| PARNIDO 3MG RETARD TABLETTA 30X BUB |  |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Krka D.D. | Hatástani csoport: | N05AX Egyéb antipszichotikumok | Törzskönyvi szám: | OGYI-T-23374/02 | | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | + (egykeresztes), erős hatású (+) | Fogy. ár: | 14847 Ft | Kiadhatóság: | | SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Eü. rendeletre felírhatja: | | | Kiadhatóság jogcíme: | | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | | Általános | 0,00 | 14847,00 | | Közgyógy | 14847,00 | 0,00 | | Eü kiemelt | 14547,00 | 300,00 | | Üzemi baleset | 14847,00 | 0,00 | | Közgyógy eü.kiemelt | 14847,00 | 0,00 | | Teljes | 0,00 | 14847,00 | | Egyedi engedélyes | 0,00 | 14847,00 |
| | Tárolás: | | Nedvességtől védve | | Eredeti csomagolásban |
| | Főbb veszélyeztetett
csoportok: | | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | | Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt | | Májbetegség esetén alkalmazása megfontolandó | | Epilepsia esetén alkalmazása megfontolandó | | 12 éves kor alatt nem adható |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Parnido 3 mg retard tabletta Fehér vagy szürkésfehér, kerek, mindkét oldalán domború, esetlegesen egyenetlen felszínű filmbevonatú tabletta, az egyik oldalán "P3" felirattal ellátva. Átmérője körülbelül 9 mm. Parnido 6 mg retard tabletta Sárgásbarna, kerek, mindkét oldalán domború, esetlegesen egyenetlen felszínű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "P6" felirattal ellátva. Átmérője körülbelül 9 mm. Parnido 9 mg retard tabletta Halvány rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, esetlegesen egyenetlen felszínű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán "P9"felirattal ellátva. Átmérője körülbelül 9 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Parnido 3 mg retard tabletta 3 mg paliperidont tartalmaz retard tablettánként. Parnido 6 mg retard tabletta 6 mg paliperidont tartalmaz retard tablettánként. Parnido 9 mg retard tabletta 9 mg paliperidont tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 15,7 mg nátriumot tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag makrogol butilhidroxitoluol povidon nátrium-klorid mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát vörös vas-oxid (E172) hidroxipropilcellulóz cellulóz-acetát Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) talkum propilénglikol sárga vas-oxid (E172) - csak a 6 mg-os tablettában vörös vas-oxid (E172) - csak a 9 mg-os tablettában Jelölőfesték sellak feket vas-oxid (E172) propilénglikol Javallat4.1 Terápiás javallatok A Parnido schizophrenia kezelésére javallott felnőttek és 15 éves vagy idősebb serdülők részére. A Parnido a schizoaffectív zavarok kezelésére javallott, felnőttek részére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Schizophrenia (felnőttek) A schizophrenia kezelésére a Parnido javasolt adagja felnőtteknek naponta egyszer 6 mg, reggel bevéve. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Néhány betegnél előnyös lehet alacsonyabb vagy magasabb dózis adása a javasolt napi egyszeri 3 mg-12 mg dózistartományon belül. Ha szükséges, az adagot csak a klinikai állapot újraértékelése után szabad módosítani. Ha dózisemelés szükséges, azt ajánlott 3 mg/napos ütemben, és általában több mint 5 napos időközönként megtenni. Schizoaf fectív zavarok (felnőttek) A schizoaffectív zavarok kezelésére a Parnido javasolt adagja felnőtteknek naponta egyszer 6 mg, reggel bevéve. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Néhány betegnél előnyös lehet magasabb dózis alkalmazása a javasolt napi egyszeri 6 mg-12 mg dózistartományon belül. Ha szükséges, az adagot csak a klinikai állapot újraértékelése után szabad módosítani. Ha dózisemelés szükséges, azt ajánlott 3 mg/napos ütemben, és általában több mint 4 napos időközönként megtenni. Átállítás más antipszichotikumokra Speciálisan a Parnido tablettáról más antipszichotikumra átállított betegekről szisztematikusan összegyűjtött adatok nem állnak rendelkezésre. Az antipszichotikumok eltérő farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságai miatt szakorvosi felügyelet szükséges, ha a más antipszichotikumra történő átállítás orvosi szempontból indokolt. Idősek Normál vesefunkciójú (? 80 ml/perc) idős betegek esetén az ajánlott dózis azonos a normál vesefunkciójú felnőtt betegekével. Az idős betegek veseműködése azonban csökkent lehet, ezért a vesefunkció állapotának függvényében a dózis módosítására lehet szükség (lásd: "Vesekárosodás"). Idős, demens betegeknél a stroke kockázata esetén a Parnido tablettát óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A Parnido biztonságosságát és hatásosságát a 65 évesnél idősebb schizoaffectív zavarban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mivel a paliperidont nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ilyen esetekben óvatosság ajánlott. Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance ? 50 - 80 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 3 mg. Az adag a klinikai reakció és a tolerabilitás függvényében naponta egyszer 6 mg-ra emelhető. Közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ? 10 - 50 ml/perc) szenvedő betegeknél a paliperidon ajánlott kezdő adagja 3 mg minden másnap bevéve, mely naponta egyszer 3 mg-ra emelhető a klinikai állapot újraértékelése után. Mivel a paliperidont nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 ml/perc alatt volt, ilyen betegeknél alkalmazása nem ajánlott. Gyermekek és serdülők Schizophrenia: A schizophrenia kezelésére a Parnido javasolt adagja 15 éves vagy idősebb serdülőknek naponta egyszer 3 mg, reggel bevéve. 51 kg alatti testtömegű serdülők: a Parnido ajánlott maximális napi adagja 6 mg. Legalább 51 kg testtömegű serdülők: a Parnido ajánlott maximális napi adagja 12 mg. Ha indokolt, az adagot csak a beteg egyedi szükséglete szerint, a klinikai állapot újraértékelése után szabad módosítani. Ha dózisemelés szükséges, azt ajánlott 3 mg/napos ütemben, és általában több mint 5 napos időközönként megtenni. A paliperidon schizofrenia kezelése során mutatott biztonságosságát és hatásosságát 12-14 éves serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozóan ajánlás. A Parnido tablettának 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása. Schizoaffectív zavarok: A paliperidon schizoaffectív zavarok kezelése során mutatott biztonságosságát és hatásosságát 12-17 éves betegek esetében nem vizsgálták vagy nem igazolták. A Parnido tablettának 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása. Egyéb speciális betegcsoportok Nem, etnikai különbségek vagy dohányzási státusz alapján nincs szükség a Parnido adagjának módosítására. Az alkalmazás módja A Parnido szájon át alkalmazandó. Egészben, folyadékkal együtt kell bevenni, nem szabad szétrágni, eltörni vagy összezúzni. A hatóanyag egy fel nem szívódó héjban található, a szabályozott ütemű hatóanyag-leadás biztosítására. A tabletta héja az egyéb nem oldódó tablettamag-összetevőkkel együtt ürül ki a szervezetből. A betegeknek nem kell aggódniuk, ha alkalmanként székletükben tablettának látszó dolgot vesznek észre. A Parnido étkezésekhez viszonyított bevételén nem szabad változtatni (lásd 5.2 pont). Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a Parnido tablettát mindig éhgyomorra vagy mindig reggelivel együtt kell bevenni, és nem szabad váltogatni az éhgyomorra vagy étkezéssel együtt történő bevételt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A paliperidonnal kezelt schizoaffectív zavarban szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell a lehetséges mániás-depresszív tünetváltás felismerése érdekében. QT-szakasz Óvatosan kell eljárni, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvednek vagy a családi kórtörténetükben QT-szakasz megnyúlása fordult elő, továbbá ha más, feltételezetten QT-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak egyidejűleg. Neuroleptikus malignus szindróma A paliperidon alkalmazása esetén beszámoltak a neuroleptikus malignus szindróma (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) előfordulásáról, melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, vegetatív labilitás, zavart tudatállapot és a szérum emelkedett kreatinin-foszfokináz-szintje. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, minden antipszichotikum alkalmazását meg kell szakítani, köztük a Parnido tabletta alkalmazását is. Tardív diszkinézia/extrapiramidális tünetek A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív diszkinézia indukciójával. Ha a tardív diszkinézia jelei és tünetei megjelennek, valamennyi antipszichotikum, köztük a Parnido alkalmazásának megszakítása megfontolandó. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát) és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5pont). Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis előfordulását jelentették az antipszichotikumok alkalmazása mellett, beleértve a paliperidont is. Nagyon ritkán (1/10 000 beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb kiváltó okok nélküli, klinikailag jelentős csökkenésére utaló első jelnél meg kell fontolni a paliperidon abbahagyását. Klinikailag jelentős neutropeniás betegeknél a lázat vagy a fertőzésre utaló egyéb tüneteket vagy panaszokat körültekintően kell monitorozni, és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagy panaszok előfordulnak. Súlyos neutropeniás (abszolút neutrofilszám 1 × 109/l) betegeknél a paliperidont abba kell hagyni, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell. Hyperglykaemia és diabetes mellitus Paliperidon-kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról és a már meglévő diabetes súlyosbodásáról számoltak be. Néhány esetben előzetes testtömeg-gyarapodást jelentettek, amely hajlamosító tényező lehet. Nagyon ritkán ketoacidózis, ritkán diabeteses kóma társulását jelentették. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően. Bármilyen atípusos antipszichotikummal, köztük a paliperidonnal kezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükóz-kontroll. Tömeggyarapodás A paliperidon alkalmazásakor jelentős tömeggyarapodást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrizni kell. Hyperprolactinaemia Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást a humán emlődaganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok eddig nem mutattak az antipszichotikumok alkalmazásával való egyértelmű összefüggést, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél prolaktin-függő daganatok valószínűsíthetőek. Orthostaticus hypotensio A paliperidon alfa-blokkoló aktivitása miatt néhány betegnél orthostaticus hypotensiót okozhat. A paliperidonnal (3, 6 és 9 és 12 mg) végzett három, placebo-kontrollos, 6-hetes, rögzített dózisú vizsgálat összesített adatai alapján, a paliperidonnal kezelt betegek 2,5%-nál, a placebó-kezelés esetén pedig a betegek 0,8%-ánál jelentettek orthostaticus hypotensiót. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni ismert kardiovaszkuláris betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovaszkuláris betegségben vagy olyan állapotokban, amelyek a beteget hypotensióra hajlamossá teszik (pl. dehidráció és hypovolaemia). Görcsrohamok A paliperidont óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, melyek a görcsroham-küszöböt potenciálisan csökkentik. Gasztrointesztinális obstrukció lehetősége Mivel a Parnido tabletta nem deformálódik és nem változtatja meg észrevehetően az alakját a tápcsatornában, a Parnido tablettát rendszerint nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek súlyos gasztrointesztinális szűkülete (patológiás vagy iatrogén) van, vagy dysphagiában szenvednek, vagy akiknél a tabletták lenyelése jelentős nehézséget okoz. Ritkán beszámoltak obstruktív tünetekről ismert szűkülettel rendelkező betegeknél, akik nem deformálódó, szabályozott hatóanyag-leadású készítményt szedtek. A gyógyszerforma szabályozott hatóanyag-leadású kialakítása miatt a Parnido tablettát csak olyan betegeknél szabad alkalmazni, akik képesek a tablettát egészben lenyelni. A gasztrointesztinális tranzitidő csökkenésével járó állapotok Olyan állapotok, melyek rövidebb gasztrointesztinális tranzitidővel járnak, pl. krónikus, súlyos hasmenéssel társuló betegségek, a paliperidon csökkent felszívódását eredményezhetik. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidon plazmakoncentrációja emelkedik, ezért egyes betegeknél szükség lehet a dózis módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknek a kreatinin- clearance értéke 10 ml/perc alatti érték. Paliperidont nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 ml/perc alatt van. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C-stádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak. Demenciában szenvedő idős betegek A paliperidont nem vizsgálták demenciában szenvedő idős betegeken. A riszperidonnal nyert tapasztalatok érvényesnek tekinthetők paliperidonra is. Általános mortalitás Más atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek 17 kontrollos klinikai vizsgálatának metaanalízise során a mortalitás megnövekedett kockázatát tapasztalták a placebóhoz viszonyítva. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4%, míg a placebóval kezelteknél 3,1% volt. Cerebrovaszkuláris mellékhatások Néhány atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovaszkuláris mellékhatások kockázatának kb. 3-szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni stroke-kockázati tényezőkkel rendelkező idős, demens betegeknél. Parkinson-kór és Lewy-testes demencia A paliperidon alkalmazásakor az orvosoknak mérlegelniük kell az előny/kockázat arányát a Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában szenvedő betegek esetében, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumok iránti fokozott érzékenységgel lehet számolni. Az extrapiramidális tüneteken túl a megnövekedett érzékenység megnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás. Priapismus Alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikus gyógyszerek mellett (beleértve a riszperidont is) beszámoltak priapismus kialakulásáról. A forgalomba hozatalt követően paliperidonnal, a riszperidon aktív metabolitjával kapcsolatban is jelentettek priapismust. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 3-4 órán belül nem múlik el. A testhőmérséklet szabályozása Az antipszichotikus gyógyszereknek tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet- csökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak a test maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráció-expozíció. Vénás thromboembolia Beszámoltak vénás thromboembolia (VTE) eseteiről antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a paliperidon-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és preventív lépéseket kell tenni. Antiemetikus hatás Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben emberben előfordul, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat. Gyermekek és serdülők A paliperidon szedatív hatását szorosan monitorozni kell ebben a betegcsoportban. A paliperidonnal kezelteknél javíthatja a szedáció befolyását a paliperidon adagolási időpontjának megváltoztatása. A tartós hyperprolactinaemia serdülők növekedésére és szexuális érésére kifejtett lehetséges hatása miatt meg kell fontolni az endokrinológiai státusz rendszeres klinikai értékelését, beleértve a testmagasság, a testtömeg mérését, a szexuális érés, a menstruációs működés monitorozását és további, a prolactinnal potenciálisan összefüggő hatás értékelését. A paliperidon-kezelés alatt el kell végezni még az extrapiramidális tünetek és további mozgászavarok vizsgálatát is. A gyermekekre vonatkozó különleges adagolási útmutatásokat lásd a 4.2 pontban. Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS) Katarakta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg ?1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, mint például a paliperidonnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett ?1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A katarakta műtét előtt megszakított ?1-blokkoló-kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A paliperidon kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások miatt (lásd 4.8 pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a paliperidon iránti egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás A várható jelek és tünetek általában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak, mint pl. álmosság és szedáció, tachycardia és hypotensio, QT-szakasz megnyúlása és extrapiramidális tünetek. Túladagolással kapcsolatban torsades de pointes-et és kamrafibrillációt jelentettek. Akut túladagolás esetén több gyógyszer együttes alkalmazásának lehetőségét mérlegelni kell. A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer retard jellegét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános támogató kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fent kell tartani adekvát oxigénellátás és lélegeztetés mellett. Azonnal el kell kezdeni a kardiovaszkuláris monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is, az esetlegesen előforduló aritmiák miatt. A hypotensiót és a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Aktív szén, valamint hashajtó együttes adása megfontolandó. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A közeli megfigyelést és ellenőrzést a beteg felépüléséig folytatni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozzák, mint pl. az IA. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel (pl. kinidin, dizopiramid), a III. osztályba sorolt antiaritmiás szerekkel (amiodaron, szotalol), néhány antihisztaminnal, néhány más antipszichotikummal és néhány maláriellenes készítménnyel (pl. meflokvin). A paliperdion lehetséges hatása más gyógyszerekre A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, melyeket a citokróm P450 izoenzimek metabolizálnak. Az in vitro kísérletek eredményei szerint a paliperidon nem indukálja a CYP1A2 aktivitását. Elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8 pont) a paliperidont más központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolitikumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hipnotikumokkal, ópiátokkal, stb. vagy alkohollal együtt óvatosan kell alkalmazni. A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopamin-agonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen a Parkinson-kór végstádiumában, mindegyik kezelés legalacsonyabb hatásos adagját kell alkalmazni. Potenciális orthostaticus hypotensiót okozó (lásd 4.4 pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a paliperidont más ilyen hatású készítményekkel, pl. egyéb antipszichotikumokkal vagy triciklikus antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák. Óvatosság ajánlott, ha paliperidont más olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy a görcsroham-küszöböt csökkentik (fenotiazinok, vagy butirofenonok, klozapin, triciklikus antidepresszánsok vagy szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), tramadol, meflokvin, stb.). A paliperidon és a lítium közötti interakciót nem tanulmányozták, mindemellett nem valószínű, hogy farmakokinetikai interakcióba lépnének egymással. A naponta egyszeri 12 mg paliperidon egyidejű alkalmazása nátrium-divalproát retard tablettával (naponta egyszer 500 mg-2000 mg) nem befolyásolta a valproát egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikáját. A paliperidon egyidejű alkalmazása nátrium-divalproát retard tablettával fokozta a paliperidon-expozíciót (lásd alább). Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a paliperidon hatását In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, de sem in vitro sem in vivo nincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. A paliperidon paroxetinnel, egy hatékony CYP2D6-gátlóval történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a paliperidon egy P-glikoprotein-(P-gp-)szubsztrát. A paliperidon napi egyszeri és 200 mg karbamazepin napi kétszeri együttes adása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon egyensúlyi állapotban mért átlagos cmax- és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben - valószínűleg a karbamazepin által indukált renális P-glikoprotein eredményeként - a paliperidon renalis clearance értékének 35%-os növekedése okozta. A vizelettel változatlan formában ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP-metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin együttadása. A karbamazepin nagyobb adagjainál a paliperidon plazmaszintjeinek nagyobb mértékű csökkenése alakulhat ki. A karbamazepin-kezelés megkezdésekor a paliperidon adagját újra kell értékelni, és szükség szerint emelni kell. Fordított esetben, karbamazepin-kezelés abbahagyásakor a paliperidon adagját is újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell. A teljes indukció eléréséhez kb. 2-3 hét szükséges, és az induktor megszüntetésekor a hatás hasonló időtartam alatt cseng le. Más induktor gyógyszereknek vagy növényeknek, pl. rifampicin vagy orbáncfű (Hypericum perforatum) hasonló hatásai lehetnek a paliperidonra. A gasztrointesztinális tranzitidőt befolyásoló gyógyszerek, pl. a metoklopramid, a paliperidon abszorpcióját befolyásolhatják. Az egyszeri 12 mg-os adag paliperidon egyidejű alkalmazása nátrium-divalproát retard tablettával (két 500 mg-os tabletta naponta egyszer) a paliperidon cmax- és AUC-értékének mintegy 50%-os emelkedéséhez vezetett. Mérlegelni kell a paliperidon-adag csökkentését, amennyiben a klinikai értékelést követően a paliperidont valproáttal egyidejűleg alkalmazzák. A paliperidon riszperidonnal történő egyidejű alkalmazása A paliperidon és orális riszperidon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel a paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, és a két szer kombinációja additív paliperidon-expozícióhoz vezethet. A paliperidon pszichostimulánsokkal történő egyidejű alkalmazása A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Felnőttek A biztonságossági profil összefoglalása A felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a következők voltak: fejfájás, insomnia, szedáció/somnolentia, parkinsonismus, akathisia, tachycardia, tremor, dystonia, felső légúti fertőzés, szorongás, szédülés, testtömeg-növekedés, hányinger, agitatio, constipatio, hányás, fáradtság, depressio, dyspepsia, diarrhoea, szájszárazság, fogfájás, csont- és izomrendszeri fájdalom, hypertensio, asthenia, hátfájdalom, QT-szakasz megnyúlással járó EKG és köhögés. Dózisfüggőnek látszó gyógyszer-mellékhatások voltak: fejfájás, szedáció/somnolentia, parkinsonismus, akathisia, tachycardia, dystonia, szédülés, tremor, felső légúti fertőzés, dyspepsia valamint csont- és izomrendszeri fájdalom. A schizoaffectív zavarral kapcsolatos vizsgálatokban a paliperidonnal egyidejű antidepresszáns vagy hangulatjavító kezelésben részesülő csoport egészének tagjai nagyobb arányban tapasztaltak nemkívánatos eseményeket, mint azok az alanyok, akik paliperidon-monoterápiában részesültek. A mellékhatás ok táblázatos összefoglalás a Az alábbiakban a felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során és forgalomba hozatal után jelentett, a paliperidonnal összefüggő összes gyógyszer-mellékhatás található, a klinikai vizsgálatokból becsült gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - 1/10), nem gyakori (?1/1000 - 1/100), ritka (?1/10 000 - 1/1000), nagyon ritka (1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita-fertőzések bronchitis, felső légúti fertőzés, sinusitis, húgyúti fertőzés, influenza pneumonia, légúti fertőzés, cystitis, fülfertőzés, tonsillitis szemfertőzés, onychomycosis, cellulitis, acarodermatitis Vérképző szervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek csökkent fehérvérsejt-szám, thrombocyto-penia, anaemia, csökkent hematokrit-érték agranulocytosisc, neutropenia, emelkedett eosinophilszám Immunrend-szeri betegségek és tünetek anaphylaxiás reakció, túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek hyper-prolactinaemiaa elégtelen antidiuretikus hormonkiválasztásc, cukor jelenléte a vizeletben Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek testtömeg-növekedés, étvágynöve-kedés, testtömeg-csökkenés, étvágy-csökkenés diabetes mellitusd, hyperglykaemia, megnövekedett derékkörfogat, anorexia, emelkedett plazma trigliceridszint vízmérgezés, diabeteses, ketoacidosisc, hypoglykaemia, polydipsia, emelkedett plazma koleszterinszint hyperin-sulinaemia Pszichiátriai kórképek insomniae mania, agitatio, depressio, szorongás alvászavarok, zavart állapot, csökkent libido, anorgasmia, idegesség, rémálmok catatonia, somnambulismus, tompultságc Idegrendszeri betegségek és tünetek parkin-sonismusb akathisiab, szedáció /somno-lentia, fejfájás dystoniab, szédülés, dyskinesiab, tremorb tardív dyskinesia, convulsioe, syncope, pszichomotoros hiperaktivitás, poszturális szédülés, figyelemzavar, dysarthria, dysgeusia, hypaesthesia, paraesthesia neurolepticus malignus szindróma, cerebralis ischaemia, nem reagál az ingerekrec, eszméletvesztés, csökkent tudatszintc, diabeteses comac, egyensúlyzavar, koordinációs zavar, fej remegésec Szembeteg-ségek és szemészeti tünetek homályos látás photophobia, conjunctivitis, száraz szem glaucoma, szemmozgási rendellenességc, szemgolyóforgásc, fokozott könnyezés, kötőhártya hyperaemia A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, tinnitus, fülfájdalom Szívbetegsé-gek és a szívvel kapcsolatos tünetek atrio-ventricularis blokk, ingervezetési zavar, QT-megnyú-lással járó EKG, bradycardia, tachycardia sinus arrhythmia, rendellenes EKG, palpitatio pitvarfibrilláció, posturalis orthostaticus tachycardia szindrómac Érbetegségek és tünetek orthostaticus hypotensio, hypertensio hypotensio tüdőembólia, vénás thrombosis, ischaemia, kipirulás Légzőrend-szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek pharyngo-laryngealis fájdalom, köhögés, orrdugulás dyspnoe, sípoló légzés, epistaxis alvási apnoe szindróma, hyperventilatio, aspirációs pneumonia, légutak pangása, dysphonia pulmonalis pangás Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek hasi fájdalom, hasi diszkomfort, hányás, hányinger, constipatio, diarrhoea, emésztési zavar, szájszárazság, fogfájás nyelvduzzanat, gastroenteritis dysphagia, flatulencia pancreatitisc, vékonybél- elzáródás, ileus, széklet inkontinencia, faecalomac, cheilitis Máj- és epebetegsé-gek illetve tünetek emelkedett transzamináz-szint emelkedett gamma- glutamil-transzferáz-szint, emelkedett májenzim-értékek icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus, bőrkiütés urticaria, alopecia, ekcéma, acne angiooedema, gyógyszer okozta bőrkiütésc, hyperkeratosis, száraz bőr, erythema, bőr-elszíneződés, seborrhoeas dermatitis , korpásodás A csont-izomrend-szer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei csont- és izomrendszeri fájdalom, hátfájdalom, arthralgia, emelkedett plazma kreatin-foszfokináz-szint, izomgörcsök, ízületi merevség, ízületi duzzanat, izomgyengeség, nyaki fájdalom rhabdomyolysisc, rendellenes testtartásc Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizelet- inkontinencia, pollakisuria, vizeletretenció, dysuria A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek újszülöttkori gyógyszerelvonási tünetegyüttes (lásd 4.6 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek amenorrhoea erectilis dysfunctio, ejakulció zavara, menstruáció zavara, galactorrhoea, sexuális dysfunctio, emlőfájdalom, emlő diszkomfort priapismusc menstruáció késésec, gynaecomastia, emlők vérbősége, emlő megnagyobbodásac, emlőváladékozás, hüvelyváladékozás Általános tünetek az alkalmazás helyén fellépő reakciók pyrexia, asthenia, fáradtság arcoedema, oedemae, hidegrázás, emelkedett testhőmérséklet, rendellenes járás, szomjúság, mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet hypothermiac, csökkent testhőmérsékletc, gyógyszermegvo-nási szindrómac, induratioc Sérülés, mérgezés és a beavatko-zással kapcsolatos szövődmé-nyek elesés a Lásd alább: hyperprolactinaemia. b Lásd alább: extrapiramidális tünetek. c Nem figyelték meg paliperidonnal végzett klinikai vizsgálatok során, de a forgalomba hozatalt követő paliperidon-alkalmazás során megfigyelték. d Placebo-kontrollos pivotális vizsgálatokban a paliperidonnal kezelt betegek 0,05%-ánál számoltak be diabetes mellitusról szemben a placebo-csoport 0%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz-incidencia 0,14% volt az összes paliperidonnal kezelt betegnél. eAz álmatlanság tartalmazza: elalvási és átalvási probléma; a convulsio tartalmazza: grand mal convulsio; az oedema tartalmazza: generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema. A menstruációs zavar tartalmazza: rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea. A riszperidon gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások A paliperidon a riszperidon aktiv metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós formát) mellékhatás profilja vonatkozik egymásra. Kiegészítve a fenti mellékhatásokat, a riszperidon készítmények alkalmazásakor a következő mellékhatásokat figyelték meg, és ezek előfordulhatnak paliperidonnal. Pszichiátriai kórképek: alvással összefüggő evési zavar. Idegrendszeri betegségek és tünetek: cerebrovascularis zavar. Szembetegségek és szemészeti tünetek: floppy iris szindróma (intraoperatív). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: szörtyzörejek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Stevens-Johnson-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis. Kiválasztott mellékhatások leírása Extrapiramidális tünetek (extrapyramidal symptoms; EPS) A schizophreniás betegeken végzet klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg különbséget a placebo, illetve a paliperidon 3 mg-os és 6 mg-os adagja között. Az extrapiramidális tünetek dózisfüggőségét a paliperidon két magasabb adagjánál (9 mg és 12 mg) figyelték meg. A schizoaffectív zavarban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek magasabb incidenciáját figyelték meg az összes dóziscsoportban a placebócsoporthoz viszonyítva, bár nem találtak egyértelmű összefüggést az alkalmazott adaggal. Az extrapiramidális tünetek a következő esetek összesített analízisén alapulnak: parkinsonismus (ide tartozik a fokozott nyálelválasztás, a musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, fogaskerék-tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszesség, akinesia, tarkómerevség, izommerevség, parkinsonos járás és rendellenes glabella reflex, Parkinson-kórra jellemző nyugalmi tremor) akathisia (ide tartozik az akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és a nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (dyskinesia, izomrángatózás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (ide tartozik a dystonia, hypertonia, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izomkontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, nyelvbénulás, facialis spasmus, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvspazmus és szájzár) és tremor. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb skálája került felsorolásra, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek. Tömeggyarapodás A schizophreniás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban összehasonlították azon betegek arányát, akik elérték a ?7%-os testtömeg-növekedési kritériumot: azt találták, hogy a testtömeg-gyarapodás gyakorisága a paliperidon 3 mg-os és 6 mg-os adagjánál a placebóhoz hasonló, míg a placebóval összehasonlítva a paliperidon 9 mg-os és 12 mg-os adagjánál a testtömeg-gyarapodás gyakoribb volt. A schizoaffectív zavarban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a paliperidonnal kezelt betegek nagyobb arányban (5%) tapasztaltak ?7%-os testtömeg-gyarapodást, mint a placebóval kezelt alanyok (1%). A két dóziscsoportot vizsgáló klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a ?7%-os testtömeg-gyarapodás az alacsonyabb dózisú (3 mg-6 mg) csoportban 3%-ban, a magas dózisú (9 mg-12 mg) csoportban 7%-ban, a placebo csoportban pedig 1%-ban fordult elő. Hyperprolactinaemia A schizophreniás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a szérum prolaktinszint-értékének emelkedését figyelték meg a paliperidonnal kezelt betegek 67%-ánál. Esetleges prolaktinszint- emelkedésre utaló mellékhatásokat (pl. amenorrhoea, galactorrhoea, menstruációs zavarok, gynaecomastia) a betegek összesen 2%-ánál jelentettek. A szérum prolaktinszintjének maximális átlagos növekedését általában a kezelés 15. napján figyelték meg, de a prolaktin a kiindulási szint felett maradt a vizsgálat végén is. A gyógyszercsoportra jellemző hatások QT-szakasz megnyúlása, kamrai aritmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointes előfordulhatnak antipszichotikumok alkalmazásakor. Vénás thromboembolia eseteit, köztük tüdőembólia és mélyvénás trombózis eseteit jelentették az antipszichotikus készítmények esetén. Gyakoriságuk nem ismert. A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja. A riszperidon biztonságossági profilja alkalmazható a paliperidonra. Idősek Schizophreniában szenvedő idős betegeken végzett vizsgálatban a biztonságossági profil hasonló volt, mint nem idős betegek esetében. Idős, demens betegeken a paliperidonnal nem végeztek vizsgálatokat. Néhány más atípusos antipszichotikummal végzett klinikai vizsgálat során a halálozás és cerebrovaszkuláris események megnövekedett kockázatáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A biztonságossági profil összefoglalása Az általános biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez a paliperidon retard tabletta egy rövid távú és két hosszú távú, 12 éves és idősebb, schizophreniában szenvedő serdülőkön végzett vizsgálatában. Az összesített, schizophreniában szenvedő, paliperidonnal kezelt serdülő populáció (12 éves és idősebb, N = 545) esetén a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az alább felsoroltakat, ezek gyakrabban fordultak elő paliperidonnal kezelt serdülőknél, mint paliperidonnal kezelt felnőtteknél (és gyakrabban fordultak elő, mint a placebóval kezelteknél): serdülőknél nagyon gyakoriként (?1/10) jelentették: szedáció/somnolentia, parkinsonismus, testtömeg-növekedés, felső légúti fertőzés, akathisia és tremor, valamint serdülőknél gyakoriként (?1/100) jelentették: hasi fájdalom, galactorrhoea, gynaecomastia, akne, dysarthria, gastroenteritis, epistaxis, fülfertőzés, emelkedett trigliceridszint a vérben és vertigo. Extrapiramidális tünetek (extrapyramidal symptoms; EPS) A serdülőkön végzett, rövid távú, placebo kontrollos, fix dózisú klinikai vizsgálatban az EPS gyakoribb volt a paliperidon összes adagja esetén a placebóhoz képest, és a nagyobb adagoknál az incidencia magasabb volt. Az összes, serdülőkön végzett vizsgálatot figyelembe véve az EPS gyakoribb volt serdülőknél, mint felnőtteknél a paliperidon minden adagja esetén. Tömeggyarapodás A serdülőkön végzett rövid távú, placebo-kontrollos, fix dózisú klinikai vizsgálatban a ?7%-os testtömeg-gyarapodást elérő betegek százalékos előfordulása nagyobb volt a paliperidonnal kezelt csoportban (a dózistól függően 6%-19%) a placebóval kezeltekhez képest (2%). Nem találtak egyértelmű összefüggést az alkalmazott adaggal. Mérsékelt (4,9 kg) testtömeg-gyarapodást jelentettek a kétéves, hosszú távú vizsgálatban mindkét, a kettős-vak, illetve a nyílt elrendezésben paliperidonnal kezelteknél. Serdülőknél a testtömeg-gyarapodást a normál növekedéssel járó testtömeg-gyarapodással összevetve kell értékelni. Prolaktinszint A paliperidon schizophreniában szenvedő serdülőkön végzett, 2 évig tartó nyílt vizsgálatában az emelkedett szérum prolaktinszint a nők 48%-ánál és a férfiak 60%-ánál fordult elő. Olyan mellékhatást, amely emelkedett prolaktinszintet feltételez (pl.: amenorrhoea, galactorrhoea, menstruációs zavarok, gynaecomastia) összességében a betegek 9,3%-ánál jelentettek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: psycholepticumok, egyéb antipszichotikumok, ATC kód: N05AX13 A Parnido a (+) és (-) paliperidon racém keverékét tartalmazza. Hatásmechanizmus A paliperidon a monoamin-hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5-HT2- és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa1-adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg és az alfa2-adrenerg receptorokat. A (+)- és (-)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg azonos. A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy enyhíti a schizophrenia pozitív tüneteit, kevesebb katalepsziát okoz, és kisebb mértékben csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináló központi szerotonin-antagonizmus csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okozzon. Klinikai hatásosság Schizophrenia A paliperidon hatásosságát a schizophrenia kezelésében három multicentrikus, placebo-kontrollos, kettős vak, 6-hetes vizsgálatban értékelték olyan betegeken, akik megfeleltek a schizophrenia DSM-IV kritériumainak. A paliperidon adagjai, amelyek különbözőek voltak a három vizsgálat során, naponta egyszeri 3 mg és 15 mg között változtak. Az elsődleges hatásossági végpontot a teljes Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) pontszámának csökkenéseként definiálták, amint az alábbi táblázat mutatja. A PANSS egy olyan validált személyiségleltár, amely a pozitív tünetek, a negatív tünetek, az összefüggéstelen gondolatok, a nem kontrollált ellenségesség/izgatottság, és a szorongás/depresszió értékelésére szolgáló öt tényezőt tartalmaz. A paliperidon valamennyi vizsgált adagja a 4. napon vált külön a placebóétól (p<0,05). Az előre meghatározott másodlagos végpontok a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance (PSP) scale) és az Összesített Klinikai Benyomás - Súlyosság Skála (Clinical Global Impression - Severity (CGI-S) scale) voltak. Mindhárom vizsgálatban a paliperidon a PSP és CGI-S alapján jobb volt a placebónál. A hatásosságot is mérték a kezelésre adott válasz (a PANSS összpontszám ?30%-os csökkenéseként definiált érték) másodlagos végpontként való kiszámításával. Schizophreniás betegeken végzett klinikai vizsgálatok: Schizophrenia Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) összpontszám - változások a vizsgálat megkezdése és a végpont között - LOCF (az utolsó megfigyelési adat továbbvitelével) az R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 és R076477-SCH-305 vizsgálatokban: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis alapján. Placebo Paliperidon 3 mg Paliperidon 6 mg Paliperidon 9 mg Paliperidon 12 mg R076477-SCH-303 Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (placebóval szemben) Az LS átlagok különbsége (SE) (N=126) 94,1 (10,74) -4,1 (23,16) (N=123) 94,3 (10,48) -17,9 (22,23) <0,001 -13,7 (2,63) (N=122) 93,2 (11,90) -17,2 (20,23) <0,001 -13,5 (2,63) (N=129) 94,6 (10,98) -23,3 (20,12) <0,001 -18,9 (2,60) R076477-SCH-304 Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (placebóval szemben) Az LS átlagok különbsége (SE) (N=105) 93,6 (11,71) -8,0 (21,48) (N=111) 92,3 (11,96) -15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36) (N=111) 94,1 (11,42) -17,5 (19,83) <0,001 -8,5 (2,35) R076477-SCH-305 Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (placebóval szemben) Az LS átlagok különbsége (SE) (N=120) 93,9 (12,66) -2,8 (20,89) (N=123) 91,6 (12,19) -15,0 (19,61) <0,001 -11,6 (2,35) (N=123) 93,9 (13,20) -16,3 (21,81) <0,001 -12,9 (2,34) Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal. Mindhárom vizsgálatban aktív kontrollt (10 mg olanzapint) alkalmaztak. LOCF = last observation carried forward (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele). A Pozitív és Negatív Szindróma Skála 1-től 7-ig terjedő változatát alkalmazták. Az R076477-SCH-305 vizsgálatban 15 mg-os adagot is alkalmaztak, de az eredmények nincsenek feltüntetve, mivel ez a maximális ajánlott napi 12 mg-os adag felett van. Klinikai schizophrenia-vizsgálatok: a reagáló betegek aránya az R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 és R076477-SCH-305 vizsgálatokban az LOCF végponton: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis Placebo Paliperidon 3 mg Paliperidon 6 mg Paliperidon 9 mg Paliperidon 12 mg R076477-SCH-303 N Reagáló betegek, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P-érték (placebóval szemben) 126 38 (30,2) 88 (69,8) - 123 69 (56,1) 54 (43,9) <0,001 122 62 (50,8) 60 (49,2) 0,001 129 79 (61,2) 50 (38,8) <0,001 R076477-SCH-304 N Reagáló betegek, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P-érték (placebóval szemben) 105 36 (34,3) 69 (65,7) - 110 55 (50,0) 55 (50,0) 0,025 111 57 (51,4) 54 (48,6) 0,012 R076477-SCH-305 N Reagáló betegek, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P-érték (placebóval szemben) 120 22 (18,3) 98 (81,7) - 123 49 (39,8) 74 (60,2) 0,001 123 56 (45,5) 67 (54,5) <0,001 Egy hosszú távú vizsgálatban, ahol a hatás fennmaradását kívánták felmérni, a paliperidon a placebóhoz képest szignifikánsan hatásosabb volt a tünetmentesség fenntartásában és a schizophrenia relapszusának késleltetésében. Miután a betegeket paliperidonnal (naponta egyszer 3 mg-15 mg dózistartományban) 6 hétig kezelték akut epizód miatt, és további 8 hétig stabilizálták, kettős vak módszerrel randomizálták őket vagy a paliperidon-kezelés folytatására vagy placebo adására mindaddig, amíg a schizophrenia tünetei ki nem újultak. Hatásossági okokból a vizsgálatot korábban leállították, mert a paliperidonal kezelt betegeknél a kiújulásig tartó idő szignifikánsan hosszabb volt a placebóval összehasonlítva (p=0,0053). Schizoaffectív zavar A paliperidon hatásosságát a schizoaffectív zavar pszichotikus vagy mániás tüneteinek akut kezelésében két placebo-kontrollos, 6 hetes klinikai vizsgálatban nem időskorú felnőtt betegeken vizsgálták. A vizsgálatba bevont egyének 1.) megfeleltek a DSM-IV osztályozás schizoaffectív zavarra vonatkozó kritériumainak, amit a DSM-IV zavarokkal kapcsolatos strukturált klinikai interjúval támasztottak alá, 2.) a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) szerinti összpontszámuk legalább 60 volt és 3.) feltűnő hangulati tüneteik voltak, amit a Young-féle mániaskálán (Young Mania Rating Scale - YMRS) és/vagy a 21-es Hamilton Depresszió Skálán (Hamilton Rating Scale for Depression - HAM-D 21) elért legalább 16-os pontszám igazolt. A populáció a schizoaffectív bipoláris és depresszív típusokat is magába foglalta. Az egyik ilyen klinikai vizsgálatban a hatásosságot 211 olyan alanynál vizsgálták, akik a paliperidont változó adagolásban (napi 3 mg-12 mg közötti adagban) kapták. A másik vizsgálatban a hatásosságot 203 alany esetében vizsgálták, akiket két különböző adag paliperidonnal kezelt csoport egyikébe soroltak be: az egyik csoport adagja napi 6 mg volt, 3 mg-ra történő csökkentés lehetőségével (n = 105), a másikban napi 12 mg-ot kaptak, 9 mg-ra történő csökkentés lehetőségével (n = 98). Mindkét tanulmányban voltak olyan alanyok, akik a paliperidont monoterápiában kapták, illetve kombinációban hangulatjavítókkal és/vagy antidepresszánsokkal. A betegek a gyógyszereket reggel vették be, étkezéstől függetlenül. A hatásosságot a PANSS segítségével mérték fel. A PANSS alapján a 6. héten, a változó adagolású (napi 3 mg-12 mg közötti adagok, az átlagos modális adag napi 8,6 mg volt) klinikai vizsgálatbeli paliperidon-csoportban illetve a 2 adagszintes, magasabb adagos (napi 12 mg, 9 mg-ra történő csökkentés lehetőségével) vizsgálatbeli csoportban a hatásosság egyaránt nagyobb volt, mint a placebo csoportban. A 2 adagszintes vizsgálatbeli alacsonyabb adagos (napi 6 mg, 3 mg-ra történő csökkentés lehetőségével) csoportban a paliperidon nem különbözött szignifikánsan a placebo csoporttól a PANSS-mérések értelmében. Mindkét vizsgálatban csupán néhány alany kapott 3 mg-os adagot, így e dózis hatásosságát nem lehetett megállapítani. A mániás tünetek statisztikailag jelentősebb javulását figyelték meg a változó dózisú vizsgálatban résztvevő betegeknél, illetve a második vizsgálatban magasabb paliperidon dózissal kezelt egyéneknél, az YMRS (Young Mania Rateing Scale) által (másodlagos hatásossági skála) mértek alapján. A két vizsgálat eredményeit egybevetve (összesített vizsgálati adatok), a monoterápiában vagy hangulatjavítókkal és/vagy antidepresszánsokkal egyidejűleg alkalmazott paliperidon, a placebóhoz viszonyítva, enyhítette a schizoaffectív zavar pszichotikus és mániás tüneteit a végponton. Összességében azonban a monoterápiában alkalmazott gyógyszer hatásának mértéke, figyelembe véve a PANSS és YMRS eredményeit, meghaladta az antidepresszánsokkal és/vagy hangulatjavítókkal egyidejűleg történő alkalmazás esetében megfigyelt hatást. Másfelől a vizsgált összpopulációban az egyidejűleg hangulatjavítót és antidepresszánsokat kapó betegeknél a paliperidon nem volt hatásos a pszichotikus tünetekre, de ez a populáció kisebb volt (30 reagáló a paliperidon csoportban és 20 a placebo csoportban). Továbbá az SCA-3001 vizsgálatban az ITT populációban a PANSS-sal mért hatás a pszichotikus tünetekre érthetően kevésbé volt nyilvánvaló, és nem mutat statisztikai jelentőséget az egyidejűleg hangulatjavítókat és/vagy antidepresszánsokat kapó betegeknél. A paliperidon hatását a depresszív tünetekre ezekben a vizsgálatokban nem igazolták, azonban kimutatták hosszú távú vizsgálatban a paliperidon hosszú hatású injekció gyógyszerformájával kapcsolatban (további leírás a fejezetben később található). Az alcsoportok vizsgálata során semmilyen bizonyítékot nem találtak, amely azt igazolta volna, hogy a gyógyszerre adott válasz nemtől, kortól vagy földrajzi régiótól függene. Nem állt rendelkezésre elég adat a gyógyszerre adott válasz etnikai különbségek szerinti eltéréseinek vizsgálatához. A hatásosságot is értékelték a kezelésre adott válasz - a PANSS összpontszám 30%-os vagy annál nagyobb és a CGI-C pontszám 2 ponttal vagy annál kevesebbel történő csökkenéseként definiált -másodlagos végpontként való kiszámítása révén. Klinikai schizoaffectív zavar-vizsgálatok: elsődleges hatásossági paraméter, PANSS összpontszám változás a kiindulási értékhez képest az R076477-SCA-3001 és R076477-SCA-3002 vizsgálatokban: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis Placebo Paliperidon Alacsony dózis (3-6 mg) Paliperidon Közepes dózis (9-12 mg) Paliperidon Magas dózis (3-12 mg) R076477-SCA-3001 Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (placebóval szemben) Az LS átlagok különbsége (SE) (N=107) 91,6 (12,5) -21,7 (21,4) (N=105) 95,9 (13,0) -27,4 (22,1) 0,187 -3,6 (2,7) (N=98) 92,7 (12,6) -30,6 (19,1) 0,003 -8,3 (2,8) R076477-SCA-3002 Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (placebóval szemben) Az LS átlagok különbsége (SE) (N=93) 91,7 (12,1) -10,8 (18,7) (N=211) 92,3 (13,5) -20,0 (20,23) <0,001 -13,5 (2,63) Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal. LOCF = last observation carried forward (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele). Klinikai schizoaffectív zavar-vizsgálatok: másodlagos hatásossági paraméter, a reagáló betegek aránya az R076477-SCA-3001 és R076477-SCA-3002 vizsgálatok LOCF végpontján: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis Placebo Paliperidon Alacsony dózis (3-6 mg) Paliperidon Közepes dózis (9-12 mg) Paliperidon Magas dózis (3-12 mg) R076477-SCA-3001 N Reagáló betegek, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P-érték (placebóval szemben) 107 43 (40,2) 64 (59,8) - 104 59 (56,7) 45 (43,3) 0,008 98 61 (62,2) 37 (37,8) 0,001 R076477-SCA-3002 N Reagáló betegek, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P-érték (placebóval szemben) 93 26 (28,0) 67 (72,0) - 210 85 (40,5) 125 (59,5) 0,046 A kezelésre adott választ a PANSS összpontszámnak ?30%-os, továbbá a CGI-C pontszámnak ? 2 ponttal a kiindulási érték alá történő csökkenéseként definiálták. Egy, a hatás fenntartásának értékelését célzó hosszú távú vizsgálatban a paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformája a schizoaffektív zavar tüneti kontrolljának fenntartása, valamint a pszichotikus, mániás és depresszív relapszus késleltetése tekintetében szignifikánsan hatásosabb volt a placebóhoz képest. Az akut pszichotikus vagy hangulati zavar 13 hetes paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával (50 mg-tól 150 mg-ig terjedő adagokkal) történt sikeres kezelését követő további 12 hetes stabilizálást követően a betegeket a vizsgálat 15 hónapos, kettős vak relapszus pervenciós periódusára randomizálták, folytatták a betegek paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával vagy a placebóval történő kezelését mindaddig, amíg a schizoaffektív tünetek megjelenését nem észlelték. Ez a klinikai vizsgálat szignifikánsan hosszabbnak mutatta a relapszusig eltelt időt a paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest (p<0,001). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a paliperidon vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a schizoaffectív zavarok kezelését illetően. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. A schizophrenia kezelése esetén a paliperidon hatásosságát 12-14 éves serdülők esetén nem igazolták. A schizophreniában szenvedő serdülők paliperidon-kezelésének hatásosságát (paliperidon N = 149, placebo N = 51) egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 6 hetes, a testtömeg alapján fix adagolású vizsgálatban értékelték, amelyben 1,5 mg/nap-tól 12 mg/nap-ig terjedő adagokat alkalmaztak a kezelési csoportokban. A bevont betegek 12-17 évesek voltak, a schizophrenia diagnózisa DSM IV-nek megfelelő volt. A hatásosságot a PANSS alkalmazásával értékelték. Ez a vizsgálat a közepes dóziscsoportban igazolta paliperidon hatásosságát a schizophreniában szenvedő serdülőknél. A másodlagos, adagolás alapján végzett értékelés a naponta egyszer adott 3 mg, 6 mg és 12 mg adagok hatásosságát igazolta. Serdülők schizophrenia vizsgálata R076477-PSZ-3001: 6 hetes, fix dózis ú, placebo-kontrollos, Intent-to-Treat Analysis (beválogatás s zerinti betegek) analízis , LOCF végpont változása a kiindulási értékhez képest Placebo N=51 Paliperidon Alacsony dózis 1,5 mg N=54 Paliperidon Közepes dózis 3 vagy 6 mg* N=48 Paliperidon Magas dózis 6 vagy 12 mg** N=47 PANSS pontszám változása Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. Placebo) Az LS átlagok különbsége (SE) 90,6 (12,13) -7,9 (20,15) 91,6 (12,54) -9,8 (16,31) 0,508 -2,1 (3,17) 90,6 (14,01) -17,3 (14,33) 0,006 -10,1 (3,27) 91,5 (13,86) -13,8 (15,74) 0,086 -6,6 (3,29) Reagáló betegek értékelése Reagáló betegek, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P-érték (vs. placebo) 17 (33,3) 34 (66,7) 21 (38,9) 33 (61,1) 0,479 31 (64,6) 17 (35,4) 0,001 24 (51,1) 23 (48,9) 0,043 Reagáló betegek meghatározása: PANSS összpontszám-csökkenés a kiindulási értékhez képest ? 20% Megjegyzés: a pontszám negatív változása javulást jelez. LOCF (last observation carried forward) = az utolsó megfigyelési adat továbbvitele. * Közepes dózisú csoport: 3 mg az 51 kg-nál kisebb testtömegű betegek részére, 6 mg az ? 51 kg testtömegű betegek részére. ** Magas dózisú csoport: 6 mg az 51 kg-nál kisebb testtömegű betegek részére, 12 mg az ? 51 kg testtömegű betegek részére. A schizophreniában szenvedő serdülők (12 éves vagy idősebb) paliperidon-kezelésének hatásosságát egy rugalmas adagolású, 3 mg-tól 9 mg-ig terjedő adagokat alkalmazó, (paliperidon: N = 112, aripiprazol: N = 114) randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, 8 hetes, akut fázisú és 18 hetes, kettős-vak, fenntartó fázisú vizsgálatban értékelték. A PANSS összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása számértékét tekintve hasonló volt a 8 hetes, illetve a 26 hetes értékek tekintetében a paliperidon és az aripiprazol kezelési csoportokban. Továbbá a ? 20% PANSS összpontszám javulást mutató betegek százalékos különbségének számértéke azonos volt a 26. héten a két kezelési csoportban. Serdülők schizophrenia vizsgálata: R076477-PSZ-3003: 26-hetes , rugalmas adagolású, aktív-kontrollos, Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis, LOCF végpont változása a kiindulási értékhez képest Paliperidon 3-9 mg N=112 Aripiprazol 5-15 mg N=114 PANSS pontszám változása 8 hét, akut végpont Kiindulás i átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. aripiprazol) Az LS átlagok különbsége (SE) 89,6 (12,22) -19,3 (13,80) 0,935 0,1 (1,83) 92,0 (12,09) -19,8 (14,56) PANSS pontszám változása 26 hét, akut végpont Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD) P-érték (vs. aripiprazol) Az LS átlagok különbsége (SE) 89,6 (12,22) -25,6 (16,88) 0,877 -0,3 (2,20) 92,0 (12,09) -26,8 (18,82) Reagáló betegek értékelése 26 hét, végpont Reagáló betegek, n (%) Nem reagáló betegek, n (%) P-érték (vs. aripiprazol) 86 (76,8) 26 (23,2) 0,444 93 (81,6) 21 (18,4) Reagáló betegek meghatározása: PANSS összpontszám csökkenés a kiindulási értékhez képest: ? 20% Megjegyzés: A pontszám negatív változása javulást jelez. LOCF (last observation carried forward) = az utolsó megfigyelési adat továbbvitele. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ajánlott klinikai dózistartományban a paliperidon alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikája dózisfüggő. Felszívódás Egyszeri dózist követően a paliperidon kioldódási sebessége fokozatosan emelkedik, így a paliperidon plazmakoncentrációja egyenletesen növekedve megközelítőleg az adag bevétele után 24 órával éri el a plazmabeli csúcskoncentrációt (cmax). A paliperidon napi egyszeri adása során a paliperidon egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját a legtöbb egyénnél 4-5 nap alatt éri el. A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja. A paliperidon hatóanyagleadási profilja minimális csúcspont-mélypont fluktuációt eredményez, összehasonlítva az azonnali hatóanyagleadású riszperidon-készítménynél megfigyelttel (fluktuációs index: 38% szemben a 125%-kal). Orális alkalmazás esetén a paliperidon abszolút biohasznosulása 28% (a 90%-os konfidencia intervallum 23-33%-ánál). A paliperidon retard tablettát standard magas zsír- és kalóriatartalmú étellel adva a cmax- és az AUC-érték akár 50-60%-kal is magasabb lehet, mint éhgyomorra történő bevétel esetén. Eloszlás A paliperidon gyorsan eloszlik, látszólagos eloszlási térfogata 487 l. A paliperidon elsősorban az ?1-glikoproteinsavhoz és az albuminhoz kötődik, a plazmafehérje-kötődése 74%-os. Biotranszformáció és elimináció 14C-gyel jelölt, azonnali hatóanyagleadású paliperidon egyszeri, 1 mg-os orális dózisát egy héttel követően az adag 59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon májmetabolizmusának mértéke nem jelentős. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben, és 11%-a a székletben. In vivo négy metabolikus utat azonosítottak (dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálás, benzizoxazol-hasadás), egyiken sem bomlik le a dózisnak több mint 6,5%-a. Habár az in vitro vizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, in vivo vizsgálatok nem igazolták, hogy ezeknek az enzimeknek jelentős szerepe lenne a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint a paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance értékében a CYP2D6-szubsztrátokat extenzíven avagy kis hatásfokkal metabolizálók között. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450-izoenzimek (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, és CYP3A5) által metabolizálódó gyógyszerek lebomlását. A paliperidon terminális eliminációs felezési ideje kb. 23 óra. In vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy a paliperidon egy P-glikoprotein szubsztrát, és magas koncentrációban a P-glikoprotein gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség ismeretlen. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A paliperidon nem metabolizálódik jelentős mértékben a májban. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B-stádium) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a szabad paliperidon plazmakoncentrációi hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (Child-Pugh C-stádium) nincsenek adatok. Vesekárosodás A paliperidon eliminációja csökken a vesefunkció csökkenésével. A paliperidon teljes clearance értéke 32%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance [CrCl] = 50-80 ml/perc), 64%-kal a közepes fokú (CrCl = 30-50 ml/perc), 71%-kal a súlyos (CrCl = 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A paliperidon átlagos terminális eliminációs felez |
|
