Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz). A por fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Nplate 125 mikrogramm por oldatos injekcióhoz 125 µg romiplosztimot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 0,25 ml beadható térfogata 125 µg romiplosztimot tartalmaz (500 µg/ml). Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy a 125 µg romiplosztim beadható legyen. Nplate 250 mikrogramm por oldatos injekcióhoz 250 µg romiplosztimot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 0,5 ml beadható térfogata 250 µg romiplosztimot tartalmaz (500 µg/ml). Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy a 250 µg romiplosztim beadható legyen. Nplate 500 mikrogramm por oldatos injekcióhoz 500 µg romiplosztimot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 1 ml beadható térfogata 500 µg romiplosztimot tartalmaz (500 µg/ml). Az injekciós üvegek túltöltést tartalmaznak, hogy az 500 µg romiplosztim beadható legyen. A romiplosztim előállítása Escherichia coli-ban (E. coli), rekombináns DNS-technológiával történik. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E421) szacharóz L-hisztidin sósav (a pH beállításhoz) poliszorbát 20 Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek: Az Nplate a primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik az egyéb (pl. kortikoszteroidokkal, immunglobulinokkal végzett) kezelésekre nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők: Az Nplate a krónikus primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan egy éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akik az egyéb (pl. kortikoszteroidokkal, immunglobulinokkal végzett) kezelésekre nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a hematológiai betegségek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni. Adagolás Az Nplate-et hetente egyszer, subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Kezdő adag A romiplosztim kezdő adagja 1 µg/ttkg, az aktuális testtömeg alapján kiszámítva. Az adag kiszámítása A beadandó romiplosztim térfogatának kiszámítása a testtömegen, a szükséges adagon és a készítmény koncentrációján alapul. 1. táblázat Útmutatás a betegnek beadandó egyéni romiplosztim-adag és térfogat kiszámításához A beteg egyéni adagja (µg) Beteg egyéni adagja (µg) = testtömeg (kg) × adag µg/ttkg-ban A romiplosztim kezdő adagjának kiszámításakor mindig a kezelés megkezdésekor mért aktuális testtömeget kell alkalmazni: • Felnőtteknél az adag későbbi módosítása kizárólag a vérlemezkeszám változása alapján történik. • Gyermekek és serdülők esetében az adag későbbi módosítása a vérlemezkeszám és a testtömeg változása alapján történik. A testtömeg újbóli vizsgálata 12 hetente javasolt. Ha a beteg egyéni adagja ? 23 µg A liofilizált készítményt a 6.6 pontban leírtak szerint kell feloldani. A kapott koncentráció 500 µg/ml. Beadandó térfogat (ml) = a beteg egyéni adagja (µg) / 500 µg/ml (A térfogatot a legközelebbi 100 ml-re kell kerekíteni.) Ha a beteg egyéni adagja < 23 µg A pontos adag biztosítása érdekében a készítményt hígítani kell. A liofilizált készítményt a 6.6 pontban leírtak szerint kell feloldani, és aztán hígítani. A kapott koncentráció 125 µg/ml. Beadandó térfogat (ml) = a beteg egyéni adagja (µg) / 125 µg/ml (A térfogatot a legközelebbi 100 ml-re kell kerekíteni.) Példa: 10 kg testtömegű beteg esetében 1 µg/ttkg a romiplosztim kezdő adagja. A beteg egyéni adagja (µg) = 10 ttkg × 1 µg/ttkg = 10 µg Mivel az adag < 23 µg, a pontos adag biztosítása érdekében a készítményt hígítani kell. A liofilizált készítményt a 6.6 pontban leírtak szerint kell feloldani, és aztán hígítani. A kapott koncentráció 125 µg/ml. Beadandó térfogat (ml) = 10 µg / 125 µg/ml = 0,08 ml Dózismódosítás A dózis kiszámításához a kezelés megkezdésekor mért aktuális testtömeget kell figyelembe venni. A romiplosztim heti egyszeri dózisát addig kell növelni 1 µg/ttkg-os lépésekben, amíg a beteg el nem éri a ? 50 × 109/l-es vérlemezkeszámot. A vérlemezkeszámot a stabil vérlemezkeszám eléréséig (? 50 × 109/l legalább 4 hétig dózismódosítás nélkül) hetente meg kell határozni. Ezt követően havonta kell a vérlemezkeszámot ellenőrizni és a dózismódosításokat a 2. táblázatnak megfelelően elvégezni annak érdekében, hogy a vérlemezkeszám az ajánlott tartományban maradjon. A dózismódosításhoz és ellenőrzéséhez lásd a 2. táblázatot. A maximális heti egyszeri 10 µg/ttkg-os adag nem léphető túl. 2. táblázat Útmutatás a vérlemezkeszámon alapuló dózismódosításhoz Vérlemezkeszám (× 109/l) Teendő < 50 Növelni kell a heti egyszeri adagot 1 µg/ttkg-mal. > 150 két egymást követő héten át Csökkenteni kell a heti egyszeri adagot 1 µg/ttkg-mal. > 250 További adag nem alkalmazható, továbbra is hetente ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Miután a vérlemezkeszám 150 × 109/l alá csökkent, az adagolást újra kell kezdeni, 1 µg/ttkg-mal csökkentett heti egyszeri adaggal. Az egyénenként eltérő vérlemezke-válasz miatt az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után néhány beteg vérlemezkeszáma hirtelen 50 × 109/l alá eshet. Ezekben az esetekben, amennyiben klinikailag indokolt, a kezelőorvos megítélése alapján fontolóra lehet venni, hogy magasabb vérlemezkeszám-szinteknél történjen az adag csökkentése (200 × 109/l), ill. a kezelés megszakítása (400 × 109/l). Ha az ajánlott adaggal végzett romiplosztim-kezelésre a beteg már nem reagál, vagy ha az elért vérlemezke-válasz nem marad fenn, meg kell keresni a kiváltó tényezőket (lásd 4.4 pont, a romiplosztim-kezelésre adott válasz megszűnése). A kezelés leállítása A romiplosztim-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám négy hétig tartó, maximális heti adagban (10 µg/ttkg) alkalmazott romiplosztim-kezelés mellett sem éri el a klinikailag jelentős vérzés elkerüléséhez szükséges szintet. A betegek klinikai állapotát rendszeres időközönként értékelni kell, és a kezelés folytatásáról a kezelőorvosnak egyedileg kell döntenie, és nem splenectomizált betegeknél ennek a splenectomiára vonatkozó értékelést is tartalmaznia kell. A thrombocytopenia kiújulása valószínű a kezelés abbahagyását követően (lásd 4.4 pont). Idős (65 éves vagy annál idősebb) betegek A biztonságosság vagy a hatásosság terén összességében nem volt megfigyelhető különbség a 65 évesnél fiatalabb és a 65 éves vagy annál idősebb betegek között (lásd 5.1 pont). Bár ezen adatok alapján nem szükséges az adagolási séma módosítása idősebb betegek esetén, tekintettel arra, hogy a klinikai vizsgálatokban mostanáig csak kisszámú idős beteg szerepelt, körültekintően kell eljárni. Gyermekek A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Májkárosodásban szenvedő betegek A romiplosztim nem alkalmazható közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh-pontszám ? 7), kivéve, ha a várható előny meghaladja a thrombopoetin (TPO) agonistákkal kezelt, májelégtelenséghez társuló thrombocytopeniában szenvedő betegek vena portae thrombosisának ismert kockázatát (lásd 4.4 pont). Ha a romiplosztim alkalmazását szükségesnek ítélik, a vérlemezkeszámot a thromboemboliás szövődmények kockázatának minimalizálása érdekében szorosan monitorozni kell. Vesekárosodásban szenvedő betegek Ezekben a betegcsoportokban nem végeztek formális klinikai vizsgálatokat, ezért az Nplate csak körültekintően alkalmazható ilyen betegek esetében. Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. A por feloldása után az Nplate oldatos injekciót subcutan kell alkalmazni. Előfordulhat, hogy a beadandó injekciós térfogat nagyon kicsi. Körültekintően kell eljárni az Nplate előkészítése során az adag kiszámításánál és a megfelelő térfogatú steril, injekcióhoz való vízzel történő feloldásnál. Ha a beteg kiszámolt egyéni adagja kevesebb mint 23 µg, a pontos adagolás biztosítása érdekében tartósítószermentes, steril, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő hígítás szükséges (lásd 6.6 pont). Különösen figyelni kell arra, hogy biztosítva legyen, hogy a subcutan beadáshoz az Nplate megfelelő térfogata kerüljön kiszívásra az injekciós üvegből - 0,01 ml-es beosztású fecskendőt kell használni. A gyermekek és serdülők esetében az Nplate önadagolása nem engedélyezett. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az E. coli-ból származó fehérjékkel szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A thrombocytopenia és a vérzés kiújulása a kezelés befejezése után A romiplosztim-kezelés abbahagyása után valószínű a thrombocytopenia visszatérése. Amennyiben a romiplosztim-kezelést antikoagulánsokkal vagy thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel történő kezelés mellett hagyják abba, a vérzés kockázata fokozott. A romiplosztim-kezelés abbahagyásakor előforduló vérzés elkerülése érdekében a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a vérlemezkeszám csökkenését, és kezelni kell azt. A romiplosztim-kezelés felfüggesztése esetén javasolt az ITP kezelésének az érvényben lévő kezelési protokollok szerinti újrakezdése. A további orvosi intézkedések magukban foglalhatják az antikoaguláns és/vagy thrombocytaaggregáció-gátló szerek alkalmazásának abbahagyását, az antikoagulálás felfüggesztését és antidotum adását, illetve thrombocytapótlást. Retikulin felszaporodása a csontvelőben A retikulin felszaporodása a csontvelőben feltehetőleg a TPO-receptor stimulációjának következménye, ami a csontvelői megakaryocyták számának emelkedéséhez és következményes citokin-felszabaduláshoz vezethet. A perifériás vérsejtek morfológiájának megváltozása a retikulin felszaporodására utal, ami csontvelőbiopsziával mutatható ki. Ezért a kóros sejtmorfológiai eltérések ellenőrzése érdekében a perifériás vérkenet és a teljes vérkép vizsgálata javasolt a romiplosztim-kezelés megkezdése előtt és annak teljes ideje alatt. A romiplosztimmal végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt retikulin felszaporodással kapcsolatos információkat lásd a 4.8 pontban. Amennyiben a betegeknél a hatásosság csökkenése és kóros perifériás vérkenet figyelhető meg, a romiplosztim-kezelést fel kell függeszteni, és fizikális vizsgálatot kell végezni, valamint mérlegelhető a megfelelő festéssel retikulint kimutató csontvelőbiopszia elvégzése. Amennyiben rendelkezésre áll egy korábbi csontvelőbiopszia eredménye, azzal ezt az eredményt össze kell hasonlítani. Amennyiben kóros perifériás vérkenet mellett a kezelés továbbra is hatásos, akkor az orvosnak a megfelelő klinikai megítélés után kell döntenie, többek között fontolóra kell vennie a csontvelőbiopszia elvégzését, és újból értékelnie kell a romiplosztim-kezelésre vonatkozó előny-kockázat arányt és az ITP egyéb kezelési lehetőségeit. Thromboticus/thromboemboliás szövődmények Ha a vérlemezkeszám a normál tartomány felett van, akkor ez a thromboticus/thromboemboliás szövődmények kockázatát jelenti. Klinikai vizsgálatok során a thromboticus/thromboemboliás szövődmények előfordulási gyakorisága 6,0% volt a romiplosztimmal és 3,6% a placebóval kezelt csoportban. Körültekintően kell eljárni, ha a romiplosztimot olyan betegeknek adják, akik a thromboembolia ismert kockázati tényezőivel rendelkeznek, beleértve, de nem kizárólagosan, az örökletes (például az V. faktor Leiden mutációja) vagy szerzett kockázati tényezőket (például ATIII hiány, antiphospholipid szindróma), az előrehaladott életkort, a hosszú ideig immobilizált betegeket, a rosszindulatú megbetegedéseket, a fogamzásgátló és hormonpótló kezelést, a műtétet/traumát, az obesitást és a dohányzást. Thromboemboliás eseményeket (TEEs), köztük a vena portae thrombosisát is jelentették a romiplosztimmal kezelt, krónikus májelégtelenségben szenvedő betegeknél. A romiplosztim körültekintően alkalmazandó ebben a betegpopulációban. A dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat be kell tartani (lásd 4.2 pont). Gyógyszerelési hibák Nplate-tel kezelt betegeknél gyógyszerelési hibákat, köztük túladagolást és aluladagolást jelentettek, az adag kiszámítására és a dózismódosításra vonatkozó útmutatásokat be kell tartani. Néhány gyermeknél és serdülőnél a pontos adagolás a feloldás utáni további hígítással érhető el, ami növelheti a gyógyszerelési hibák kockázatát. (lásd 4.2 pont). A túladagolás a vérlemezkeszám thromboticus/thromboemboliás szövődményekkel együttjáró nagymértékű emelkedését eredményezheti. Ha a vérlemezkeszám nagymértékben megemelkedett, az Nplate alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az Nplate-kezelést az adagolásra és az alkalmazásra vonatkozó ajánlás alapján kell újraindítani. Az aluladagolás a vártnál alacsonyabb vérlemezkeszámot és vérzésre való hajlamot eredményezhet. Az Nplate-et kapó betegeknél ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot (lásd 4.2, 4.4 és 4.9 pont). Fennálló myelodysplasiás szindrómák (MDS) progressziója A romiplosztim pozitív előny/kockázat arányát kizárólag az ITP-vel összefüggő thrombocytopenia kezelése esetén igazolták (lásd 4.1 pont), és a romiplosztim alkalmazása tilos egyéb, thrombocytopeniával járó megbetegedések kezelésére. A felnőtt és az idős betegeknél az ITP diagnózisát a thrombocytopeniával járó egyéb betegségek kizárásával meg kell erősíteni, és főleg az MDS diagnózisát kell kizárni. A betegség lefolyása és a kezelés során el kell végezni a csontvelő aspirációt és biopsziát, különösen a 60 év feletti betegeknél, azoknál, akiknél szisztémás tünetek vagy kóros tünetek figyelhetők meg, mint például a blaszt sejtek számának növekedése a perifériás vérben. Romiplosztimmal kezelt, MDS-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban a blaszt sejtszám átmeneti emelkedésének eseteit figyelték meg, és beszámoltak az MDS akut myeloid leukaemiává (AML) történő progressziójának eseteiről. Egy MDS betegek körében végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a romiplosztim-kezelés idő előtti abbahagyására került sor, mivel a romiplosztimot kapó betegeknél számszerűen több betegnél fordult elő a betegség AML-lé történő progrediálása, és a keringő blaszt sejtek számának több mint 10%-os emelkedése. A megfigyelt, AML-lé progrediált MDS esetek közül a vizsgálat megkezdésekor az MDS RAEB-1 osztályába tartozó betegeknél nagyobb valószínűséggel progrediált a betegség AML-be, mint az alacsonyabb kockázatú MDS-nél. A romiplosztimot a klinikai vizsgálatok keretein kívül tilos MDS miatt vagy ITP-n kívül bármilyen más okból fennálló thrombocytopenia kezelésére alkalmazni. A romiplosztimra adott terápiás válasz megszűnése A javasolt dózistartományban végzett romiplosztim-kezelésre adott terápiás válasz megszűnése, vagy a vérlemezke-válasz intenzitásának csökkenése esetén keresni kell a kiváltó tényezőket, beleértve az immunogenitást (lásd 4.8 pont), vagy a retikulin felszaporodását a csontvelőben (lásd fent). A romiplosztim hatása a vörösvértestekre és a fehérvérsejtekre A vörösvértest és a fehérvérsejt értékek változását (a vörösvértestek esetében csökkenést, a fehérvérsejtek esetében pedig növekedést) észleltek nem klinikai toxikológiai vizsgálatokban (patkányokban és majmokban), valamint ITP-ben szenvedő betegeknél. Egyidejű anaemia és leukocytosis (egy 4 hetes időszakon belül) előfordulhat a betegeknél a splenectomia státusztól függetlenül, de sokkal gyakrabban észlelték azoknál a betegeknél, akik előzőleg splenectomián estek át. A romiplosztimmal kezelt betegek esetében fontolóra kell venni ezen értékek monitorozását. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Nplate közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatokban néhány beteg enyhe, közepes fokú, átmeneti szédüléses rohamokat tapasztalt. 4.9 Túladagolás Nem figyeltek meg nemkívánatos hatásokat patkányoknál 1000 µg/ttkg-os egyszeri adag alkalmazása mellett, illetve majmoknál 500 µg/ttkg romiplosztim ismételt adása esetén (az 1000 µg/ttkg-os dózis 100-szorosa, míg az 500 µg/ttkg-os dózis az 50-szerese a 10 µg/ttkg-os maximális klinikai adagnak). Túladagolás esetén a vérlemezkeszám nagymértékben megemelkedhet és thromboticus/thromboembóliás szövődményeket eredményezhet. Ha a vérlemezkeszám nagymértékben megemelkedett, az Nplate alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az Nplate-kezelést az adagolásra és az alkalmazásra vonatkozó ajánlás alapján kell újraindítani (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A romiplosztim és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között a plazma-fehérjékhez történő kötődés miatti, esetlegesen kialakuló interakciók nem ismeretesek. Klinikai vizsgálatok során a romiplosztimmal kombinációban a következő ITP elleni gyógyszereket alkalmazták: kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin, intravénás immunglobulin (IVIG) és anti-D immunglobulin. A romiplosztim egyéb ITP elleni gyógyszeres kezeléssel történő kombinációja során a vérlemezkeszám ellenőrzése szükséges a javasolt vérlemezkeszám-határértékek túllépésének elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). A kortikoszteroidok, a danazol és az azatioprin alkalmazása csökkenthető vagy leállítható a romiplosztimmal történő egyidejű alkalmazásuk esetén (lásd 5.1 pont). Az ITP elleni egyéb gyógyszerek adagjának csökkentése vagy azok abbahagyása esetén ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot, a vérlemezkeszám ajánlott szint alá történő csökkenésének elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A 4 kontrollos és 5 nem kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő összes, romiplosztimot kapó felnőtt, ITP-ben szenvedő beteg analízisének alapján, az összes mellékhatás teljes előfordulási gyakorisága a romiplosztimmal kezelt betegeknél 91,5% (248/271) volt. Ebben a vizsgálati populációban a romiplosztim-expozíció átlagos időtartama 50 hét volt. Az Nplate-kezelés alatt esetlegesen fellépő legsúlyosabb mellékhatások közé tartozik: a thrombocytopenia és a vérzés kiújulása a kezelés befejezése után, retikulin felszaporodása a csontvelőben, thromboticus/thromboemboliás szövődmények, gyógyszerelési hibák és a fennálló MDS AML-lé történő progrediálása. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások közé tartoznak a túlérzékenységi reakciók (beleértve a bőrkiütés, urticaria és angiooedema eseteket is) és a fejfájás. Mellékhatások táblázatos felsorolása A gyakoriságok definíciója a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes MedDRA szervrendszereken, ill. gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő előfordulási gyakoriság szerint kerülnek megadásra. MedDRA szervrendszeri kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Rhinitis*** Gastroenteritis Pharyngitis*** Conjunctivitis*** Otitis media*** Sinusitis***/**** Bronchitis**** Influenza Lokalizált fertőzés Nasopharyngitis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Myeloma multiplex Myelofibrosis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelő rendellenesség* Thrombocytopenia* Anaemia Aplasticus anaemia Csontvelő-elégtelenség Leukocytosis Splenomegalia Thrombocythaemia Vérlemezkeszám-emelkedés Kóros vérlemezkeszám Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység** Angiooedema Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Alkohol-intolerancia Étvágytalanság Étvágycsökkenés Dehydratio Köszvény Pszichiátriai kórképek Insomnia Depresszió Szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Migrén Paraesthesia Clonus Ízérzészavar Hypaesthesia Csökkent ízérzés Perifériás neuropathia Sinus transversus thrombosis Szembetegségek és szemészeti tünetek Kötőhártya-bevérzés Accomodatiós zavar Vakság Szembetegség Szemviszketés Fokozott könnyezés Papilla oedema Látászavarok A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Myocardialis infarctus Pulzusszám-emelkedés MedDRA szervrendszeri kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Kipirulás Mélyvénás thrombosis Hypotonia Perifériás embólia Perifériás ischaemia Phlebitis Thrombophlebitis superficialis Thrombosis Erythromelalgia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Oropharyngealis fájdalom*** Tüdőembólia* Köhögés Orrfolyás Száraz torok Nehézlégzés Orrdugulás Fájdalmas légzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyomortáji fájdalom*** Hányinger Hasmenés Hasi fájdalom Székrekedés Dyspepsia Hányás Rectalis vérzés Bűzös lehelet Dysphagia Gastrooesophagealis reflux betegség Haematochezia Szájüregi vérzés Gyomorpanaszok Stomatitis Fogak elszíneződése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Vena portae thrombosis Transzaminázszint-emelked és A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszketés Ecchymosis Kiütés Alopecia Fotoszenzitivitási reakció Acne Kontakt dermatitis Száraz bőr Ekcéma Erythema Hámló kiütés Rendellenes szőrnövekedés Prurigo Purpura Papulás bőrkiütés Viszkető bőrkiütés Nodularis bőrelváltozás Szokatlan bőrszag Csalánkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom Izomfájdalom Izomgörcsök Végtagfájdalom Hátfájás Csontfájdalom Izomfeszülés Izomgyengeség Vállfájás Izomrángás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Fehérje megjelenése a vizeletben MedDRA szervrendszeri kategóriák Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Hüvelyi vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Perifériás ödéma Influenzaszerű tünetek Fájdalom Gyengeség Láz Hidegrázás Az injekció beadásának helyén jelentkező reakció Perifériás duzzanat*** Vérzés az injekció beadásának helyén Mellkasi fájdalom Ingerlékenység Rossz közérzet Arcödéma Forróságérzet Nyugtalanság érzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Vérnyomásemelkedés Szérum laktát-dehidrogenázszint emelkedése Testhőmérséklet-emelkedés Testsúlycsökkenés Testsúlynövekedés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Suffusio * lásd 4.4 pont ** Túlérzékenységi reakciók, beleértve a bőrkiütés, urticaria és angiooedema eseteket is *** A gyermekgyógyászati vizsgálatokban megfigyelt további mellékhatások **** A legfeljebb 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelt további mellékhatások Legfeljebb 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt betegek A romiplosztim biztonságossági profilja az ITP fennállásának időtartamától függetlenül hasonló volt a felnőtt betegek körében. Különösen a ? 12 hónapja fennálló ITP integrált elemzésében (n = 311), amelyben 277, ? 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt beteg vett részt, akik legalább egy adag romiplosztimot kaptak, azon betegek közül, akik 9 ITP-vizsgálatban vettek részt (lásd 5.1 pont). Ebben az integrált elemzésben a következő mellékhatások (legalább 5%-os előfordulás és legalább 5%-kal gyakoribb előfordulás az Nplate alkalmazása mellett, mint placebo vagy standard ellátás mellett) fordultak elő a legfeljebb 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő, romiplosztimot kapó betegek körében, de nem voltak megfigyelhetők a 12 hónapnál hosszabb ideje fennáló ITP-ben szenvedő felnőtt betegeknél: bronchitis, sinusitis (gyakran jelentették (? 1/100-< 1/10)). Gyermekek és serdülők A gyermekgyógyászati vizsgálatokban 282, ITP-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteget kezeltek romiplosztimmal 2 kontrollos és 3 nem kontrollos klinikai vizsgálatban. Az expozíció medián időtartama 65,4 hét volt. A teljes biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. A gyermekeknél és serdülőknél fellépő mellékhatásokat a gyermekgyógyászati ITP randomizált biztonságossági elrendezéseinek (2 kontrollos klinikai vizsgálat) és a gyermekgyógyászati ITP biztonságossági elrendezéseinek (2 kontrollos és 3 nem kontrollos klinikai vizsgálat) mindegyikéből származtatták, ahol az előfordulási gyakoriság minimum 5%-kal magasabb volt a romiplosztim-karon, a placebokarhoz képest, és legalább 5% volt az előfordulási gyakoriság a romiplosztimmal kezelt betegek esetében. Az 1 éves és annál idősebb, ITP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél leggyakrabban előforduló mellékhatások a felsőlégúti fertőzés, a rhinitis, a köhögés, az oropharyngealis fájdalom, a gyomortáji fájdalom, a hasmenés, a kiütés, a láz, a suffusio (nagyon gyakran jelentették (? 1/10)), és a pharyngitis, a conjunctivitis, az otitis media, a gastroenteritis, a sinusitis, a purpura, a csalánkiütés és a perifériás duzzanat (gyakran jelentették (? 1/100 - <1/10)) voltak. Az oropharyngealis fájdalom, a gyomortáji fájdalom, a rhinitis, a pharyngitis, a conjunctivitis, az otitis media, a sinusitis és a perifériás duzzanat a gyermekgyógyászati vizsgálatokban megfigyelt további mellékhatások voltak a felnőtteknél végzett vizsgálatokban megfigyeltekhez képest. A felnőtteknél észlelt mellékhatások közül néhányat gyakrabban jelentettek gyermekgyógyászati betegeknél, mint például a köhögés, a hasmenés, a kiütés, a láz és a suffusio, amiket nagyon gyakran jelentettek (? 1/10) gyermekgyógyászati betegeknél, valamint a purpura és az urticaria, amiket gyakran jelentettek (? 1/100 - <1/10) gyermekgyógyászati betegeknél. Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása Ezen kívül az alább felsorolt mellékhatásokat ítélték a romiplosztim-kezeléssel összefüggőnek. Vérzéses események A teljes felnőtt ITP klinikai program során fordított összefüggés volt megfigyelhető a vérzéses események és a vérlemezkeszám között. Minden klinikailag jelentős (? 3. fokú) vérzéses esemény 30 × 109/l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Minden 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény 50 × 109/l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a vérzéses események összes incidenciájában az Nplate-tel, ill. a placebóval kezelt betegek között. A két placebokontrollos, felnőtteknél végzett vizsgálatban 9 beteg jelentett olyan vérzéses eseményt, amit súlyosnak tekintettek (5 [6,0%] romiplosztimmal kezelt, 4 [9,8%] placebóval kezelt; esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,59; 95%-os CI = 0,15, 2,31). 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény a romiplosztimmal kezelt betegek 15%-ánál és a placebót kapó betegek 34%-ánál jelentkezett (esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,35; 95%-os CI = 0,14, 0,85). A III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban az összetett vérzéses epizódok átlagos (SD) száma (lásd 5.1 pont) 1,9 (4,2) volt a romiplosztim-karon és 4,0 (6,9) a placebokaron. Thrombocytosis A 4 kontrollos és 5 nem kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő összes romiplosztimot kapó felnőtt ITP-ben szenvedő beteg analízisének alapján, 3 thrombocytosis eseményt jelentettek, n = 271. A 3 beteg egyikénél sem jelentettek az emelkedett vérlemezkeszámmal összefüggő klinikai szövődményt. A thrombocytosis gyermekgyógyászati betegeknél nem gyakran fordult elő (? 1/1000 - < 1/100), az előfordulási gyakoriság 1 (0,4%) volt. 1 (0,4%) volt az előfordulási gyakoriság mind a 3. fokú vagy annál nagyobb mértékű, mind a súlyos thrombocytosis esetén. Thrombocytopenia a kezelés abbahagyása után A 4 kontrollos és 5 nem kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő összes romiplosztimot kapó felnőtt ITP-ben szenvedő beteg analízisének alapján, 4 esetben jelentettek thrombocytopeniát a kezelés abbahagyása után, n = 271 (lásd 4.4 pont). Fennálló myelodysplasiás szindrómák (MDS) progressziója Egy MDS-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett randomizált, placebokontrollos vizsgálatban a romiplosztimmal kezelt betegeknél a romiplosztim-kezelés idő előtti abbahagyására került sor, az MDS AML-lé történő progrediálásának számszerű növekedése és a blaszt sejtek számának átmeneti emelkedése következtében, placebóval összehasonlítva. A megfigyelt, AML-lé progrediált MDS esetek közül a vizsgálat megkezdésekor az MDS RAEB-1 osztályába tartozó betegeknél nagyobb valószínűséggel progrediált a betegség AML-lé (lásd 4.4 pont). A teljes túlélés hasonló volt a placebóhoz. Retikulin felszaporodása a csontvelőben Felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok során a 271 betegből 4 esetben kellett leállítani a romiplosztim-kezelést a csontvelőben való retikulin felhalmozódás miatt. Hat további beteg esetében retikulin volt megfigyelhető csontvelőbiopszia során (lásd 4.4 pont). Egy gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az értékelhető csontvelőbiopsziával rendelkező 27 betegből 5-nél (18,5%) alakult ki retikulin felszaporodás a romiplosztim expozíciót követő első év végén (kohorsz 1) és 36 betegből 17-nél (47,2%) alakult ki retikulin felszaporodás a romiplosztim expozíciót követő második év végén (kohorsz 2). Azonban egy betegnél sem jelentkeztek olyan csontvelő-rendellenességek a kezelés megkezdésekor vagy a kezelés alatt, amelyek összeegyeztethetetlenek voltak az ITP alapjául szolgáló diagnózissal. Immunogenitás A felnőtt ITP-ben szenvedő betegek klinikai vizsgálata során a romiplosztim- és a TPO-ellenes antitesteket vizsgálták. Míg a vizsgálati alanyok sorrendben 5,7 (60/1046), illetve 3,2%-ánál (33/1046) termelődtek romiplosztimhoz, illetve a TPO-hoz kötődő antitestek, csak 4 vizsgálati alany volt romiplosztim neutralizáló-antitest pozitív, de ezek az antitestek nem mutattak keresztreakciót az endogén TPO-val. A 4 vizsgálati alany közül 2 vizsgálati alany romiplosztim neutralizáló-antitest negatív volt az alany utolsó időpontjában (átmeneti pozitív), és 2 vizsgálati alany pozitív maradt az alany utolsó időpontjában (állandó antitestek). A már meglévő romiplosztim-ellenes antitestek és TPO-ellenes antitestek előfordulási gyakorisága sorrendben 3,3 (35/1046), illetve 3,0% (31/1046) volt. Gyermekgyógyászati vizsgálatokban a romiplosztimhoz kötődő antitestek előfordulása bármely időpontban 9,6% (27/282) volt. A 27 betegből 2 betegnek volt már meglévő kötődő, nem neutralizáló, romiplosztim-ellenes antitestje a kezelés megkezdésekor. Ezenfelül a betegek 2,8%-ánál (8/282) termelődött romiplosztim neutralizáló-antitest. Összesen a betegek 3,9%-ának (11/282) volt TPO-ellenes antitestje bármely időpontban a romiplosztim-kezelés alatt. Ebből a 11 betegből 2 betegnek volt már meglévő, TPO-hoz kötődő, nem neutralizáló-antitestje. Egy vizsgálati alany (0,35%) gyengén pozitív kiindulás utáni eredményt mutatott a TPO-ellenes antitestekre a vizsgálat közben (a beteg végig romiplosztim-ellenes antitest negatív volt), negatív kiindulási eredmény mellett. A vizsgálati alany átmeneti antitestválaszt mutatott a TPO-ellenes neutralizáló antitestekre, az alany utolsó vizsgálati időpontjában mutatott negatív eredmény mellett. A forgalomba hozatalt követő regiszter-vizsgálatba 19 megerősített gyermekgyógyászati beteget vontak be. A kezelést követően a romiplosztimhoz kötődő antitestek előfordulási gyakorisága 16% volt (3/19), amelyből 5,3% (1/19) volt romiplosztim neutralizáló-antitest pozitív. TPO-ellenes antitesteket nem figyeltek meg. Összesen 184 megerősített felnőtt beteget vontak be ebbe a vizsgálatba; ezeknél a betegeknél a kezelést követően a romiplosztimhoz kötődő antitestek előfordulási gyakorisága 3,8% volt (7/184), amelyből 0,5% (1/184) volt romiplosztim neutralizáló-antitest pozitív. A felnőtt betegek közül összesen 2,2%-nál (4/184) termelődött TPO-hoz kötődő, nem neutralizáló-antitest. Mint minden terápiás fehérje esetében, fennáll az immunogenitás lehetősége. Ha feltételezhető a neutralizáló antitestek képződése, kapcsolatba kell lépni a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletével (lásd Betegtájékoztató 6. pont) az antitestek vizsgálatával kapcsolatban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, egyéb systemás haemostaticumok, ATC kód: B02BX04 Hatásmechanizmus A romiplosztim egy Fc-peptid fúziós fehérje (úgynevezett peptibody), amely a vérlemezke-termelés fokozása érdekében a TPO-receptoron (más néven cMpl) keresztül jelzéseket továbbít, és aktiválja az intracelluláris transzkripciós útvonalakat. A peptibody molekula egy emberi IgG1 immunglobulin Fc doménjéből áll, továbbá minden egyláncú alegységhez kovalensen kötődik a C-terminálison egy peptidlánc, amely két TPO-receptor-kötő domént tartalmaz. A romiplosztim aminosav-sorrendje nem homológ az endogén TPO-éval. A preklinikai és a klinikai vizsgálatokban a romiplosztim-ellenes antitestek nem mutattak keresztreakciót az endogén TPO-val. Klinikai hatásosság és biztonságosság A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát legfeljebb 3 évig tartó folyamatos kezelés során értékelték. Klinikai vizsgálatok során a romiplosztim-kezelés dózisfüggő vérlemezkeszám-emelkedést eredményezett. A vérlemezkeszámra kifejtett maximális hatás eléréséhez szükséges idő körülbelül 10-14 nap, és ez független az adagtól. ITP-ben szenvedő betegeknél a romiplosztim egyszeri, subcutan alkalmazott, 1-10 µg/ttkg-os adagja után 2-3 héttel a vérlemezkeszám maximuma 1,3-14,9-szer nagyobb volt a kiindulási vérlemezkeszámnál, és a válasz változó mértékű volt a betegeknél. A legtöbb ITP-ben szenvedő beteg vérlemezkeszáma, akik a romiplosztim 1-3 µg/ttkg-os heti adagját 6 héten át kapták, 50 és 450 × 109/l közötti tartományban volt. Az ITP-s klinikai vizsgálatok során romiplosztimmal kezelt 271 betegből 55 (20%) volt 65 éves vagy idősebb, és 27 (10%) volt 75 éves vagy idősebb. A placebokontrollos vizsgálatokban a biztonságosság vagy a hatásosság terén általában nem volt különbség az idősebb és a fiatalabb betegek között. Kulcsfontosságú (pivotális) placebokontrollos vizsgálatok eredményei A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát két placebokontrollos kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyekben olyan, ITP-ben szenvedő felnőttek vettek részt, akiknél a vizsgálatba való belépés előtt legalább egy kezelés befejeződött, és az ilyen ITP-ben szenvedő betegeket teljes mértékben reprezentálják. Az S1-vizsgálatban (20030212) olyan betegeket vizsgáltak, akiknél nem történt splenectomia, és nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálták a korábbi kezeléseket. A vizsgálatba való belépés időpontjához képest a betegek ITP-diagnózisát 2,1 évvel (medián érték, tartomány: 0,1-31,6) korábban állították fel. A vizsgálatba való belépést megelőzően a betegek 3 (medián érték, tartomány: 1-7) ITP elleni kezelést kaptak. A korábbi kezelések az alábbiak voltak: kortikoszteroidok (az összes beteg 90%-a), immunglobulinok (76%), rituximab (29%), citotoxikus kezelések (21%), danazol (11%) és azatioprin (5%). A vizsgálatba való belépéskor a betegek medián vérlemezkeszáma 19 × 109/l volt. Az S2 vizsgálat (20030105) splenectomián átesett és továbbra is thrombocytopeniában szenvedő betegeket értékelt. A vizsgálatba való belépés időpontjához képest a betegek ITP-diagnózisát 8 évvel korábban (medián érték, tartomány: 0,6-44,8) állították fel. A splenectomián túl a vizsgálatba lépést megelőzően a betegek 6 (medián érték, tartomány: 3-10) ITP elleni kezelést kaptak. A korábbi kezelések az alábbiak voltak: kortikoszteroidok (az összes beteg 98%-a), immunglobulinok (97%), rituximab (71%), danazol (37%), citotoxikus kezelések (68%) és azatioprin (24%). A vizsgálatba való belépéskor a betegek medián vérlemezkeszáma 14 × 109/l volt. Mindkét vizsgálat elrendezése hasonló volt. A (18 éves vagy annál idősebb) betegeket 2:1 arányban randomizálták 1 µg/ttkg kezdő adagú romiplosztimra vagy placebóra. A betegek hetente egyszer kaptak subcutan injekciót 24 héten át. Az adagokat a vérlemezkeszám fenntartásához (50-200 × 109/l) igazították. A hatásosságot mindkét vizsgálatban azon betegek arányának növekedésével adták meg, akiknél tartós vérlemezke-választ lehetett elérni. Az átlagos heti adag mediánja splenectomizált betegek esetében 3 µg/ttkg, míg a nem splenectomizált betegek esetében 2 µg/ttkg volt. A romiplosztimmal kezelt betegek mindkét vizsgálatban jelentősen nagyobb arányban értek el tartós vérlemezke-választ a placebót kapó betegekhez képest. A vizsgálat első 4 hetét követően a romiplosztim ? 50 × 109/l-es vérlemezkeszámot biztosított a betegek 50-70%-ában a placebokontrollos vizsgálatok 6-hónapos kezelési időtartama alatt. A placebocsoportban a betegek 0-7%-a ért el vérlemezkeszám választ a 6 hónapos kezelés során. Az alábbiakban kerül bemutatásra a fő hatásossági végpontok összefoglalója. A fő hatásossági végpontok eredményeinek összefoglalása a placebokontrollos vizsgálatokból 1. sz. vizsgálat nem splenectomizált betegek 2. sz. vizsgálat splenectomizált betegek 1. és 2. sz. vizsgálat kombinált eredményei romiplosztim (n = 41) placebo (n = 21) romiplosztim (n = 42) placebo (n = 21) romiplosztim (n = 83) placebo (n = 42) Tartós vérlemezke-választ mutató betegek száma (%)a 25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%) (95%-os CI) (45%, 76%) (0%, 24%) (24%, 54%) (0%, 16%) (38%, 61%) (0%, 13%) p-érték < 0,0001 0,0013 < 0,0001 1. sz. vizsgálat nem splenectomizált betegek 2. sz. vizsgálat splenectomizált betegek 1. és 2. sz. vizsgálat kombinált eredményei romiplosztim (n = 41) placebo (n = 21) romiplosztim (n = 42) placebo (n = 21) romiplosztim (n = 83) placebo (n = 42) Összes vérlemezke-választ mutató betegek száma (%)b 36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%) (95%-os CI) (74%, 96%) (3%, 36%) (63%, 90%) (0%, 16%) (73%, 91%) (2%, 20%) p-érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Hetek átlagos száma, amikor vérlemezke-válasz mutatkozottc 15 1 12 0 14 1 (SD) 3,5 7,5 7,9 0,5 7,8 2,5 p-érték < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Mentő kezelést ("rescue therapy") igénylő betegek száma (%)d 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%) (95%-os CI) (9%, 35%) (38%, 82%) (14%, 42%) (34%, 78%) (14%, 33%) (43%, 74%) p-érték 0,001 0,0175 < 0,0001 Tartós vérlemezke-választ mutató, stabil dózissal kezelt betegek száma (%)e 21 (51%) 0 (0%) 13 (31%) 0 (0%) 34 (41%) 0 (0%) (95%-os CI) (35%, 67%) (0%, 16%) (18%, 47%) (0%, 16%) (30%, 52%) (0%, 8%) p-érték 0,0001 0,0046 < 0,0001 a A definíció szerint tartós vérlemezke-válasz az, ha a hetente ellenőrzött vérlemezkeszám ? 50 × 109/l volt a 18-25. vizsgálati hetek alatt 6 vagy több alkalommal, ha a vizsgálat időtartama alatt egyáltalán nem volt szükség mentő kezelésre. b Az összes vérlemezke-válasz tartós vagy átmeneti vérlemezke-választ jelent. A definíció szerint átmeneti vérlemezke-válasz az, ha a hetente ellenőrzött vérlemezkeszám ? 50 × 109/l volt a 2-25. vizsgálati hetek alatt 4 vagy több alkalommal, de nem volt tartós vérlemezke-válasz. Megengedett volt, hogy a betegnél ne legyen hetente észlelhető válasz bármilyen mentő kezelés alkalmazását követő 8 héten belül. c A definíció szerint a vérlemezke-választ mutató hetek száma azon hetek száma, amelyeknél a vérlemezkeszám ? 50 × 109/l volt a 2-25. vizsgálati hetek alatt. Megengedett volt, hogy a betegnél ne legyen hetente észlelhető válasz bármilyen mentő kezelés alkalmazását követő 8 héten belül. d A definíció szerint mentő kezelés ("rescue therapy") bármely olyan kezelés, amelyet a vérlemezkeszám emelésére alkalmaztak. A mentő kezelést igénylő betegek nem számítottak be a tartós vérlemezke-választ mutató betegek közé. A vizsgálat során megengedett mentő kezelések az alábbiak voltak: IVIG, vérlemezke-transzfúzió, anti-D immunglobulin és kortikoszteroidok. e A definíció szerint stabil dózis az a dózis, amely fenntartható volt ± 1 µg/ttkg-on belül a kezelés utolsó 8 hete alatt. Újonnan diagnosztizált és perzisztáló ITP-ben szenvedő felnőtt betegek vizsgálati eredményei Az S3 vizsgálat (20080435) egy egykarú, nyílt elrendezésű vizsgálat volt olyan felnőtt betegek körében, akik nem reagáltak kielégítő mértékben (vérlemezkeszám ? 30 x 109/l) az elsővonalbeli terápiára. A vizsgálatba 75 beteget vontak be, akiknek a medián életkoruk 39 év volt (tartomány: 19-85) és 59%-a nő volt. Az ITP diagnózisától a vizsgálatba való belépésig eltelt idő medián értéke 2,2 hónap volt (tartomány: 0,1-6,6). Az ITP a betegek hatvan százalékánál (n = 45) 3 hónapnál rövidebb ideje, és 40%-ánál (n = 30) 3 hónapja vagy annál régebben állt fenn. A vérlemezkeszám medián értéke a szűréskor 20 x 109/l volt. A korábbi ITP-elleni kezelés történhetett kortikoszteroidokkal, immunglobulinokkal és anti-D immunglobulinokkal. Azon betegek, akiknél már folyamatban volt az ITP ütemezett dózisú gyógyszeres kezelése, a vizsgálat során folytathatták ezt a gyógyszeres kezelést. A mentő kezelések (például kortikoszteroidok, IVIG, vérlemezke-transzfúzió, anti-D immunglobulin, dapszon, danazol és azatioprin) engedélyezett voltak. A betegek a 12 hónapos kezelési időtartam alatt hetente egyszer kaptak romiplosztimot subcutan injekció formájában, a vérlemezkeszám fenntartása (50 x 109/l-200 x 109/l) érdekében végzett egyéni dózismódosításokkal. A vizsgálat során a romiplosztim heti medián adagja 3 µg/ttkg (25. és 75. percentilis: 2-4 µg/ttkg) volt. A 20080435 vizsgálatba bevont 75 beteg közül 70 (93%) mutatott ? 50 x 109/l vérlemezke-választ a 12 hónapos kezelési időtartam alatt. A vérlemezke-válasszal járó hónapok számának átlaga a 12 hónapos kezelési időtartam alatt 9,2 (95%-os CI: 8,3, 10,1) hónap volt; a medián 11 (95%-os CI: 10, 11) hónap volt. Kaplan-Meier-becsléssel az első vérlemezke-válaszig eltelt medián idő 2,1 hét volt (95%-os CI: 1,1; 3,0). Huszonnégy (32%) betegnél alakult ki kezelés nélküli remisszió, amelyet a ? 50 x 109/l-es vérlemezkeszámok legalább 6 hónapig tartó fennmaradása jelentett, romiplosztim és ITP-elleni (egyidejűleg alkalmazott vagy mentő) gyógyszer nélkül; a ? 50 x 109/l-es vérlemezkeszámok legalább 6 hónapig tartó fennmaradásának kezdetéig eltelt medián idő 27 hét (tartomány: 6-57) volt. Egy integrált hatásossági vizsgálatba 277, ? 12 hónapja fennálló ITP-ben szenvedő felnőtt beteget vontak be, akik legalább egy adag romiplosztimot kaptak, azon betegek közül, akik 9 ITP-vizsgálatban vettek részt (ideértve az S3 vizsgálatot). A 277 romiplosztimmal kezelt beteg közül 140-nél újonnan diagnosztizálták az ITP-t (ITP időtartam < 3 hónap), és 137 betegnél volt perzisztáló ITP (ITP időtartam ? 3 és ? 12 hónap között). Azon betegek százalékos aránya, akik tartós vérlemezke-választ értek el, ami definíció szerint azt jelentette, hogy a hetente ellenőrzött vérlemezkeszám ? 50 × 109/l a 18-25. kezelési hetek alatt 6 vagy több alkalommal, 50% volt (95%-os CI: 41,4%-58,6%) a 140 ITP-vel újonnan diagnosztizált beteg esetében, és 55% volt (95%-os CI: 46,7%-64,0%) a 137 tartósan fennálló ITP-ben szenvedő beteg esetében. A ? 50 x 109/l vérlemezke-válasz medián (Q1, Q3) százalékos ideje 100,0% (70,3%, 100,0%) volt az ITP-vel újonnan diagnosztizált betegek esetében, és 93,5% (72,2%, 100,0%) a tartósan fennálló ITP-ben szenvedő betegek esetében. Ezenkívül, a mentő kezelésre szoruló betegek százalékos aránya 47,4% volt az ITP-vel újonnan diagnosztizált betegek esetén, és 44,9% volt a tartósan fennálló ITP-ben szenvedő betegek esetén. A szokásos kezeléssel végzett összehasonlító vizsgálatok eredményei nem splenectomizált betegeknél Az S4 (20060131) vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, 52 hetes vizsgálat volt romiplosztimot vagy szokásos kezelést kapó felnőtt betegeknél. A vizsgálatba való belépés időpontjához képest a betegek ITP-diagnózisát 2 évvel korábban (medián érték, tartomány: 0,01-44,2) állították fel. Ez a vizsgálat ITP-ben szenvedő és 50 × 109/l-nél alacsonyabb vérlemezkeszámú, nem splenectomizált betegeket értékelt. 157 betegnek adtak romiplosztimot subcutan (sc.) injekció formájában, 3 µg/ttkg kezdő dózissal hetente egyszer, melyet a vizsgálat során 1-10 µg/ttkg tartományon belül módosítottak a vérlemezkeszám 50 és 200 × 109/l között tartása érdekében. 77 beteg kapta a szokásos kezelést az intézményi standard gyakorlatnak vagy a terápiás útmutatóknak megfelelően. A splenectomia teljes előfordulási aránya a romiplosztim-csoportban 8,9% volt (157 betegből 14 beteg), összehasonlítva a szokásos kezelést kapó csoportban előfordult 36,4%-kal (77 betegből 28 beteg), esélyhányados (romiplosztim vs. szokásos kezelés) 0,17 (95%-os CI = 0,08, 0,35). A terápiás kudarc teljes előfordulása a romiplosztim-csoportban 11,5% volt (157 betegből 18 beteg), összehasonlítva a szokásos kezelést kapó csoport 29,9%-ával (77 betegből 23), esélyhányados (romiplosztim vs. szokásos kezelés) 0,31 (95%-os CI = 0,15, 0,61). A 157, romiplosztim-csoportba randomizált betegből 3 beteg nem kapott romiplosztimot. A 154 romiplosztimot kapó beteg körében a teljes medián romiplosztim expozíció 52 hét volt, 2-53 hetes tartományban. A leggyakrabban alkalmazott heti dózis 3 és 5 µg/ttkg között volt (sorrendben 25. és 75. percentilis; medián 3 µg/ttkg). A 77, szokásos kezelést kapó csoportba randomizált betegből 2 beteg egyáltalán nem kapott szokásos kezelést. A 75, legalább egy dózis szokásos kezelést kapó beteg körében a szokásos kezelés teljes medián expozíciója 51 hét volt, 0,4-52 hetes tartományban. A megengedett egyidejű ITP elleni gyógyszeres kezelések csökkentése Mindkét placebokontrollos kettős vak vizsgálatban az ITP elleni gyógyszeres kezeléseket állandó dózisban már kapó felnőtt betegek folytathatták ezeket a gyógyszeres kezeléseket a vizsgálat során (kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin). Huszonegy nem splenectomizált és 18 splenectomizált beteg kapott a vizsgálat alatt is alkalmazott ITP elleni gyógyszeres kezelést (elsősorban kortikoszteroidot) a vizsgálat kezdetekor. Több mint 25%-kal lehetett csökkenteni az adagot vagy abba lehetett hagyni az egyidejű ITP elleni gyógyszeres kezeléseket a kezelés időtartamának végére a romiplosztimmal kezelt összes splenectomizált betegnél (100%), szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 17%-kal. A romiplosztimmal kezelt nem splenectomizált betegek 73%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 50%-ánál lehetett több mint 25%-kal csökkenteni az adagot vagy abbahagyni az egyidejű ITP elleni gyógyszeres kezeléseket a vizsgálat végére (lásd 4.5 pont). Vérzéses események A teljes felnőtt ITP klinikai program során fordított összefüggés volt megfigyelhető a vérzéses események és a vérlemezkeszám között. Minden klinikailag jelentős (? 3. fokú) vérzéses esemény 30 × 109/l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Minden 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény 50 × 109/l-nél alacsonyabb vérlemezkeszám mellett következett be. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a vérzéses események összes incidenciájában a romiplosztimmal, ill. a placebóval kezelt betegek között. A két placebokontrollos vizsgálatban 9 felnőttnél jelentkezett súlyosnak tekintett vérzéses esemény (5 [6,0%] romiplosztimmal kezelt, és 4 [9,8%] placebóval kezelt betegnél; esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,59; 95%-os CI = 0,15, 2,31). 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény a romiplosztimmal kezelt betegek 15%-ánál és a placebót kapó betegek 34%-ánál jelentkezett (esélyhányados [romiplosztim/placebo] = 0,35; 95%-os CI = 0,14, 0,85). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség az 1 évnél fiatalabb gyermekek esetén eltekint az adatok benyújtási kötelezettségétől. A romiplosztim biztonságosságát és hatásosságát két placebokontrollos kettős vak vizsgálatban értékelték. Az S5 vizsgálat (20080279) egy III. fázisú vizsgálat volt 24 héten át tartó romiplosztim-kezeléssel, az S6 vizsgálat (20060195) egy I./II. fázisú vizsgálat volt 12 héten át tartó romiplosztim-kezeléssel (legfeljebb 16 héten át tartó az alkalmas, megfelelően reagálók esetében akik belépnek egy négyhetes farmakokinetikai értékelő periódusba). Mindkét vizsgálatba beválasztásra kerültek ITP-ben szenvedő thrombocytopeniás (meghatározása szerint mindkét vizsgálatban két, 30 x 109/l vagy alacsonyabb vérlemezkeszám átlaga, és egyik szám lehet magasabb, mint 35 x 109/l) gyermekgyógyászati betegek (? 1 éves - <18 éves), a splenectomia státusztól függetlenül. Az S5 vizsgálatba 62 beteget randomizáltak 2:1 arányban romiplosztim-kezelésre (n = 42) vagy placebóra (n = 20), és rétegeztek a 3 kor szerinti kohorsz egyikébe. A romiplosztim kezdő adagja 1 µg/ttkg volt, és az adagokat a vérlemezkeszám szintentartásának (50 - 200 x 109/l) megfelelően módosították. A leggyakrabban használt adag 3-10 µg/ttkg volt hetente, és a maximálisan adható vizsgálati adag 10 µg/ttkg volt. A betegek hetente egyszer subcután injekciót kaptak 24 héten át. A 62 betegből 48 betegnek volt 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-je (32 beteg kapott romiplosztimot, és 16 beteg kapott placebót). Az elsődleges végpont a tartós válasz bekövetkezése volt, ami a definíció szerint az, ha a hetente ellenőrzött vérlemezkeszám ? 50 × 109/l a 18-25. kezelési hetek alatt 6 vagy több alkalommal. Összességében a romiplosztim-karon lévő betegek szignifikánsan nagyobb része érte el az elsődleges végpontot a placebokaron lévő betegekhez képest (p = 0,0018). Összesen 22 betegnek (52%) volt tartós vérlemezke-válasza a romiplosztim-karon, szemben a placebokar 2 betegével (10%): ? 1 - < 6 évesek 38%, illetve 25%; ? 6 - < 12 évesek 56%, illetve 11%; ? 12 - < 18 évesek 56%, illetve 0%. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában szintén szignifikánsan magasabb volt a tartós válasz előfordulása a romiplosztim-karon a placebokarhoz viszonyítva (p = 0,0022). Összesen 17 betegnek (53,1%) volt tartós vérlemezke-válasza a romiplosztim-karon, szemben a placebokar 1 betegével (6,3%): ? 1 - < 6 évesek 28,6%, illetve 25%; ? 6 - < 12 évesek 63,6%, illetve 0%; ? 12 - < 18 évesek 57,1%, illetve 0%. A definíció szerint összetett vérzéses epizód a klinikailag szignifikáns vérzéses események vagy egy mentő kezelés használata egy klinikailag szignifikáns vérzéses esemény megelőzésére a 2-25. kezelési hetek alatt. A definíció szerint klinikailag szignifikáns vérzéses esemény a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) 3-as verziója szerint 2. fokú vagy annál súlyosabb vérzéses esemény. Az összetett vérzéses epizódok átlagos (SD) száma 1,9 (4,2) volt a romiplosztim-karon és 4,0 (6,9) volt a placebokaron, a vérzéses események számának mediánja (Q1, Q3) 0,0 (0, 2) a romiplosztim-karon és 0,5 (0, 4,5) a placebokaron. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában az összetett vérzéses epizódok átlagos (SD) száma 2,1 (4,7) volt a romiplosztim-karon, és 4,2 (7,5) volt a placebokaron, a vérzéses események számának mediánja (Q1, Q3) 0,0 (0, 2) volt a romiplosztim-karon, és 0,0 (0, 4) volt a placebokaron. Tekintettel arra, hogy a mentő kezelés szükségessége előfordulási gyakoriságának statisztikai vizsgálata nem mutatott szignifikanciát, nem végeztek statisztikai vizsgálatot az összetett vérzéses epizódok végpontjainak számára vonatkozóan. Az S6 vizsgálatban 22 beteget randomizáltak 3:1 arányban romiplosztim-kezelésre (n = 17) vagy placebóra (n = 5). Az adagokat 2 µg/ttkg-os lépésekben emelték kéthetente, és a vérlemezkeszám célértéke ? 50 x 109/l volt. A romiplosztimmal történő kezelés a vérlemezke-válasz statisztikailag szignifikánsan magasabb előfordulását eredményezte, mint a placebo esetén (p = 0,0008). A 22 betegből 17 betegnek volt 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-je (14 beteg kapott romiplosztimot, 3 beteg kapott placebót). A romiplosztimmal történő kezelés a vérlemezke-válasz statisztikailag szignifikánsan magasabb előfordulását eredményezte, mint a placebo esetén (p = 0,0147). Azok a gyermekgyógyászati betegek kerülhettek beválasztásra az S7 (20090340) vizsgálatba, egy nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatba, amiben a romiplosztim hosszútávú adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték thrombocytopeniás ITP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, akik egy korábbi romiplosztim vizsgálatot (ideértve az S5 vizsgálatot) befejeztek. Összesen 66 beteg került beválasztásra ebbe a vizsgálatba, beleértve azt az 54 beteget (82%) is, akik az S5 vizsgálatot befejezték. Közülük 65 beteg (98,5%) kapott legalább egy adag romiplosztimot. A kezelés időtartamának mediánja (Q1, Q3) 135,0 hét (95,0 hét, 184,0 hét) volt. Az átlagos heti adag mediánja (Q1, Q3) 4,82 µg/ttkg (1,88 µg/ttkg, 8,79 µg/ttkg) volt. A betegek által a kezelés során leggyakrabban kapott adagok mediánja (Q1, Q3) 5,0 µg/ttkg (1,0 µg/ttkg, 10,0 µg/ttkg) volt. A vizsgálatba beválasztott 66 beteg közül 63 betegnek volt 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-je. Mind a 63 beteg legalább 1 adag romiplosztimot kapott. A kezelés hosszának mediánja (Q1, Q3) 138,0 hét (91,1 hét, 186,0 hét) volt. Az átlagos heti adag mediánja (Q1, Q3) 4,82 µg/ttkg (1,88 µg/ttkg, 8,79 µg/ttkg) volt. A betegek által a kezelés során leggyakrabban kapott adagok mediánja (Q1, Q3) 5,0 µg/ttkg (1,0 µg/ttkg, 10,0 µg /ttkg) volt. Az egész vizsgálat során a vérlemezke-válasz (1 vagy több vérlemezkeszám ? 50 x 109/l a mentő kezelés hiányában) teljes előfordulása 93,8% (n = 61) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-válasszal járó hónapok számának mediánja (Q1, Q3) 30,0 hónap (13,0 hónap, 43,0 hónap) volt, és a vizsgálatban való részvétel időtartamának mediánja (Q1, Q3) 34,0 hónap (24,0 hónap, 46,0 hónap) volt. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-válasszal járó hónapok százalékának mediánja (Q1, Q3) 93,33% (67,57%, 100,00%) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában a vérlemezke-válasz teljes előfordulása 93,7% (n = 59) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-választ mutató hónapok számának mediánja (Q1, Q3) 30,0 hónap (13,0 hónap, 43,0 hónap) volt, és a vizsgálatban való részvétel időtartamának mediánja (Q1, Q3) 35,0 hónap (23,0 hónap, 47,0 hónap) volt. Az összes betegre vonatkozóan a vérlemezke-válasszal járó hónapok százalékának mediánja (Q1, Q3) 93,33% (67,57%, 100,00%) volt, és hasonló volt a korcsoportokban. Összesen 31 beteg (47,7%) alkalmazott a vizsgálat alatt egyidejű ITP elleni kezelést beleérte azt a 23 beteget (35,4%) is, akik mentő kezelést alkalmaztak, és azt az 5 beteget (7,7%), akik egyidejű ITP elleni gyógyszert alkalmaztak a vizsgálat kezdetekor. Az egyidejű ITP elleni gyógyszer használatának előfordulása a betegnél csökkenő tendenciát mutatott a vizsgálat előrehaladtával: 30,8%-ról (1-12. hét) 20,0% alá (13-240. hét), majd 0%-ra csökkent a 240. héttől a vizsgálat végéig. A 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában 29 beteg (46,0%) alkalmazott a vizsgálat alatt egyidejű ITP elleni kezelést, beleérte azt a 21 beteget (33,3%) is, akik mentő kezelést alkalmaztak, és azt az 5 beteget (7,9%) is, akik egyidejű ITP elleni gyógyszert alkalmaztak a vizsgálat kezdetekor. Az egyidejű ITP elleni gyógyszer használatának előfordulása a betegnél csökkenő tendenciát mutatott a vizsgálat előrehaladtával: 31,7%-ról (1-12. hét) 20,0% alá (13-240. hét), majd 0%-ra csökkent a 240. héttől a vizsgálat végéig. A mentő kezelés alkalmazásának előfordulása a betegnél csökkenő tendenciát mutatott a vizsgálat előrehaladtával: 24,6%-ról (1-12. hét) 13,0% alá (13-216. hét), majd 0%-ra csökkent a 216. héttől a vizsgálat végéig. Hasonló csökkenés volt megfigyelhető a mentő kezelés alkalmazásának előfordulásában a 12 hónapnál hosszabb ideje fennálló ITP-ben szenvedő betegek alcsoportjában: 25,4%-ról (1-12. hét) 13,1%-ra vagy az alá (13-216. hét), majd 0%-ra csökkent a 216. hét után a vizsgálat végéig. Az S8 vizsgálat (20101221) egy III. fázisú, hosszú távú, egykarú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet 203 gyermek és serdülő beteg bevonásával végeztek, akiknél legalább 6 hónapja diagnosztizáltak ITP-t, és akik legalább 1 korábbi ITP kezelésben részesültek (kivéve a romiplosztimot) vagy nem voltak alkalmasak más ITP kezelésre. A romiplosztim alkalmazása subcutan (sc.) injekció formájában, 1 µg/ttkg kezdő dózissal történt hetente egyszer, melyet hetente emeltek legfeljebb 10 µg/ttkg dózisig, a vérlemezkeszám 50 x 109/l és 200 x 109/l között tartása érdekében. A betegek medián életkora 10 év (tartomány: 1-17 év), a kezelés medián időtartama pedig 155,9 hét (tartomány: 8,0-163,0) volt. A vérlemezke-válasz (vérlemezkeszám ? 50 x 109/l) idejének átlag (SD) és medián százalékos értéke a romiplosztim alkalmazásának megkezdése utáni első 6 hónapban, mentő kezelés nélkül az elmúlt 4 hétben 50,57% (37,01) és 50,0% volt. Összesen hatvan (29,6%) beteg kapott mentő kezelést. A mentő kezelés (például kortikoszteroidok, vérlemezke-transzfúzió, IVIG, azatioprin, anti-D immunglobulin és danazol) engedélyezett volt. Az S8 vizsgálat értékelte a csontvelőben a retikulin és a kollagén képződését, valamint az ott található rendellenességeket ITP-ben szenvedő és romiplosztim-kezelésben részesülő gyermekek és serdülők esetében. A retikulin és a kollagén értékelését a módosított Bauermeister osztályozási skála segítségével végezték, míg a csontvelő rendellenességeinek kimutatásához citogenetikai vizsgálatot és fluoreszcens in situ hibridizálást (FISH) használtak. A vizsgálatba való bevonás idején végzett kohorsz-besorolás alapján a betegeknél értékelték a csontvelőben lévő retikulint és kollagént az első év végén (kohorsz 1) és a második év végén (kohorsz 2), összehasonlítva a vizsgálat kezdetén mért kiindulási csontvelő-állapottal. A kohorsz 2-ben részt vevő összesen 79 beteg közül, a kohorsz 1-ben 30-ból 27 betegnél (90%), és a kohorsz 2-ben 49-ből 36 betegnél (73,5%) volt értékelhető, vizsgálaton belüli csontvelőbiopszia. Emelkedett retikulinrost-képződést jelentettek a kohorsz 1-ben lévő betegek 18,5%-ánál (5/27), és a kohorsz 2-ben lévő betegek 47,2%-ánál (17/36). Egyik kohorszban sem alakult ki a betegeknél kollagén fibrózis vagy az ITP alapbetegségükkel inkonzisztens csontvelő-rendellenesség. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A romiplosztim farmakokinetikája célmediált mechanizmust foglal magában, amelyet feltehetőleg a vérlemezkéken és a thrombopoieticus sejtvonalhoz tartozó egyéb sejteken (pl. megakaryocytákon) található TPO-receptorok közvetítenek. Felszívódás 3-15 µg/ttkg romiplosztim subcutan alkalmazását követően a maximális romiplosztim-szérumszint az ITP-ben szenvedő betegeknél 7-50 óra (medián 14 óra) elteltével alakult ki. A szérumkoncentrációk eltérőek voltak az egyes betegeknél, és nem mutattak összefüggést a beadott dózissal. A romiplosztim szérumszintje fordított arányosságot mutat a vérlemezkeszámmal. Eloszlás A romiplosztim eloszlási térfogata a romiplosztim intravénás alkalmazását követően nem lineárisan csökkent a 0,3 µg/ttkg intravénás adag után mért 122 ml/ttkg-ról 78,8 ml/ttkg-ra az 1,0 µg/ttkg adag esetében, és 48,2 ml/ttkg-ra a 10 µg/ttkg adag esetében egészséges vizsgálati alanyoknál. Ez a nem lineáris eloszlásitérfogat-csökkenés összhangban van a romiplosztim (megakaryocyta és vérlemezke által) cél mediálta kötődésével, amely a nagyobb alkalmazott adagoknál telített lehet. Elimináció A romiplosztim eliminációs felezési ideje ITP-ben szenvedő betegek esetén 1-34 nap között változott (medián 3,5 nap). A romiplosztim szérumból való eliminációja részben függ a vérlemezkéken található TPO-receptoroktól. Ennek eredményeként adott adag esetén a magas vérlemezkeszámmal rendelkező betegeknél ehhez alacsony szérumkoncentráció kapcsolódik és fordítva. Egy másik ITP klinikai vizsgálatban nem volt megfig | 
