinikai szükségletét, fizikai állapotát, életkorát, valamint az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket. 60 évesnél idősebbeknél, legyengült betegeknél vagy krónikus betegségben szenvedőknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél a gyógyszert elővigyázatossággal kell alkalmazni, és az egyes betegekkel kapcsolatos kockázati tényezőket egyénileg szükséges értékelni. A szokásos dózisokat az alábbi táblázat mutatja be. Az adagolásra vonatkozó további információk a táblázatot követő szövegben szerepelnek. Indikáció Felnőttek ? 60 év Felnőttek ? 60 év/ legyengült betegek vagy krónikus betegségben szenvedők Gyermekek és serdülők Éber szedáció iv. Kezdő dózis: 2-2,5 mg Titrációs dózis: 1 mg Összdózis: 3,5-7,5 mg iv. Kezdő dózis: 0,5-1 mg Titrációs dózis: 0,5-1 mg Összdózis: ? 3,5 mg iv.6 hónap-5 év Kezdő dózis: 0,05-0,1 mg/ttkg Összdózis: ? 6 mg iv. 6-12 év Kezdő dózis: 0,025-0,05 mg/ttkg Összdózis: ? 10 mg Rectalis ? 6 hónap 0,3-0,5 mg/ttkg im. 1-15 év 0,05-0,15 mg/ttkg Anesztézia premedikáció iv. 1-2 mg ismételve im. 0,07-0,1 mg/ttkg iv. Kezdő dózis:0,5 mg Lassú dózisemelés szükség szerint im. 0,025-0,05 mg/ttkg Rectalis ? 6 hónap 0,3-0,5 mg/ttkg im. 1-15 év 0,08-0,2 mg/ttkg Anesztézia indukció iv. 0,15-0,2 mg/ttkg (0,3-0,35 mg/ttkg premedikáció nélkül) iv. 0,05-0,15 mg/ttkg (0,15-0,3 mg/ttkg premedikáció nélkül) Kombinált narkózisban szedatív komponensként iv. 0,03-0,1 mg/ttkg intermittáló dózisokban injekcióként vagy 0,03-0,1 mg/ttkg/óra dózisban folyamatos infúzióként iv. < 60 éves felnőttek számára a javasoltnál alacsonyabb dózisok Szedáció intenzív ellátás keretében iv. Telítő dózis: 0,03-0,3 mg/ttkg, 1-2,5 mg-os részletekben végzett dózisemelés mellett Fenntartó dózis: 0,03-0,2 mg/ttkg/óra iv. újszülöttek ? 32. hetes gesztációs kor 0,03 mg/ttkg/óra iv. újszülöttek ? 32 hét és gyermekek ? 6 hónap 0,06 mg/ttkg/óra iv. 6 hónapos életkor felett Telítő dózis: 0,05-0,2 mg/ttkg Fenntartó dózis: 0,06-0,12 mg/ttkg/óra ÉBER SZEDÁCIÓS DÓZIS Diagnosztikus célú vagy sebészeti beavatkozások előtti éber szedációhoz a midazolám iv. alkalmazandó. A megfelelő dózist egyénileg kell meghatározni. A gyógyszert titrálni kell, nem szabad gyorsan vagy egyszeri bólus injekcióként beadni. A szedáció kezdete egyénenként változhat a beteg fizikális állapotától és az alkalmazás módjától függően (például az adagolás sebessége és a dózis mennyisége). Szükség esetén további dózisok adhatók. A hatás az injekció beadása után körülbelül 2 perccel áll be. A maximális hatás körülbelül 5-10 percen belül alakul ki. Felnőttek A midazolámot iv. injekcióban lassan, körülbelül 1 mg/30 másodperc sebességgel kell beadni. 60 évesnél fiatalabb felnőtteknél a kezdő dózis 2-2,5 mg, amit a beavatkozás előtt 5-10 perccel kell beadni. Szükség esetén további 1 mg-os dózisok adhatók. Az átlagos teljes dózis 3,5-7,5 mg. Általában nem szükséges 5 mg-nál nagyobb összdózis. 60 évesnél idősebb, legyengült betegek vagy krónikus betegségben szenvedők esetében a kezdő dózis 0,5-1 mg, amit a beavatkozás előtt 5-10 perccel kell beadni. Szükség szerint további 0,5-1 mg-os adagok adhatók. Mivel ezeknél a betegeknél a csúcshatás lassabban alakulhat ki, a további midazolám adagokat nagyon lassan és óvatosan szabad csak emelni. Általában nem szükséges 3,5 mg-ot meghaladó összdózis. Gyermekek és serdülők Iv. alkalmazás: A kívánt klinikai hatás eléréséhez a midazolám dózisát lassan kell titrálni. A midazolám kezdő dózisát 2-3 perc alatt kell beadni. Ezt követően 2-5 percet várni kell a beavatkozás megkezdéséig vagy egy esetleges újabb adag beadásáig, hogy az injekció hatása teljesen értékelhető legyen. Ha további szedáció szükséges, a dózis titrálása kis mennyiségek beadásával folytatható a kívánt szedatív hatás eléréséig. Csecsemőknél és 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél lényegesen magasabb adagokra lehet szükség (mg/ttkg-ra vonatkoztatva), mint idősebb gyermekeknél és serdülőknél. * 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek: a 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek különösen hajlamosak a légúti obstructióra és hypoventillatióra. Ezért 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén a gyógyszer alkalmazása éber szedálásra nem ajánlott. * 6 hónapos és 5 éves kor közötti gyermekek: a kezdő dózis 0,05-0,1 mg/ttkg. A kívánt hatás eléréséhez akár 0,6 mg/ttkg összdózis is szükséges lehet, azonban az összdózis nem haladhatja meg a 6 mg-ot. Nagyobb dózisok alkalmazása esetén elhúzódó szedáció és a hypoventillatio kockázata fordulhat elő. * 6-12 éves korú gyermekek: A kezdő dózis 0,025-0,05 mg/ttkg. Az összdózis akár 0,4 mg/ttkg is lehet (de nem haladhatja meg a 10 mg-ot). Nagyobb dózisok alkalmazása esetén elhúzódó szedáció és a hypoventillatio kockázata fordulhat elő. * 12-16 éves gyermekek és serdülők: az adagolás megegyezik a felnőtteknek ajánlott adagolással. Rectalis alkalmazás: A midazolám összdózisa általában 0,3-0,5 mg/ttkg. Az ampullában lévő oldat rectalis alkalmazása a fecskendő végéhez erősített műanyag applikátorral történhet. Ha az alkalmazandó adag térfogata túl kicsi, víz hozzáadásával maximum 10 ml össztérfogatig növelhető. A teljes mennyiséget egyszerre kell beadni, az ismételt rectalis adagolást kerülni kell. 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a rectalis alkalmazás nem javasolt, mivel ebben a korcsoportban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Im. alkalmazás: A dózis 0,05-0,15 mg/ttkg-os tartományban mozog. Általában nem szükséges 10 mg-nál nagyobb összdózis. Ezt a beadási módot csak kivételes esetekben szabad alkalmazni. Mivel az im. injekció fájdalmas, előnyben kell részesíteni a rectalis alkalmazást. 15 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek számára az 1 mg/ml-nél magasabb koncentrációjú midazolám oldat alkalmazása nem javasolt. A magasabb koncentrációjú oldatokat 1 mg/ml-re kell hígítani. ADAGOLÁS ANESZTÉZIÁBAN PREMEDIKÁCIÓ A beavatkozás előtt röviddel beadott midazolám szedációt okoz (álmosságot vagy aluszékonyságot vált ki, csökkenti az öntudat mértékét) és preoperatív memóriazavart okoz. A midazolám alkalmazható antikolinerg gyógyszerekkel kombinálva is. Ebben az esetben a midazolám az anesztézia megkezdése előtt 20-60 perccel iv. vagy mélyen, nagy tömegű izomba im., gyermekeknél pedig lehetőleg rectalis úton adandó (lásd lent). A premedikációt követően a betegek szoros és folyamatos megfigyelése szükséges, mivel a gyógyszerrel szembeni érzékenység változó és túladagolási tünetek jelentkezhetnek. Felnőttek Preoperatív szedációhoz és a preoperatív eseményekre való emlékezés csökkentéséhez az Amerikai Aneszteziológus Társaság (ASA) rizikócsoportba sorolás szerinti I. ill. II. fizikális státuszú, és 60 évesnél fiatalabb betegeknél a javasolt adag iv. 1-2 mg szükség szerint ismételve, vagy im. 0,07-0,1 mg/ttkg. Ha a midazolámot 60 évesnél idősebb, legyengült, vagy krónikus betegnek adják, a dózist csökkenteni kell, és egyénileg kell meghatározni. Az ajánlott iv. kezdő dózis 0,5 mg, amelyet szükség szerint lassan kell titrálni. Az ajánlott im. kezdő dózis 0,025-0,05 mg/ttkg. Narkotikumok egyidejű adása esetén a midazolám dózisát csökkenteni kell. A szokásos dózis 2-3 mg. Gyermekek Újszülöttek és 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők: 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a készítmény alkalmazása nem javasolt, mivel csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. 6 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők Rectalis alkalmazás: A midazolám összdózisát, amely általában 0,3-0,5 mg/ttkg tartományban mozog, 15-30 perccel az anesztézia bevezetése előtt kell beadni. Az ampullában lévő oldat rectalis beadása a fecskendő végéhez erősített műanyag applikátorral történik. Ha az alkalmazandó adag térfogata túl kicsi, víz hozzáadásával 10 ml-es térfogat eléréséig növelhető. Im. alkalmazás: Mivel az im. injekció fájdalmas, erre az alkalmazási módra csak kivételes esetekben kerülhet sor. Ehelyett a rectalis adagolási módot kell előnyben részesíteni. Mindazonáltal bizonyított, hogy a 0,08-0,2 mg/ttkg tartományban adott im. adagok biztonságosak. 1-15 év közötti gyermekeknél és serdülőknél testtömegre vonatkoztatva arányosan nagyobb adagok lehetnek szükségesek, mint felnőtteknél. 15 ttkg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek számára 1 mg/ml-nél magasabb koncentrációjú midazolám oldatok alkalmazása nem javasolt. A magasabb koncentrációkat 1 mg/ml-re kell hígítani. INDUKCIÓ Felnőttek Ha a midazolámot az egyéb anesztetikumok beadása előtt az anesztézia bevezetésére alkalmazzák, az egyéni válaszreakciók eltérőek lehetnek. A dózist a kívánt hatásig kell titrálni a beteg életkorának és klinikai állapotának megfelelően. Ha a midazolámot egyéb iv. vagy inhalációs anesztetikumok előtt vagy azokkal kombinációban alkalmazzák az anesztézia bevezetésére, jelentősen csökkenteni kell minden készítmény kezdő dózisát, esetenként a szokásos kezdő dózis akár 25%-ára. Az anesztézia kívánt szintjét lépcsőzetes dózisemeléssel kell elérni. A midazolám iv. bevezető dózisát lassan, részletekben kell beadni. Az 5 mg-nál nem nagyobb adagokat 20-30 másodperc alatt iv. kell beadni, az egyes dózisok között 2 perc kihagyással. * Premedikációban részesülő 60 évesnél fiatalabb felnőtteknél egy iv. 0,15-0,2 mg/ttkg dózis általában elegendő. * Premedikációban nem részesülő 60 évesnél fiatalabb felnőtteknél az adag magasabb lehet (0,3-0,35 mg/ttkg iv.). Az anesztézia bevezetésének teljessé tételéhez dózisonként a kezdő adag 25%-a vagy inhalációs anesztetikum alkalmazható. Rezisztens esetekben akár 0,6 mg/ttkg-os összdózis is alkalmazható a bevezetésre, de az ilyen nagy adagok elnyújthatják az ébredést. * Premedikációban részesülő 60 évesnél idősebb, legyengült vagy krónikus betegeknél a dózist lényegesen csökkenteni kell, például 0,05-0,15 mg/ttkg-ra, amelyet 20-30 másodperc alatt kell iv. beadni, és a hatás kialakulásáig 2 percet kell várni. * Premedikációban nem részesülő 60 évesnél idősebb, legyengült vagy krónikus betegeknél a bevezetéshez általában magasabb kezdő dózis szükséges. Az ajánlott kezdő dózis 0,15-0,3 mg/ttkg. A súlyos szisztémás betegségben szenvedő vagy egyéb okból legyengült, premedikációban nem részesülő betegek általában kevesebb midazolámot igényelnek az indukcióhoz. A 0,15-0,25 mg/ttkg kezdő dózis rendszerint elegendő. KOMBINÁLT ANESZTÉZIÁBAN SZEDATÍV KOMPONENSKÉNT Felnőttek A midazolám szedatív komponensként adható kombinált anesztéziában kis iv. adagok (0,03-0,1 mg/ttkg) intermittáló módon történő adagolásával, vagy folyamatos infúzió (0,03-0,1 mg/ttkg/óra) adásával, jellemzően fájdalomcsillapítókkal kombinálva. Az adagok nagysága és az egyes dózisok közötti időtartam a betegek egyéni reakciója függvényében változhat. A 60 évesnél idősebb, legyengült vagy krónikus betegeknél alacsonyabb fenntartó adagok szükségesek. INTENZÍV ELLÁTÁS KERETÉBEN TÖRTÉNŐ SZEDÁLÁS A klinikai igénynek, fizikális státusznak, életkornak, és az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszernek megfelelően a szükséges mértékű szedációt a midazolám dózisának a fokozatos emelésével, majd vagy folyamatos infúzióban vagy intermittálva, bólusban való adásával lehet elérni (lásd 4.5 pont). Felnőttek Iv. telítő adag: a 0,03-0,3 mg/ttkg adagot lassan, részletekben kell beadni. Az 1-2,5 mg-os részleteket 20-30 másodperc alatt kell beadni, az egymást követő részletek között 2 perces szüneteket tartva. Hypovolemiás, vasoconstrictioban szenvedő, vagy hypothermiás betegeknél a telítő adagot csökkenteni vagy mellőzni kell. Ha a midazolámot potens analgetikummal egyidejűleg alkalmazzák, az analgetikum adandó elsőként, így a midazolám szedatív hatása biztonságosan beállítható, és az analgetikum szedatív hatása nem befolyásolja. Iv. fenntartó adag: az adagok 0,03-0,2 mg/ttkg/óra között változhatnak. Hypovolaemiás, vasoconstrictioban szenvedő, vagy hypothermiás betegeknél a fenntartó adagot csökkenteni kell. A szedáció szintje rendszeresen ellenőrizendő. Folyamatos szedálás esetén tolerancia alakulhat ki, és dózisemelés válhat szükségessé. Gyermekek és serdülők Újszülöttek és 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek: A midazolámot folyamatos iv. infúzióban lehet adni. A 32. gesztációs hétnél fiatalabb újszülötteknek 0,03 mg/ttkg/óra (0,5 mikrogramm/ttkg/perc), a 32 hetes gesztációs hétnél idősebb újszülötteknek és legfeljebb 6 hónapos korú csecsemőknek pedig 0,06 mg/ttkg/óra (1 mikrogramm/ttkg/perc) sebességgel. Koraszülötteknek, újszülötteknek és 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek nem javasolt iv. telítő dózisok adása, inkább az infúzió sebessége növelhető az első néhány órában a terápiás plazmaszintek beállításáig. A lehető legalacsonyabb hatékony adag alkalmazása és a gyógyszerkumuláció megelőzése érdekében az infúzió ütemét gondosan és gyakran ellenőrizni kell, különösen az első 24 óra elteltével. A légzésszám és az oxigénszaturáció gondos monitorozása szükséges. 6 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők: Intubált és gépi lélegeztetésben részesülő gyermekek és serdülők esetében a 0,05-0,2 mg/ttkg iv. telítő adagot lassan, legalább 2-3 perc alatt kell beadni a kívánt klinikai hatás eléréséhez. A midazolámot nem szabad gyors intravénás dózisban beadni. A telítő dózist követően a midazolám 0,06-0,12 mg/ttkg/óra (1-2 mikrogramm/ttkg/perc) sebességű folyamatos infúzió adásával folytatható. Ha szükséges, az infúzió sebessége növelhető vagy csökkenthető (általában a kezdeti vagy az ezt követő adagolási sebesség 25%-ával), vagy kiegészítő iv. adagok alkalmazhatók a kívánt hatás növelése vagy fenntartása érdekében. A hemodinamikailag instabil betegeknél a szokásos telítő adagot kis részletekben kell titrálni, és a hemodinamikai instabilitás, például hypotensio monitorozása szükséges. Mivel ezek a betegek a midazolám légzésdepresszáns hatásaira is érzékenyek, a légzésfrekvencia és az oxigénszaturáció gondos ellenőrzése szükséges. Koraszülöttek, újszülöttek és 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében az 1 mg/ml-nél magasabb koncentrációjú midazolám oldatok alkalmazása nem javasolt. A magasabb koncentrációjú midazolám oldatokat 1 mg/ml-re kell hígítani. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a midazolám alkalmazása kifejezettebb és hosszabb ideig tartó szedációval, esetleg klinikailag jelentős légzésdepresszióval, valamint szív- és érrendszeri depresszióval járhat. A midazolám ennél a betegcsoportnál ezért csak óvatossággal alkalmazható, és a kívánt hatás eléréséhez dózistitrálásra van szükség (lásd 4.4 pont). Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 10 ml/perc) egyszeri iv. beadást követően a plazmafehérjékhez nem kötött midazolám farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, mint amit az egészséges önkéntesek esetében jelentettek. Ugyanakkor intenzív osztályon kezelt betegeknél prolongált infúziót követően a szedatív hatás átlagos időtartama a veseelégtelenségben szenvedők között számottevően megnövekedett, nagy valószínűséggel az 1'-hidroxi-midazolám-glükuronid akkumulációja következtében (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban az iv. alkalmazott midazolám clearance-értéke csökken, aminek a következtében a terminális felezési idő nő, ezért a klinikai hatások erősebbek és elhúzódóbbak lehetnek. A midazolám szükséges dózisa csökkenthető, és gondoskodni kell a vitális jelek megfelelő monitorozásáról (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Lásd fent és 4.4 pont. Az alkalmazás módja Intravénás, intramuscularis és rectalis alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával (a midazolámmal), a benzodiazepinekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Éber szedáció súlyos légzési elégtelenségben vagy akut légzésdepresszióban szenvedő betegeknél. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A midazolám csak gyakorlott szakorvos által és csak akkor alkalmazható, ha a légzési és cardiovascularis funkciók monitorozásának és támogatásának feltételei teljes mértékben adottak, vagy csak olyan képzett személy alkalmazhatja, aki a várható mellékhatásokat - beleértve a cardiorespiratoricus újraélesztés szükségességét is - felismeri és kezelni is tudja azokat. Súlyos cardiorespiratoricus mellékhatásokról számoltak be, beleértve a légzésdepressziót, az apnoet, a légzésleállást és/vagy a szívmegállást is. Ezek az életveszélyes mellékhatások nagyobb valószínűséggel fordulnak elő, ha az injekciót túl gyorsan adják be, vagy ha nagyobb dózisokat adnak (lásd 4.8 pont). Benzodiazepinek alkalmazása psychotikus betegségek elsődleges kezelésére nem javasolt. Különös elővigyázatosság szükséges éber szedáláskor csökkent légzésfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 pont). A 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek különösen hajlamosak a légúti obstructióra és a hypoventilatióra, ezért alapvetően fontos a kis adagokkal végzett titráció a klinikai hatás kialakulásáig, valamint a légzésszám és az oxigénszaturáció gondos monitorozása. A midazolám premedikációként történő alkalmazása után a betegek gondos megfigyelése szükséges, mivel a gyógyszerrel szembeni érzékenység változó, és túladagolási tünetek jelentkezhetnek. Nagy kockázatú betegek esetén különös óvatosság javasolt a készítmény beadásakor: - 60 évesnél idősebb felnőttek; - krónikus betegségben szenvedő vagy legyengült betegek, például: - krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegek; - krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek; - májkárosodásban szenvedő betegek (súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a benzodiazepinek az encephalopatia kialakulását vagy súlyosbodását válthatják ki); - szívbetegségben szenvedő betegek; - gyermekek és serdülők, különösen cardiovascularis instabilitás esetén. A nagy kockázatú betegek alacsonyabb dózisokat (lásd 4.2 pont) és folyamatos monitorozást igényelnek a vitális funkciókban történő változások korai jeleinek észlelése érdekében. Hasonlóan más központi idegrendszeri depresszáns és/vagy izomrelaxáns hatású gyógyszerek alkalmazásakor, a midazolám esetén is különös óvatosságra van szükség, amikor myasthenia gravisban szenvedő betegnek adják. Tolerancia Némi hatásosságcsökkenést tapasztaltak, amikor a midazolámot intenzív ellátás keretében tartós szedációra alkalmazták. Függőség Ha a midazolámot intenzív ellátás keretében hosszan tartó szedációra alkalmazzák, fizikai függőség alakulhat ki. A függőség kockázata a dózis nagyságával és a kezelés időtartamával nő; nagyobb a kockázat azoknál a betegeknél is, akiknek az anamnézisében alkohollal és/vagy kábítószerrel való visszaélés szerepel (lásd 4.8 pont). Elvonási tünetek A midazolám intenzív ellátás keretében, hosszabb ideig történő alkalmazása esetén fizikai függőség alakulhat ki, ezért a kezelés hirtelen abbahagyásakor elvonási tünetek jelentkezhetnek. A következő tünetek fordulhatnak elő: fejfájás, hasmenés, izomfájdalom, szorongás, feszültség, nyugtalanság, zavartság, ingerlékenység, alvászavarok, hangulatváltozások, hallucinációk és görcsrohamok. Súlyos esetekben a következő tünetek fordulhatnak elő: deperszonalizáció, a végtagokban jelentkező zsibbadás és bizsergő érzés, túlzott érzékenység a fényre, a zajra és a fizikai érintésre. Mivel a megvonási tünetek kialakulásának kockázata nagyobb a kezelés hirtelen megszakítását követően, javasolt az adagok fokozatos csökkentése. Amnézia Anterográd amnézia fordulhat elő terápiás dózisok alkalmazásakor, amelynek kockázata magasabb dózisok esetén növekszik (egyes helyzetekben ez gyakran előnyös, elsősorban műtétek és diagnosztikai célú beavatkozások előtt és alatt), és amelynek időtartama közvetlenül összefügg a beadott adag nagyságával. Az elhúzódó amnézia problémát jelenthet az ambuláns betegek számára, akiket a beavatkozás után közvetlenül elbocsátanak. A midazolám parenteralis alkalmazása után a betegek csak akkor hagyhatják el a kórházat vagy a rendelőt, ha hozzátartozó kíséri őket. Paradox reakciók A midazolám alkalmazása során beszámoltak paradox reakciókról, például nyugtalanság, agitáció, ingerlékenység, akaratlan mozgások (beleértve a tónusos-klónusos görcsöket és az izomremegést is), hiperaktivitás, ellenségesség, téveszmék, düh, agresszivitás, szorongás, rémálmok, hallucináció, psychosis, helytelen viselkedés vagy egyéb, viselkedésre kifejtett káros hatások, rohamokban fellépő izgatottság és erőszakos viselkedés. Ezek a mellékhatások magasabb dózisoknál, és/vagy túl gyors iv. beadás esetén fordultak elő. Az ilyen reakciók gyakoribbak a gyermekek és serdülők, valamint az idős betegek között. Ezeknek a reakcióknak a megjelenése esetén meg kell fontolni a gyógyszer alkalmazásának leállítását. A midazolám megváltozott eliminációja A midazolám eliminációja megváltozhat olyan gyógyszerek hatására, amelyek a CYP3A4 enzimet gátolják vagy indukálják. Szükség lehet a midazolám dózisának ennek megfelelő módosítására (lásd 4.5 pont). A midazolám eliminációja megnyúlhat olyan betegeknél is, akiknél májműködési zavar és csökkent szívteljesítmény áll fenn, valamint újszülötteknél (lásd 5.2 pont). Alvási apnoe Alvási apnoe szindrómában szenvedő betegeknél a midazolám csak rendkívüli elővigyázatossággal alkalmazható, a betegek rendszeres monitorozása mellett. Koraszülöttek és újszülöttek Az apnoe fokozott kockázata miatt koraszülöttek vagy koraszülöttként született, nem intubált betegek szedálása különös körültekintést igényel. A légzésfrekvencia és az oxigénszaturáció folyamatos monitorozása szükséges. Újszülöttek esetében kerülni kell az injekció gyors beadását. Az újszülöttek szervei éretlenek és/vagy működésük csökkent, és így fokozottan érzékenyek a midazolám légzésre gyakorolt erőteljes és/vagy elhúzódó hatásaira. Hemodinamikai mellékhatásokról számoltak be olyan gyermekeknél, akiknél cardiovascularis instabilitás állt fenn; ebben a betegcsoportban a gyors intravénás beadást kerülni kell. 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek Ezeknél a betegeknél a midazolám kizárólag intenzív ellátás keretében alkalmazható szedálásra. A 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek különösen hajlamosak a légúti obstructióra és a hypoventilatióra, ezért a klinikai hatás kialakulásáig kis adagokkal végzett dózisemelésre, valamint a légzésszám és az oxigénszaturáció gondos monitorozására van szükség (lásd még fent "Koraszülöttek és újszülöttek" bekezdést). Alkohol és/vagy központi idegrendszeri depresszánsok együttes alkalmazása A midazolám alkohollal és/vagy a központi idegrendszer depresszánsaival való egyidejű alkalmazását kerülni kell. Az ezekkel a szerekkel történő egyidejű alkalmazás fokozhatja a midazolám klinikai hatásait, súlyos szedációt (amely kómát vagy halált okozhat) vagy klinikailag jelentős légzésdepressziót okozva (lásd 4.5 pont). Opioidok együttes alkalmazásának kockázata A Midazolam Kalceks és opioidok együttes alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt szedatív gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint a Midazolam Kalceks együttes felírása opioidokkal olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a Midazolam Kalceks és opioidok együttes felírásáról születik döntés, akkor a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni (lásd még az általános adagolási javaslatokat a 4.2 pontban). A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és (adott esetben) gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés az anamnézisben Más benzodiazepinekhez hasonlóan a midazolám alkalmazását is kerülni kell olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés szerepel. Az elbocsátás kritériumai A midazolám beadása után a beteget csak akkor lehet elbocsátani a kórházból vagy rendelőből, ha azt a kezelőorvos javasolja, és egy kísérő van vele. Elbocsátást követően a beteget nem szabad felügyelet nélkül hagyni. Segédanyagok Midazolam Kalceks 1 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió A készítmény legfeljebb 6,5 ml napi dózisa kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Amennyiben a napi dózis eléri vagy meghaladja a 6,6 ml-t (amely több mint 1 mmol nátriumtartalomnak felel meg) a következőt kell figyelembe venni: Ez a gyógyszer 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,18%-ának felnőtteknél. Midazolam Kalceks 5 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió A készítmény legfeljebb 7,3 ml napi dózisa kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Amennyiben a napi dózis eléri vagy meghaladja a 7,4 ml-t (amely több mint 1 mmol nátriumtartalomnak felel meg) a következőt kell figyelembe venni: Ez a gyógyszer 3,15 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,16%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A midazolám nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A szedáció, amnézia, figyelemzavar és csökkent izomműködés hátrányosan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A midazolám-kezelés előtt a beteget figyelmeztetni kell, hogy tilos gépjárművet vezetnie vagy gépeket kezelnie addig, amíg a gyógyszer hatása teljesen el nem múlik. Az orvosnak kell megítélnie, hogy mikor lehet újra ilyen tevékenységeket végezni. Javasolt, hogy az elbocsátást követően a beteg kísérővel térjen haza. Elégtelen alvás vagy alkoholfogyasztás esetén az éberség csökkenésének valószínűsége nőhet (lásd 4.5 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A többi benzodiazepinhez hasonlóan, a midazolám gyakran okoz álmosságot, ataxiát, dysarthriát és nystagmust. A midazolám túladagolása önmagában ritkán életveszélyes, de areflexiához, apnoehoz, hypotensiohoz, cardiorespiratoricus depresszióhoz és ritka esetekben kómához vezethet. A kóma általában néhány óráig tart, de lehet elnyújtottabb és ciklikus, különösen idős betegeknél. A benzodiazepin légzésdepressziós hatásai a légzőszervi betegségben szenvedő betegeknél súlyosabbak. A benzodiazepinek fokozzák az egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, így az alkohol hatásait is. Kezelés A beteg klinikai állapotának megfelelően javasolt a beteg vitális jeleinek monitorozása és szupportív kezelés alkalmazása. Különösen cardiorespiratoricus vagy központi idegrendszeri hatások esetén a betegek tüneti kezelést igényelhetnek. Per os alkalmazás esetén a további felszívódást meg kell előzni megfelelő kezeléssel, például 1-2 órán belül aktív szén adásával. Aktív szén alkalmazásakor álmos betegeknél a légút biztosítása kötelező. Különböző módon történt bevitel esetében gyomormosás megfontolható, de nem rutinszerű intézkedés. Súlyos központi idegrendszeri depresszió esetén mérlegelni kell a flumazenil, mint benzodiazepin antagonista adását, amelyet csak szoros monitorizálás mellett szabad adni. A flumazenil felezési ideje rövid (körülbelül 1 óra), ezért a flumazenillel kezelt betegeket a hatás megszűnése után is monitorozni kell. A görcsküszöböt csökkentő gyógyszerek mellett (például triciklusos antidepresszánsok adása esetén) rendkívüli óvatosságot igényel a flumazenil alkalmazása. A megfelelő alkalmazáshoz a további információkat lásd a flumazenil alkalmazási előírásában. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások A midazolám a citokróm P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) enzimek által metabolizálódik. A CYP3A4 inhibitorok növelhetik, a CYP3A4 induktorok csökkenthetik a plazmakoncentrációkat, és ennek következtében a midazolám hatásait, ami ennek megfelelő dózismódosítást tesz szükségessé. A CYP3A4 inhibitorokkal és induktorokkal létrejövő farmakokinetikai kölcsönhatások kifejezettebbek a per os, mint az iv. adott midazolám esetében, különösen, mivel a CYP3A4 a felső gastrointestinalis traktusban is jelen van. Így per os adagolás kapcsán mind a szisztémás clearance, mind a hozzáférhetőség változik, míg parenteralis úton csak a szisztémás clearance hatása jelentkezik. Egyszeri iv. midazolám dózis adása után a CYP3A4 gátlás okozta maximális klinikai hatás csekély lesz, míg a hatás időtartama megnyúlhat. Ugyanakkor tartós midazolám adagolást követően a CYP3A4 gátlás jelenlétében megnövekszik a hatás mértéke és időtartama is. Arra vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok, hogy a rectalis és intramuscularis adagolás után a CYP3A4 hogyan befolyásolja a midazolám farmakokinetikáját. Várhatóan ezek az interakciók kevésbé kifejezettek rectalis adagolást követően, mint per os adás után, mert így a gastrointestinalis traktust a midazolám kikerüli; míg im. adagolást követően a CYP3A4 moduláló hatás nem különbözhet jelentősen az iv. adagolásnál tapasztaltaktól. Ezért a midazolám alkalmazása közben javasolt a klinikai hatásokat és az életfunkciókat gondosan ellenőrizni, figyelembe véve, hogy a midazolám klinikai hatásai még egyszeri alkalmazás esetén is erőteljesebbek és hosszabb időtartamúak lehetnek CYP3A4 gátlóval együtt adva. A midazolám főként nagy adagokban vagy hosszan tartó infúzióban olyan betegeknek adva, akik erős CYP3A4 gátlókat kapnak (például intenzív ellátás keretében), hosszan tartó altató hatás, elhúzódó ébredés és légzésdepresszió alakulhat ki, ami dózismódosítást tehet szükségessé. A midazolám hatása gyengébb lehet, és rövidebb ideig tarthat, ha egy CYP3A induktorral alkalmazzák együtt, és a midazolám nagyobb dózisának alkalmazására lehet szükség. A CYP3A4 indukció során figyelembe kell venni, hogy az indukciós folyamat maximális hatásának kialakulásához több nap kell, illetve több napra van szükség ahhoz is, hogy ez a hatás elmúljon. Ellentétben egy indukáló szerrel való több napos kezeléssel, a rövid távú kezelés várhatóan kevésbé kifejezett gyógyszerinterakciót okoz a midazolámmal. Mindazonáltal erős indukáló szerek esetében rövid távú kezelés után sem lehet kizárni jelentős indukciót. Nem ismert, hogy a midazolám egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját megváltoztatná. CYP3A enzimet gátló gyógyszerek Azol típusú gombaellenes gyógyszerek: * A ketokonazol az intravénás midazolám plazmakoncentrációját ötszörösére növelte, míg a terminális felezési idő háromszorosára nőtt. Ha parenteralis midazolámot az erős CYP3A gátló hatású ketokonazollal adnak együtt, ennek intenzív osztályon vagy hasonló körülmények között kell történnie, ahol biztosított a szoros klinikai monitorozás és a légzésdepresszió és/vagy prolongált szedáció megfelelő orvosi kezelése. Mérlegelni kell a lépcsőzetes adagolást és a dózismódosítást, különösen, ha nem csak egyszeri iv. dózisban adják a midazolámot. Hasonló ajánlás vonatkozhat a többi azol típusú gombaellenes gyógyszerre vonatkozóan is (lásd alább), mivel az iv. midazolám - bár kisebb mértékben - megnövekedett szedatív hatásáról számoltak be. * A vorikonazol az intravénás midazolám plazmakoncentrációját 3-4-szeresére növelte, míg eliminációs felezési ideje szintén körülbelül háromszorosra nőtt. * A flukonazol és az itrakonazol az iv. midazolám plazmakoncentrációját egyaránt 2-3-szorosára növelte, a terminális felezési idő itrakonazol esetében 2,4-szeresére, flukonazol esetében 1,5-szeresére nőtt. * A pozakonazol az intravénás midazolám plazmakoncentrációját körülbelül kétszeresére növelte. Nem szabad elfelejteni, hogy ha a midazolámot per os adják, expozíciója számottevően nagyobb lesz, mint a fent említett példákban, különösen a ketokonazol, az itrakonazol és a vorikonazol esetében. A midazolám ampullák tartalmának per os alkalmazása nem javallott. Makrolid antibiotikumok * Az eritromicin körülbelül 1,6-2-szeresére emelte az iv. midazolám plazmakoncentrációját, ami a midazolám terminális felezési idejének a 1,5-1,8-szeresére történő emelkedésével járt. * A klaritromicin legfeljebb 2,5-szeresére növelte a midazolám plazmakoncentrációit, ami terminális felezési idejének 1,5-2-szeresére történő emelkedésével járt. További információk a midazolám per os alkalmazásával kapcsolatban * A telitromicin a per os adott midazolám plazmaszintjeit 6-szorosára növelte. * Roxitromicin: Bár a roxitromicin iv. midazolámra gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre információ, egy midazolám tabletta terminális felezési idejére gyakorolt enyhe (30%-os növekedéssel járó) hatása arra utal, hogy a roxitromicin hatásai az intravénás midazolámra csekélyek lehetnek. Intravénás anesztetikumok * Az intravénásan alkalmazott midazolám megoszlását az intravénásan adott propofol is megváltoztatta (az AUC és felezési idő 1,6-szorosára növekedett). HIV-proteáz gátlók * Szakvinavir és egyéb HIV (humán immundeficiencia vírus)-proteáz inhibitorok: Proteáz inhibitorokkal való együttadása a midazolám-koncentráció jelentős emelkedését válthatja ki. A ritonavirral potenciált lopinavir az intravénás midazolám plazmakoncentrációját 5,4-szeresére emelte, ami a terminális felezési idő hasonló mértékű emelkedésével járt. Ha a parenteralis midazolámot HIV-proteáz gátlókkal adják együtt, a fenti, azol gombaellenes gyógyszereknél a ketokonazolra vonatkozó leírást kell követni. * Hepatitis C vírus (HCV)-proteáz inhibitorok: A boceprevir és a telaprevir csökkenti a midazolám clearance-ét. Ez a hatás a midazolám iv. alkalmazását követően az AUC 3,4-szeres és az eliminációs felezési idő 4-szeres növekedését okozta. További információk a midazolám per os alkalmazásával kapcsolatban Az egyéb CYP3A4 inhibitorokra vonatkozó adatok alapján a midazolám per os alkalmazása esetén várhatóan jelentősen magasabbak lesznek a midazolám plazmakoncentációk, ezért a proteáz-gátlókat nem szabad együtt adni orálisan alkalmazott midazolámmal. Kalciumcsatorna-blokkolók * Diltiazem: A diltiazem egyszeri dózisa koszorúér bypass műtéten áteső betegnek adva az intravénás midazolám plazmakoncentrációit körülbelül 25%-kal növelte, a terminális felezési idő 43%-kal nyúlt meg, ami alacsonyabb volt a per os adagolt midazolámnál tapasztalt 4-szeres növekedésnél. További információk a midazolám per os alkalmazásával kapcsolatban * A verapamil az orális midazolám plazmakoncentrációját háromszorosára növelte. A midazolám terminális felezési ideje 41%-kal emelkedett. Különböző gyógyszerek és gyógynövények * Az atorvasztatin a kontrollcsoporthoz hasonlítva 1,4-szeres növekedést okozott az iv. midazolám plazmakoncentrációjában. * Az intravénás fentanil a midazolám eliminációját csak kismértékben gátolja: az iv. adott midazolám AUC-je és felezési ideje 1,5-szeresére növekedett fentanil jelenlétében. További információk a midazolám per os alkalmazásával kapcsolatban * A nefazodon az orálisan alkalmazott midazolám plazmakoncentrációját 4,6-szeresére, a terminális felezési időt 1,6-szeresére növelte. * A tirozin-kináz-gátlók a CYP3A erős gátlóinak bizonyultak in vitro (imatinib, lapatinib) vagy in vivo (idelaliszib). Idelaliszibbel történő egyidejű alkalmazást követően a per os adagolt midazolám expozíciója átlagosan 5,4-szeresére növekedett. * Az NK1 receptor antagonisták (aprepitant, netupitant, kaszoprepitant) a per os midazolám plazmakoncentrációit dózisfüggő mértékben legfeljebb kb. 2,5-3,5-szeresére, a terminális felezési időt pedig kb. 1,5-2-szeresére növelték. * A megfigyelések szerint számos gyógyszer vagy növényi gyógyszer enyhe hatást gyakorolt a midazolám eliminációjára, amely egyidejűleg a midazolám-expozíció változását is okozta (az AUC < 2-szeres változása) (everolimusz, ciklosporin, szimeprevir, propiverin). Ezek a gyenge kölcsönhatások iv. alkalmazást követően várhatóan tovább gyengülnek. CYP3A enzimet indukáló gyógyszerek * 7 napos, napi 600 mg-os rifampicin szedését követően az intravénásan adott midazolám plazmakoncentrációja körülbelül 60%-kal csökkent. A terminális felezési idő körülbelül 50-60%-kal csökkent. * A tikagrelor a CYP3A gyenge induktora, azonban intravénás alkalmazás esetén csak enyhe hatást gyakorol a midazolám-expozícióra (-12%) és 4-hidroximidazolám-expozícióra (-23%). További információk a midazolám per os alkalmazásával kapcsolatban * A rifampicin a per os alkalmazott midazolám plazmakoncentrációját 96%-kal csökkentette az egészséges alanyoknál és a pszichomotoros hatásai szinte teljesen megszűntek. * Karbamazepin vagy fenitoin: a midazolám per os együttadása a karbamazepin vagy fenitoin ismételt dózisaival a midazolám plazmakoncentrációit akár 90%-kal, a terminális felezési időt pedig 60%-kal csökkentette. * A mitotán vagy enzalutamid alkalmazását követően tapasztalt nagyon erős CYP3A4 indukció daganatos betegeknél a midazolám-szintek jelentős és hosszantartó csökkenését eredményezte. A per os alkalmazott midazolám AUC-je a mitotán alkalmazása mellett a normál érték 5%-ára, az enzalutamid alkalmazása esetén pedig a normál érték 14%-ára csökkent. * A klobazám és az efavirenz a midazolám metabolizmusának gyenge induktorai és az anyavegyület AUC-jét kb. 30%-al csökkentik. Ennek következtében az aktív metabolit (1'-hidroximidazolám) aránya az anyavegyülethez képest 4-5-szörösére emelkedik, de ennek a klinikai jelentősége nem ismert. * A vermurafenib módosítja a CYP izoenzimeket és a CYP3A4 enyhe induktora: ismételt adagolása a per os alkalmazott midazolám expozíciójának átlagosan 39%-os csökkenését eredményezte (az egyes egyéneknél a csökkenés legfeljebb 80%-os volt). Gyógynövények és ételek * A közönséges orbáncfű a midazolám plazmakoncentrációit körülbelül 20-40%-kal, terminális felezési idejét pedig körülbelül 15-17%-kal csökkentette. Az adott orbáncfűkivonattól függően változhat a CYP3A4 indukciós hatás. További információk a midazolám per os alkalmazásával kapcsolatban * A kvercetin (amelyet a páfrányfenyő [Ginkgo biloba] is tartalmaz) és az ázsiai ginzeng (Panax ginseng) enyhe enziminduktorok és a per os alkalmazott midazolám expozícióját kb. 20-30%-kal csökkentették. A plazmafehérjékről történő leszorítás akut esetei * Valproinsav: a valproinsav által a plazmafehérje-kötődésből kiszorított szabad midazolám emelkedett koncentrációjának lehetőségét nem lehet kizárni, habár ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége nem ismert. Farmakodinámiás kölcsönhatások A midazolám és egyéb szedatív gyógyszerek vagy hipotikumok és központi idegrendszeri depresszánsok (beleértve az alkoholt is) együttadása valószínűleg fokozott szedációt és cardiorespiratoricus depressziót eredményez. Ezek közé tartoznak a következők: ópiát származékok (amelyeket fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós terápia céljából adnak), antipszichotikumok, más benzodiazepinek anxiolitikumként vagy altatószerként alkalmazva, barbiturátok, propofol, ketamin, etomidát; szedatív antidepresszánsok, H1-antihisztamin készítmények és központi hatású vérnyomáscsökkentő gyógyszerek. Az alkohol kifejezetten fokozhatja a midazolám szedatív hatását, ezért a midazolám alkalmazása alatt az alkohol fogyasztását szigorúan kerülni kell (lásd 4.4 pont). A midazolám csökkenti az inhalációs anesztetikumok minimális alveoláris koncentrációját. Opioidok Szedatív gyógyszerek, például a benzodiazepinek vagy a benzodiazepinnel rokon gyógyszerek, mint a Midazolam Kalceks, opioidokkal történő együttadása növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszív hatás miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és a kezelés időtartamát (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások A Midazolam Kalceks oldatos injekció vagy infúzió nem hígítható 6%-os Macrodex (glükózoldatban) infúziós oldattal. A Midazolam Kalceks oldatos injekció vagy infúzió nem keverhető lúgos kémhatású injekciós oldatokkal. A midazolám hidrogén-karbonát tartalmú oldatokban kicsapódik. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások MedDRA szerinti gyakorisági kategóriái: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (? 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az alábbi mellékhatások előfordulásáról számoltak be a midazolám injekcióban történő beadása kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert túlérzékenység, angiooedema, anafilaxiás sokk Pszichiátriai kórképek Nem ismert zavart állapot, dezorientáció, érzelmi- és hangulatzavarok, a nemi vágy változásai, paradox reakciók*, például nyugtalanság, agitáció, ingerlékenység, idegesség, ellenségesség, düh, agresszivitás, szorongás, rémálmok, szokatlan álmok, hallucináció, psychosis, helytelen viselkedés vagy egyéb, viselkedésre kifejtett káros hatások, rohamokban fellépő izgatottság fizikai függőség és elvonási tünetegyüttes gyógyszerrel való visszaélés Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert akaratlan mozgások (beleértve a tónusos/klónusos görcsöket és tremort)*, hiperaktivitás* szedáció (elhúzódó és posztoperatív), csökkent éberség, aluszékonyság, fejfájás, szédülés, ataxia, anterográd amnézia**, amelynek hossza az alkalmazott dózis nagyságától függ görcsroham koraszülötteknél és újszülötteknél gyógyszermegvonásos görcsrohamok Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert szívmegállás, bradycardia, Kounis-szindróma*** Érbetegségek és tünetek Nem ismert hypotensio, vasodilatatio, thrombophlebitis, thrombosis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert légzésdepresszió, apnoe, légzésleállás, légszomj, laryngospasmus, csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert hányinger, hányás, székrekedés, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem ismert fáradékonyság, bőrvörösség és fájdalom az alkalmazás helyén Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem ismert elesések, csonttörések**** Szociális körülmények Nem ismert erőszakos viselkedés* * Ilyen paradox reakciókról különösen gyermekek és serdülők, valamint idősek körében számoltak be (lásd 4.4 pont). ** Az anterográd amnézia a beavatkozás befejezéséig fennállhat, néhány esetben pedig elhúzódó amnéziáról is beszámoltak (lásd 4.4 pont). *** Különösen parenterális alkalmazás után. **** Benzodiazepint szedő betegeknél beszámoltak elesésekről és csonttörésekről. Az elesések és törések előfordulásának kockázata nagyobb azoknál, akik egyidejűleg nyugtató hatású szereket alkalmaznak (beleértve az alkoholos italok fogyasztását is), és az idős betegeknél. Vesekárosodás: súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a mellékhatások kialakulásának valószínűsége nagyobb (lásd 4.2 pont). Függőség A midazolám fizikai függőséget okozhat még terápiás adagok alkalmazása során is. Hosszan tartó iv. adagolás után, különösen az adagolás hirtelen abbahagyásakor elvonási tünetek jelentkezhetnek, beleértve a gyógyszermegvonásos görcsrohamokat is (lásd 4.4 pont). Beszámoltak gyógyszerrel való visszaélésről is. Súlyos cardiorespiratoricus mellékhatások előfordultak. Az életveszélyes szövődmények gyakrabban fordulnak elő a 60 évesnél idősebbeknél, és azoknál, akiknél már korábban is fennállt légzési elégtelenség vagy csökkent szívműködés, különösen abban az esetben, ha az injekciót túl gyorsan vagy nagy dózisban alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hipnotikumok és szedatívumok: benzodiazepin származékok ATC kód: N05CD08 A midazolám az imidazo-benzodiazepin csoportba tartozó származék. A szabad bázis zsíroldékony vegyület, amely vízben csak kis mértékben oldódik. Az imidazo-benzodiazepin gyűrű kettes pozíciójában lévő bázisos nitrogén atom lehetővé teszi, hogy a midazolám vízoldékony sót képezzen savakkal, így stabil és jól tolerálható injekciós vagy infúziós oldat jön létre. Hatásmechanizmus A benzodiazepinek a gátló szinapszisok során fokozott GABAerg neurotranszmisszión keresztül fejtik ki központi idegrendszeri hatásaikat. Benzodiazepinek jelenlétében a GABA receptor affinitása a neurotranszmitterre növekszik a pozitív alloszterikus moduláción keresztül, amelynek eredményeként a felszabadult GABA fokozott hatást gyakorol a posztszinaptikus transzmembrán klorid ionáramra. Farmakodinámiás hatások A midazolám farmakológiai hatását a gyors metabolikus átalakulás miatt gyors hatásbeállás és rövid hatástartam jellemzi. A midazolám erős szedatív és alvást kiváltó hatású. Anxiolitikus, antikonvulzív és izomrelaxáns hatást is kifejt. A midazolám egyszeri vagy ismételt dózisai károsítják a psychomotoros funkciót, de minimális hemodinamikai változásokat okoznak. Im. vagy iv. alkalmazás után rövid időtartamú anterográd amnézia lép fel (a beteg nem emlékszik a gyógyszer maximális hatása alatt történtekre). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás im. alkalmazás után A midazolám gyorsan és teljes mértékben felszívódik az izomszövetből. A maximális plazmakoncentráció 30 percen belül kialakul. Im. alkalmazást követően az abszolút biohasznosulás több mint 90%. Felszívódás rectalis alkalmazás után Rectalis alkalmazás után a midazolám gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt körülbelül 30 percen belül éri el. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 50%. Eloszlás A midazolám iv. alkalmazását követően a plazmakoncentráció-idő görbe egy vagy két, határozottan elkülönülő megoszlási fázist mutat. Az egyensúlyi állapotban számolt megoszlási térfogat 0,7-1,2 l/ttkg. A midazolám 96-98%-a plazmafehérjékhez, többnyire albuminhoz kötődik. A cerebrospinális folyadékba lassan és kis mennyiségben jut be. Emberben kimutatták, hogy a midazolám lassan átjut a placentán, és bejut a magzati keringésbe. A midazolám kis mennyiségben kimutatható a humán anyatejben. A midazolám a gyógyszertranszportereknek nem szubsztrátja. Biotranszformáció A midazolám majdnem teljes mértékben metabolizmus révén bomlik le. Becslések szerint a máj a bevitt dózis 30-60%-át metabolizálja. A midazolámot a citokróm P450 CYP3A4 és CYP3A5 izoenzimek hidroxilálják, a fő metabolitja a vizeletben és a plazmában az 1'-hidroxi-midazolám. Az 1'-hidroxi-midazolám plazmakoncentraciója az anyavegyület plazmakoncentrációjának 12%-a. Az 1'-hidroxi-midazolám farmakológiailag aktív, azonban csak kismértékben (körülbelül 10%-ban) járul hozzá az intravénásan beadott midazolám hatásaihoz. Elimináció Egészséges önkénteseknél a midazolám eliminációs felezési ideje 1,5-2,5 óra. A plazma clearance értéke a 300-500 ml/perc tartományban mozog. A midazolám főleg a vesén keresztül ürül (a beadott dózis 60-80%-a), glükuronsavval konjugált 1'-hidroxi-midazolám formájában. Az adag kevesebb, mint 1%-a ürül a vizeletben változatlan formában. Az 1'-hidroxi-midazolám felezési ideje 1 óránál rövidebb. Ha a midazolámot iv.infúzióban adják, az eliminációs kinetikája hasonló a bolus injekció után megfigyelthez. A midazolám ismételt adagolása nem indukálja a gyógyszert metabolizáló enzimeket. Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetén Idősek 60 éves kor felett az eliminációs felezési idő akár négyszeresére is megnyúlhat. Gyermekek és serdülők Rectalis alkalmazáskor a felszívódás sebessége hasonló, mint a felnőtteknél, de a biohasznosulás alacsonyabb (5-18%). 3-10 éves gyermekeknél iv. vagy rectalisan történő adagoláskor a midazolám eliminációs felezési ideje rövidebb (1-1,5 óra), mint a felnőtteknél. A különbség megfelel annak, hogy gyermekeknél fokozott a metabolikus clearance. Újszülöttek Újszülötteknél az eliminációs felezési idő átlagosan 6-12 óra, valószínűleg a máj éretlensége és a csökkent clearance miatt. Asphyxia okozta máskárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő újszülötteknél a jelentősen csökkent és változó clearance következtében fennáll a váratlanul magas midazolám-szérumkoncentráció kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Elhízás Az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb az elhízott, mint a nem elhízott betegeknél (5,9 óra vs. 2,3 óra). Ez a teljes testtömegre korrigált körülbelül 50%-kal nagyobb megoszlási térfogatnak a következménye. A clearance nem különbözik jelentősen az elhízott és a nem elhízott betegek esetében. Májkárosodás Egészséges önkéntesekhez viszonyítva cirrhotikus betegeknél az eliminációs felezési idő hosszabb, a clearance pedig kisebb lehet (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A szabad midazolám farmakokonetikája súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem módosul. A midazolám farmakológiailag enyhe aktivitást mutató fő metabolitja, az 1'-hidroximidazolám-glükoronid, amely a vesén keresztül választódik ki, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél akkumulálódik. Ez az akkumuláció hosszabb ideig tartó szedációt okoz. A midazolám ilyen betegeknek ezért csak óvatossággal adható és a kívánt hatás eléréséhez dózistitrálásra van szükség (lásd 4.4 pont). Kritikus állapotú betegek A midazolám eliminációs felezési ideje akár a hatszorosára is megnyúlhat a kritikus állapotú betegeknél. Szívelégtelenségben szenvedő betegek Pangásos szívelégtelenségben szenvedőknél az egészségesekhez képest az eliminációs felezési idő hosszabb (lásd 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A készítmény alkalmazási előírásának egyéb pontjaiban már ismertetésre került információkon kívül további releváns, a felíráshoz jelentőséggel bíró preklinikai adat nem áll rendelkezésre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Midazolam Kalceks 1 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 5 ml oldat törőponttal ellátott, színtelen, I-es típusú üvegampullákban. Midazolam Kalceks 5 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió 1 ml, 3 ml vagy 10 ml oldat törőponttal ellátott, színtelen, I-es típusú üvegampullákban. Kiszerelések: 5 db vagy 10 db ampulla Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Midazolam Kalceks oldatos injekció vagy infúzió a következő infúziós oldatokkal kompatibilis: - 0,9%-os (9 mg/ml) nátrium-klorid-oldat; - 5%-os (50 mg/ml) glükózoldat; - 10%-os (100 mg/ml) glükózoldat; - Ringer-oldat; - Hartmann-oldat. Intravénás infúzió esetén a Midazolam Kalceks oldatos injekció vagy infúzió ampullák tartalmát a fent felsorolt oldatok egyikével lehet hígítani úgy, hogy 100-1000 ml infúziós oldatban 15 mg midazolám legyen. A Midazolam Kalceks oldatos injekció vagy infúzió ampullák csak egyszer használhatók fel. Az oldatot alkalmazás előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Kizárólag tiszta, látható részecskéktől mentes oldat használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (egy üres kereszt) Osztályozás: II./2 csoport (5 mg/5 ml) Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Osztályozás: II./2 csoport (5 mg/1 ml) Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Osztályozás: II./3 csoport (15 mg/3 ml) Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). Osztályozás: II./3 csoport (50 mg/10 ml) Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az ampullákat tartsa a dobozban. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Midazolam Kalceks 1 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió: 4 év Midazolam Kalceks 5 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió: 5 év Felbontás után a készítményt azonnal fel kell használni. Felhasználhatósági időtartam hígítás után A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 oC-on 24 órán át és 2-8 oC-on 3 napon át igazolt az alábbi infúziós oldatokkal: 0,9%-os nátrium-klorid-oldat, 5%-os és 10%-os glükózoldat, Ringer-oldat és Hartmann-oldat. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 oC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AS KALCEKS Krustpils iela 71E Riga, LV-1057 Lettország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Midazolam Kalceks 1 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió OGYI-T-23404/07 5×5 ml OGYI-T-23404/08 10×5 ml Midazolam Kalceks 5 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió OGYI-T-23404/01 5×1 ml OGYI-T-23404/02 10×1 ml OGYI-T-23404/03 5×3 ml OGYI-T-23404/04 10×3 ml OGYI-T-23404/05 5×10 ml OGYI-T-23404/06 10×10 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA Midazolam Kalceks 1 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 17. Midazolam Kalceks 5 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. március 8. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. november 4. 20 OGYÉI/59248/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A midazolám terhesség alatti biztonságos alkalmazásának értékeléséhez nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az állatkísérletek eredményei nem utalnak teratogén hatásra, azonban más benzodiazepinek alkalmazása esetén foetotoxikus hatást figyeltek meg. A gyógyszer a terhesség első két trimeszterében történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A benzodiazepineknek a terhesség első trimeszterében történő alkalmazásával járó veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát jelentették. A beszámolók szerint az utolsó trimeszterben, szülésnél vagy császármetszéshez indukciós anesztetikumként alkalmazott midazolám nagy dózisokban anyai vagy foetalis mellékhatásokat okozhat (belégzési nehezítettség az anyánál, az újszülöttnél pedig szívritmuszavar, izom-hypotonia, szopásgyengeség, hypothermia, és légzési depresszió). A terhesség késői szakaszában krónikus benzodiazepin-kezelésben részesülő kismamák újszülöttjeinél fizikai függőség alakulhat ki, és a születés utáni időszakban elvonási tünetek kialakulásának kockázatával is lehet számolni. Következésképp, a midazolám terhesség alatt csak indokolt esetben alkalmazható. Császármetszésnél történő alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. A midazolám szülés körüli időszakban történő alkalmazása esetén az újszülöttre gyakorolt kockázatot is figyelembe kell venni. Szoptatás A midazolám kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A szoptató anyáknak azt kell tanácsolni, hogy a midazolám adása után 24 órára függesszék fel a szoptatást. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. | 
