Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX18

Hatásmechanizmus
A hatóanyag, a lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamid) egy funkcionalizált aminosav.
Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmusa annak, hogy hogyan fejti ki a lakozamid antiepilesziás hatását emberben.
In vitro elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid szelektíven fokozza a feszültségfüggő nátriumcsatornák lassú inaktivációját, ami a hiperexcitábilis idegsejtmembránok stabilizációját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások
A lakozamid parciális és elsődleges generalizált görcsrohamok állatmodelljeinek széles tartományában védelmet biztosított a görcsrohamokkal szemben, és késleltette az ún "kindling" kialakulását.
Nem-klinikai kísérletekben a lakozamid levetiracetámmal, karbamazepinnel, fenitoinnal, valproáttal, lamotriginnel, topiramáttal, illetve gabapentinnel kombinálva szinergista vagy additív antikonvulzív hatásokat mutatott.

Klinikai hatásosság és biztonságosság (parciális görcsrohamok)

Felnőttek

Monoterápia
A lakozamid hatásosságát monoterápiában, egy kettős vak, párhuzamos elrendezésű, szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel szembeni "non-inferiority" típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcshamokban szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepint vagy lakozamidot kapták tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin esetén 400-1200 mg/nap, míg a lakozamid esetén 200-600 mg/nap volt. A kezelés válaszreakciótól függően legfeljebb 121 hétig tartott.
Kaplan-Meier féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 6 hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8% volt a lakozamiddal, és 91,1% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség -1,3% (95%-os CI: -5,5, 2,8) volt. Kaplan-Meier féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12 hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal, és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél.
Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65 éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban (62 beteg a lakozamiddal és 57 beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül). Az értékek a teljes populációban megfigyelt értékekhez hasonlók voltak. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55 betegnél (88,7%) 200 mg/nap, 6 betegnél (9,7%) 400 mg/nap volt, és a dózist 1 betegnél (1,6%) emelték 400 mg/nap fölé.

Áttérés monoterápiára
A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén hisztorikus-kontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70 év közötti beteget vontak be, akik kórtörténetében nem kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú, forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid monoterápiára (400 mg/nap vagy 300 mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%-ánál, illetve 70,7%-ánál 57-105 napig (medián értéke 71 nap), a célként kitűzött, 70 napos megfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt.

Adjuváns terápia
Az ajánlott dózisokban (200 mg/nap, 400 mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12 hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600 mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollos adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400 mg-os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt a dózist központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600 mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400 mg. Ezeket - az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23 éve szerepeltek parciális görcsrohamok - úgy tervezték, hogy 1-3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem-kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50%-os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200 mg/nap lakozamid, illetve a 400 mg/nap lakozamid esetében.

Az iv. lakozamid egyetlen telítő dózisának farmakokinetikáját és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melynek célja a gyors indítású lakozamid alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása volt, egyetlen iv. telítő dózis alkalmazásával (beleértve a 200 mg-ot is), melyet naponta kétszer per os adagolás követ (az iv. dózissal azonos adagban), adjuváns kezelésként, 16-60 éves, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál.

Gyermekek és serdülők

A parciális rohamok hasonló patofiziológiai és klinikai manifesztációt mutatnak a 2 évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 2 éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a serdülők és a részleges rohamokkal küzdő felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, feltéve, hogy a gyermekgyógyászati dózismódosítások megtörténtek (lásd 4.2 pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8 pont).
A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8 hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6 hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1 - ? 3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4 héten belül még legalább 2 parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8 hetes időszak alatt legfeljebb 21 napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n = 172) vagy lakozamidra (n = 171) randomizálták.
Az adagolás 2 mg/kg/nap dózisban kezdődött az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, illetve 100 mg/nap dózisban az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, 2 dózisra osztva. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2 mg/kg/nap gyógyszermennyiséggel emelték az 50 kg-nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100 mg/nap gyógyszermennyiséggel emelték az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál.
Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3 napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10 hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba.
A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p = 0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid- és a placebocsoport között. A kovariáns elemzésen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%-os CI: 16,342, 44,277).
Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában legalább 50%-os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9% volt a lakozamid-csoportban és 33,3% a placebocsoportban.
A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid-, mind a placebocsoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok)

Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 éves vagy idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban. A vizsgálat egy 12 hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4 hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24 hetes kezelési időszakból (amely egy 6 hetes titrálási időszakból és egy 18 hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1-3 féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16 hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3 dokumentált PGTCS-en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési készlet betegei: lakozamid n = 118, placebo n = 121; közülük 8 beteg a ? 4 - < 12 éves korcsoportba, 16 beteg pedig a ? 12 - < 18 éves korcsoportba tartozott a lakozamid-csoportban, illetve 9 és 16 beteg pedig a placebocsoportban).
A betegeket feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12 mg/ttkg/nap a 30 kg-nál kisebb testtömegűek esetében, 8 mg/ttkg/nap a 30-50 kg testtömegűek esetében, illetve 400 mg/nap a legalább 50 kg testtömegűek esetében.

Hatásossági változó
Paraméter
Placebo
N = 121
Lakozamid
N = 118
A második PGTCS-ig eltelt idő
Medián (nap)
77,0
-
95%-os CI
49,0; 128,0
-
Lakozamid - Placebo

Kockázati arány
0,540
95%-os CI
0,377; 0,774
p-érték
< 0,001
Görcsroham mentesség

Rétegzett Kaplan-Meier-becslés (%)
17,2
31,3
95%-os CI
10,4; 24,0
22,8; 39,9
Lakozamid - Placebo
14,1
95%-os CI
3,2; 25,1
p-érték
0,011
Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS-ig eltelt idő mediánját nem lehetett megbecsülni Kaplan-Meier-módszerrel, mert a betegek > 50%-ánál nem lépett fel második PGTCS a 166. napig.

A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a lakozamid gyorsan és teljesen felszívódik. A lakozamid tabletta oralis biohasznosulása közel 100%. Szájon át történő alkalmazást követően a változatlan formájú lakozamid plazmakoncentrációja gyorsan növekszik, és a Cmax értékét az adagolást követően körülbelül 0,5-4 óra múlva éri el. A Trelema tabletta és a belsőleges szirup egymással bioekvivalensek. A táplálék nem befolyásolja a felszívódás sebességét és mértékét.

Eloszlás
Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6 l/kg. A lakozamidnak kevesebb, mint 15%-a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció
A dózis 95%-a ürül a vizelettel, gyógyszer és metabolitok formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert.
A vizelettel kiválasztott legfontosabb vegyületek a változatlan lakozamid (körülbelül a dózis 40%-a) és az O-dezmetil metabolitja, 30%-nál kisebb arányban.
A vizeletben körülbelül 20%-ot tesz ki egy poláris frakció - valószínűleg egy szerin-származék -, amely azonban csak kis mennyiségben (0-2%) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitokat kis mennyiségben (0,5-2%) találtak a vizeletben.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését, de az in vivo legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították.
Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid expozícióban, amikor összehasonlították a farmakokinetikáját gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély. Az O-dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15%-a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása.

Elimináció
A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid oralis és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb, mint 0,5%-a a székletből. A változatlan formájú gyógyszer eliminációs felezési ideje körülbelül 13 óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony, egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3 napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2-es akkumulációs faktorral növekszik.

Egyetlen 200 mg-os telítő dózissal a megközelítőleg ugyanolyan dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk érhetők el, mint a naponta kétszer 100 mg-os per os dózis alkalmazása után.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Nem
Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira.

Vesekárosodás
A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a Cmax értéke azonban nem változott.
A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4 órás hemodialízis kezelést követően a lakozamid AUC-értéke körülbelül 50%-kal csökken. Emiatt ajánlott a dózisok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2 pont). Az O-dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24 órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a nagyobb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében.

Májkárosodás
Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%-kal magasabb AUCnorm). A nagyobb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem-renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%-os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 pont).

Idősek (65 éves kor felett)
Egy idős férfiak és nők bevonásával végzett vizsgálatban - amelyben 4, 75 évesnél idősebb beteg vett részt -, az AUC-érték 30, illetve 50%-kal volt magasabb fiatal férfiak értékeihez képest. Ez részben az kisebb testtömegnek tulajdonítható. A testtömeggel korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozícióval kapcsolatban. A lakozamid renalis clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az idős egyéneknél.
Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők
A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg hat placebokontrollos randomizált klinikai vizsgálatból és öt nyílt elrendezésű vizsgálatból nyert, 1655 felnőtt és epilepsziás gyermek, akik életkora 1 hónaptól 17 éves korig terjedt, szórványos plazmakoncentráció-adatait felhasználva. E vizsgálatok közül hármat felnőtteknél, hetet gyermekeknél és egyet vegyes populációban végeztek.
Az alkalmazott lakozamid dózis napi kétszeri bevitel mellett 2-17,8 mg/ttkg/nap volt, legfeljebb 600 mg/nap.
A 10 kg-os, a 20 kg-os, a 30 kg-os és az 50 kg-os testtömegű gyermekeknél a becsült plazma clearence átlagosan 0,46 l/óra, 0,81 l/óra, 1,03 l/óra és 1,34 l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtteknél (70 kg testtömeg) a plazma clearance-et 1,74 l/órának becsülték.
A PGTCS vizsgálatból származó szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS-es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitási vizsgálatokban kapott lakozamid plazmakoncentrációk hasonlóak, vagy csak alig voltak nagyobbak a betegek esetében megfigyelt értékeknél, ami a humán expozíció csekély vagy nem létező eltérésére utal.
Egy intravénás lakozamid alkalmazásával, altatott kutyákkal végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a PR-szakasz és a QRS-komplexum időtartamának átmeneti növekedését és a vérnyomás csökkenését figyelték meg, valószínűleg cardiodepressans hatás következtében. Ezek az átmeneti változások ugyanabban a koncentráció-tartományban kezdődtek, mint a maximális ajánlott klinikai adagolás utáni tartomány. Altatott kutyáknál és Cynomolgus majmoknál 15-60 mg/ttkg-os intravénás dózisok esetében a pitvari és kamrai ingervezetés csökkenését, atrioventricularis-blokkot és atrioventricularis disszociációt figyeltek meg.
Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban enyhe, reverzibilis változásokat találtak patkányok májában a klinikai expozíció körülbelül 3-szorosától kezdődően. Ezek közé a változások közé tartozik a szerv súlyának növekedése, a májsejtek hypertrophiája, a májenzimek szérumkoncentrációinak emelkedése, valamint az összkoleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése. A májsejtek hypertrophiáján kívül más kórszövettani eltérést nem figyeltek meg.
Rágcsálókkal és nyulakkal végzett reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatásokat, de a halvaszületett kölykök számának és a szülés körüli időszakban elhalt kölykök számának növekedését, valamint az élő alomlétszám és a kölykök testtömegének enyhe csökkenését figyelték meg patkányoknál olyan anyai toxikus dózisok esetében, amelyek megfelelnek a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szinteknek. Mivel magasabb expozíciós szinteket az anyai toxicitás miatt nem vizsgálhattak állatokban, az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy teljes mértékben jellemezni lehessen a lakozamid embrio-foetotoxikus és teratogén potenciálját.
Patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid és/vagy metabolitjai könnyen átjutnak a placenta barrieren.
Fiatalkorú patkányok és kutyák esetében a toxicitás típusa nem különbözött kvalitatív módon a felnőtt állatoknál megfigyelt toxicitástól. Fiatalkorú patkányok esetében csökkent testtömeg volt megfigyelhető a várható klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíció szinteknél. Fiatalkorú kutyák esetében átmeneti és dózisfüggő központi idegrendszeri klinikai tüneteket figyeltek meg a várható klinikai expozíció alatti szisztémás szinteknél.