Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek kezelésére szolgáló szerek; adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, az antikolinerg szerek kivételével

ATC kód: R03AK06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A Safumix Easyhaler szalmeterolt és flutikazon-propionátot tartalmaz, amelyek hatásmechanizmusa eltérő. A két hatóanyag hatásmechanizmusa az alábbiakban kerül bemutatásra.

Szalmeterol

A szalmeterol szelektív, hosszú hatású (12 óra) béta2-adrenoceptor-agonista, melynek hosszú oldallánca a receptor külső feléhez kötődik.

A szalmeterol tartósabb (legalább 12 órás) bronchodilatációt biztosít, mint a szokásos rövid hatású béta2-agonisták ajánlott adagja.

Flutikazon-propionát

Az inhalációs flutikazon-propionát az ajánlott adagokban gyulladásgátló glükokortikoid hatást fejt ki a tüdőben, ezáltal mérsékli az asztmás tüneteket és az exacerbációk gyakoriságát, kevesebb mellékhatással, mint a szisztémásan alkalmazott kortikoszteroidok.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai vizsgálatok asztmában

Egy 12 hónapos vizsgálatban (Gaining Optimal Asthma Control, GOAL) 3416 felnőtt és serdülőkorú perzisztáló asztmás betegen hasonlították össze a szalmeterol/flutikazon-propionát (FP) és az önmagában adott inhalációs kortikoszteroid (FP) biztonságosságát és hatásosságát, hogy meghatározzák, elérhetők voltak-e az asztma kezelése során a terápiás célok. A kezelés során 12 hetenként lépcsőzetesen emelték az adagot, amíg elérték a teljes kontrollt**, vagy eljutottak a vizsgálati készítmény legmagasabb adagjáig. A GOAL vizsgálat azt mutatta, hogy a szalmeterol/FP kombinációval kezelt betegek közül többnél sikerült megvalósítani a tünetmentességet, mint a csak inhalációs kortikoszteroidot (ICS) kapó betegeknél, és ezt a kontrollt alacsonyabb kortikoszteroid adaggal érték el.

A jó asztma-kontrollt* a szalmeterol/FP kombinációval gyorsabban érték el, mint az önmagában adott ICS-sel. Az első egyéni jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő a betegek 50%-ánál 16 nap volt a szalmeterol/FP kombinációval, szemben az ICS-csoport 37 napjával. A szteroid-naiv asztmások alcsoportjában az egyéni jól kontrollált hét eléréséhez szükséges kezelési idő szalmeterol/FP alkalmazásával 16 nap volt, szemben az ICS-csoport 23 napjával.

A vizsgálat összegzett eredményei a következők:

A jól kontrollált (JK)*és a teljesen kontrollált (TK)**asztma szintjét elérő betegek százalékos aránya 12 hónap alatt

Vizsgálat előtti kezelés
Szalmeterol/FP
FP

JK
TK
JK
TK
ICS nélkül (csak SABA)
78%
50%
70%
40%
Kis dózisú ICS (napi ? 500 mikrogramm BDP vagy azzal egyenértékű nap)
75%
44%
60%
28%
Közepes dózisú ICS (napi > 500-1000 mikrogramm BDP vagy azzal egyenértékű nap)
62%
29%
47%
16%
A három kezelési szint összesített eredményei
71%
41%
59%
28%
* Jól kontrollált asztma; hetente ? 2 nap, 1-nél nagyobb tünetpontszámmal (az 1 tünetpontszám definíciója: "egy nap alatt egyetlen rövid időszakon át jelentkező tünetek"), SABA-használat ? 2 nap és legfeljebb heti négy alkalommal, ? 80% a várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbációk és nincsenek mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia módosítását.
** Teljesen kontrollált asztma; nincsenek tünetek, nincs SABA-használat, ? 80% a várt reggeli kilégzési csúcsáramlás, nincsenek éjszakai felébredések, nincsenek exacerbációk és nincsenek mellékhatások, amelyek szükségessé tennék a terápia módosítását.

Ennek a vizsgálatnak az eredményei arra utalnak, hogy a napi kétszeri 50/100 mikrogramm szalmeterol/FP kezdeti fenntartó kezelésként mérlegelhető közepesen súlyos perzisztáló asztmában olyan betegeknél, akiknél nélkülözhetetlen a gyors asztmakontroll elérése.

Egy kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálatban, amelyben 318, perzisztáló asztmában szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb beteg vett részt, a 2 héten át naponta kétszer két belégzéssel (kétszeres adag) alkalmazott szalmeterol/FP biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték. A vizsgálat azt mutatta, hogy amennyiben az inhalációk számát kétszeresére emelték legfeljebb 14 napig, mindegyik hatáserősségű szalmeterol/FP-kezelés esetén kissé emelkedett a béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakorisága, összehasonlítva a napi kétszer egy befújással (tremor: 1 beteg [1%] vs. 0, palpitatio: 6 [3%] vs. 1 [< 1%], izomgörcs: 6 [3%] vs. 1 [< 1%]), az inhalációs kortikoszteroidokra jellemző mellékhatások előfordulása pedig hasonló volt (például szájüregi candidiasis: 6 [6%] vs. 16 [8%], rekedtség: 2 [2%] vs. 4 [2%]). A béta-agonistákra jellemző mellékhatások gyakoriságának kismértékű emelkedését figyelembe kell venni abban az esetben, amikor a kezelőorvos a szalmeterol/FP adagjának megkétszerezését mérlegeli olyan felnőtt betegnél, akinek rövid távú (legfeljebb 14 napos) kiegészítő inhalációs kortikoszteroid-kezelésre van szüksége.

Klinikai vizsgálatok COPD-ben

A TORCH egy három éves vizsgálat volt, amelyben a naponta 2×50/500 mikrogramm szalmeterol/FP, a naponta 2×50 mikrogramm szalmeterol, a naponta 2×500 mikrogramm FP, vagy a placebo összhalálozásra gyakorolt hatását vizsgálták COPD-ben. A kettős vak vizsgálatba olyan COPD-ben szenvedő betegeket randomizáltak, akiknél a kiindulási (bronchodilatátor alkalmazása előtti) FEV1 kevesebb, mint 60%-a volt a várt normálértéknek. A vizsgálat alatt a betegek az egyéb inhalációs kortikoszteroidok, hosszú hatású bronchodilatátorok és tartósan szedett szisztémás kortikoszteroidok kivételével használhatták a szokásos, COPD elleni gyógyszereiket. A 3 éves túlélési helyzetet elemezték minden betegre vonatkozóan, tekintet nélkül a vizsgálati gyógyszerelés abbahagyására. Az elsődleges végpont az összes okra visszavezethető mortalitás csökkenése volt a 3. év végén a szalmeterol/FP-t alkalmazó csoportban, a placebóval összehasonlítva.

Placebo
N = 1524
Szalmeterol 50
N = 1521
FP 500
N = 1534
Szalmeterol/FP 50/500
N = 1533
Összes okra visszavezethető mortalitás a 3. év végén
Halálesetek száma
(%)
231
(15,2%)
205
(13,5%)
246
(16,0%)
193
(12,6%)
Kockázati arány vs.
placebo (CIs)
p-érték
N/A
0,879
(0,73; 1,06)
0,180
1,060
(0,89; 1,27)
0,525
0,825
(0,68; 1,00)
0,0521
Kockázati arány
szalmeterol/FP 50/500 vs komponensek (CIs)
p-érték
N/A
0,932

(0,77, 1,13)
0,481
0,774

(0,64, 0,93)
0,007
N/A
1 Nem szignifikáns p-érték két köztes elemzés figyelembevétele után, melyekben az elsődleges hatásossági összehasonlítást egy dohányzási státusz szerint stratifikált log-rang analízis adataiból végezték.

A túlélés javulásának trendjét észlelték a 3 éves kezelési időszak során szalmeterol/FP-vel kezelt személyeknél, a placebocsoporthoz viszonyítva, ez azonban nem érte el a statisztikailag szignifikáns p ? 0,05 értéket.

A három év alatt COPD-vel összefüggő okok miatt meghalt betegek aránya a placebocsoportban 6,0%, míg a szalmeterol esetében 6,1%, az FP esetében 6,9%, a szalmeterol/FP esetében pedig 4,7% volt.

A szalmeterol/FP szignifikánsan csökkentette az évente előforduló közepesen súlyos és súlyos exacerbációk átlagos számát, összehasonlítva a szalmeterollal, az FP-vel és a placebóval (az átlagos arány a szalmeterol/FP-csoportban 0,85 volt, szemben a szalmeterolcsoporttal [0,97], az FP-csoporttal [0,93], illetve a placebocsoporttal [1,13]). Ez a közepesen súlyos és súlyos exacerbációk számának 25%-os csökkenését jelenti (95% CI: 19% és 31% között, p = 0,001) a placebóhoz viszonyítva, 12%-os csökkenést (95% CI: 5% és 19% között, p= 0,002) a szalmeterolhoz viszonyítva, és 9%-os csökkenést az FP-vel összehasonlítva (95% CI: 1% és 16% között, p = 0,024).
A szalmeterol és a FP szignifikánsan, 15%-kal (95% CI: 7% és 22% között; p < 0,001), illetve 18%-kal (95% CI: 11% és 24% között; p < 0,001) csökkentette az exacerbációk számát a placebóhoz képest.

Az egészséggel kapcsolatos életminőség (Health Related Quality of Life), amelyet a Szent György életminőségi kérdőív (St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) alkalmazásával mértek, minden aktív kezelés hatására javult a placebóhoz viszonyítva. Szalmeterol/FP alkalmazása esetén az átlagos javulás három év alatt a placebóval összehasonlítva -3,1 egység volt (95% CI: -4,1 és -2,1 között; p < 0,001), szalmeterollal összehasonlítva -2,2 egység (p < 0,001), és FP-vel összehasonlítva -1,2 egység volt (p= 0,017). A 4 egységnyi csökkenés klinikailag relevánsnak tekinthető.

A pneumonia kialakulásának, mint bejelentett mellékhatásnak, a 3 év alatti becsült valószínűsége 12,3% volt a placebo, 13,3% a szalmeterol, 18,3% az FP és 19,6% a szalmeterol/FP esetében (kockázati arány a szalmeterol/FP-nél a placebóval szemben: 1,64, 95% CI: 1,33 és 2,01 között, p < 0,001). Nem emelkedett a pneumoniával kapcsolatos halálesetek száma; a kezelés alatt, elsősorban a pneumoniával összefüggésbe hozott halálesetek száma 7 volt a placebo-, 9 a szalmeterol-, 13 az FP és 8 a szalmeterol/FP-csoportban. Nem volt szignifikáns különbség a csonttörések valószínűségében (placebo 5,1%, szalmeterol 5,1%, FP 5,4% és szalmeterol/FP 6,3%; kockázati arány a szalmeterol/FP-nél a placebóval szemben: 1,22; 95% CI: 0,87 és 1,72 között, p = 0,248).

6 és 12 hónapos, placebokontrollos klinikai vizsgálatok alapján 50/500 mikrogramm szalmeterol/FP rendszeres adagolása javítja a légzésfunkciót és csökkenti a légszomjat, valamint a rohamoldó szer iránti igényt.

Az SCO40043 és az SCO100250 vizsgálatok randomizált, kettős vak, parallelcsoportos, replikációs vizsgálatok voltak, melyek a naponta kétszer adagolt 50/250 mikrogramm szalmeterol/FP-t (ezt a dózist az Európai Unióban nem engedélyezik a COPD kezelésére) hasonlította össze a naponta kétszer adagolt 50 mikrogramm szalmeterollal a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk éves gyakoriságát tekintve, olyan COPD-s betegeknél, akiknek a FEV1 értéke várhatóan kevesebb mint 50%, és akiknek korábban már voltak exacerbációik. A közepesen súlyos/súlyos exacerbációkat olyan súlyosbodó tünetekként definiálták, melyek orális kortikoszteroidok és/vagy antibiotikumok alkalmazását tették szükségessé kórházi környezetben.

A vizsgálatoknak 4 hetes bevezető szakasza volt, amikor is minden beteg a kezelőorvos előtt ismert módon 50/250 szalmeterol/FP-t kapott a COPD farmakoterápia standardizálása és a betegség stabilizálása érdekében, mielőtt randomizálták volna őket a kezelőorvos előtt nem ismert módon a vizsgálati gyógyszerre, 52 hétig. A betegeket 1:1 arányban randomizálták szalmeterol/FP 50/250-re (teljes ITT n = 776) vagy szalmeterolra (teljes ITT n = 778). A bevezető szakasz előtt, a betegek abbahagyták korábbi COPD gyógyszereik szedését, kivéve a rövid hatású hörgőtágítókat. A kezelés alatt, a hosszú hatású inhalációs hörgőtágítók (béta2-agonisták és antikolinergek), ipratropium/szalbutamol kombinációs termékek, orális béta2-agonisták, és teofillin-készítmények egyidejű alkalmazása nem volt megengedett. Az orális kortikoszteroidokat és antibiotikumokat engedték a COPD exacerbáctiók akut kezelésére az alkalmazásukra vonatkozó speciális irányelvekkel. A betegek a vizsgálat során a szalbutamolt szükség szerint használták.

Mindkét vizsgálat eredményéből az látható, hogy a szalmeterol/FP 50/250-kezeléssel a közepesen súlyos/súlyos COPD exacerbációk éves gyakorisága jelentősen alacsonyabb volt, mint a szalmeterollal (SCO40043: 1,06 és 1,53 alanyonként, évenként, gyakorisági arány 0,70; 95% CI: 0,58-0,83; p < 0,001; SCO100250: 1,10 és 1,59 alanyonként, évenként, gyakorisági arány 0,70; 95% CI: 0,58-0,83; p < 0,001). A másodlagos hatásossági végpontok (az első közepesen súlyos/súlyos exacerbációig eltelt idő, orális kortikoszteroidok használatát igénylő exacerbációk éves gyakorisága és a dózis előtti reggeli FEV1) szignifikánsan a napi kétszeri szalmeterol/FP 50/250 mikrogramm előnyét mutatták a szalmeterolhoz képest. A mellékhatásprofilok hasonlóak voltak, kivéve a pneumonia és az ismert lokális mellékhatások (candidiasis és dysphonia) gyakoribb előfordulását a napi kétszeri szalmeterol/FP 50/250 mikrogramm-csoportban a szalmeterollal összehasonlítva. Pneumoniával kapcsolatos eseményekről 55 (7%) betegnél számoltak a napi kétszeri szalmeterol/FP 50/250 mikrogramm-csoportban és 25 (3%) betegnél a szalmeterol-csoportban. A pneumonia nagyobb gyakorisága a napi kétszeri szalmeterol/FP 50/250 mikrogramm mellett hasonló mértékű, mint a TORCH vizsgálatban a napi kétszeri szalmeterol/FP 50/500 mikrogrammal történt kezelés utáni incidencia.

Asztma

Az Egyesült Államokban végzett, 28 hetes Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART) vizsgálat értékelte a hagyományos kezelés kiegészítéseként alkalmazott szalmeterol biztonságosságát a placebo alkalmazásával összehasonlítva, felnőtteken és serdülőkön. Noha az együttes elsődleges végpont (a légzőszervi halálesetek + életveszélyes szövődmények száma) tekintetében nem volt szignifikáns különbség, a vizsgálat az asztmás halálozás számottevő növekedését mutatta ki a szalmeterollal kezelt betegeknél (13 haláleset a 13 176 szalmeterollal, vs. 3 haláleset a 13 179 placebóval kezelt beteg közül). A vizsgálatot nem az egyidejűleg alkalmazott inhalációs kortikoszteroid (ICS) hatásának felmérésére tervezték és kiinduláskor csupán az alanyok 47%-a számolt be ICS használatáról.

A szalmeterol/FP kombináció, vs. az FP-monoterápia hatásossága és biztonságossága asztmában

Két multicentrikus, 26 hetes vizsgálatot végeztek a szalmeterol/FP és az FP-monoterápia hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására. Az AUSTRI vizsgálatot felnőtteken és serdülőkön, míg a VESTRI vizsgálatot 4-11 éves gyermekeken végezték el. Mindkét vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik közepesen súlyos-súlyos, perzisztáló asztmában szenvedtek, és akiknek a kórtörténetében az asztmával kapcsolatos hospitalizáció vagy exacerbáció szerepelt az előző évben. Az elsődleges cél mind a két vizsgálat során annak meghatározása volt, hogy vajon az ICS-terápia kiegészítése LABA-val (szalmeterol/FP) nem rosszabb-e (non-inferior) az ICS (FP)-monoterápiánál - a súlyos asztma szövődmények (asztmával összefüggő kórházi kezelés, endotracheális intubáció, halálozás) kockázatának tekintetében. Másodlagos hatásossági célkitűzésként azt is értékelték, hogy vajon az ICS/LABA (szalmeterol/ FP) kombinálása - a súlyos asztma exacerbációját tekintve - felülmúlja-e (superior) az ICS-monoterápiát (FP). Meghatározás szerint, súlyos exacerbációnak minősült az asztma oly mértékű súlyosbodása, amely legalább 3 napon át szisztémás kortikoszteroid-kezelést tesz szükségessé, ill. amely szisztémás kortikoszteroidok adása ellenére is sürgősségi osztályon végzett, vagy kórházi fekvőbeteg ellátást igényel.

Az AUSTRI vizsgálatban összesen 11 679, a VESTRI vizsgálatban 6208 résztvevőt randomizáltak és kezeltek. Az elsődleges biztonságossági végpontot - a non-inferioritást - mind a két vizsgálat során elérték (lásd a táblázatot).

Súlyos asztma szövődmények a 26 hetes AUSTRI és VESTRI vizsgálatok során:

AUSTRI
VESTRI

Szalmeterol/FP
(n = 5834)
FP-monoterápia
(n = 5845)
Szalmeterol/FP
(n = 3107)
FP-monoterápia
(n = 3101)
Összetett végpont
(asztmával összefüggő kórházi kezelés, endotracheális intubáció, vagy halálozás)
34 (0,6%)
33 (0,6%)
27 (0,9%)
21 (0,7%)
Szalmeterol-FP/FP kockázati arány (95% CI)
1,029
(0,638-1,662)a

1,285
(0,726-2,272)b

Halálozás
0
0
0
0
Asztmával összefüggő kórházi kezelés
34
33
27
21
Endotracheális intubáció
0
2
0
0

a Ha a relatív rizikó 95%-os konfidencia intervallumának felső határa kisebb volt 2,0-nél, akkor megállapították a non-inferioritást.
b Ha a relatív rizikó 95%-os konfidencia intervallumának felső határa kisebb volt 2,675-nél, akkor megállapították a non-inferioritást.

Ami a másodlagos hatásossági végpontot illeti, az asztma első exacerbációjáig eltelt idő - a szalmeterol-monoterápiával összevetve - mind a két vizsgálatban csökkent a szalmeterol/FP alkalmazása során, azonban ez a különbség csak az AUSTRI vizsgálatban volt statisztikailag szignifikáns:

AUSTRI
VESTRI

Szalmeterol/FP
(n = 5834)
FP-monoterápia
(n = 5845)
Szalmeterol/FP
(n = 3107)
FP-monoterápia
(n = 3101)
Azon betegek száma akiknek asztma exacerbációjuk volt
480 (8%)
597 (10%)
265 (9%)
309 (10%)
Szalmeterol/FP vs. FP kockázati arány (95% CI)
0,787
(0,698, 0,888)
0,859
(0,729, 1,012)

Gyermekek és serdülők

A Safumix Easyhaler használata 12 évesnél fiatalabb gyermekek számára nem ajánlott. A Safumix Easyhaler biztonságosságát és hatásosságát ebben a fiatal populációban nem igazolták.

Flutikazon-proprionátot tartalmazó gyógyszerek alkalmazása asztmában, a terhesség során
Egy retrospektív, megfigyeléses, epidemiológiai kohorsz vizsgálatot végeztek az Egyesült Királyságban, az elektronikus egészségi adatok egyik nyilvántartásában. A vizsgálat értékelte a veleszületett rendellenességek (MCM-ek) kockázatát az inhalációs FP-monoterápia és a szalmeterol/FP kombinációt viszonyítva az FP-t nem tartalmazó ICS-készítményekkel az első trimeszter alatti alkalmazás során. Ebben a vizsgálatban nem alkalmaztak placebokontrollt.

A terhesség első trimeszterében ICS-t használó, asztmás nők 5362 fős kohorszában 131 MCM-et azonosítottak. FP-t vagy szalmeterol/FP kombinációt 1612 terhes nő (30%) alkalmazott, közülük 42-nél állapítottak meg MCM-t. Az MCM-ek illesztett esélyhányadosa egy év alatt közepesen súlyos asztmában 1,1 (95% CI: 0,5-2,3), súlyos asztmában 1,2 (95% CI 0,7-2,0) volt FP, vs. nem-FP ICS alkalmazása esetén. Az FP-monoterápiával összevetve, a szalmeterol/FP kombináció első trimeszter alatti alkalmazásakor nem észleltek különbséget az MCM kockázatában. Az MCM abszolút kockázata az asztma teljes súlyossági tartományában 2,0-2,9 volt 100 FP-exponált terhességre vetítve. Ez hasonló a General Practice Research Database adatain elvégzett, asztma elleni gyógyszerek hatásának ki nem tett 15 840 terhességet feldolgozó vizsgálat során észlelthez (2,8 MCM/100 terhesség).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai szempontból az egyes összetevők külön-külön értékelhetők.

Szalmeterol
A szalmeterol lokálisan hat a tüdőben, ezért terápiás hatása nincs összefüggésben a plazmaszintjével. Ezen felül, a szalmeterol farmakokinetikájáról azért is kevés az adat, mert a terápiás dózisok inhalálása után kialakuló rendkívül alacsony plazmaszintek (kb. ? 200 pg/ml) nehezen mérhetők.

Flutikazon-propionát
A flutikazon-propionát egyszeri adagjának inhalálása után az abszolút biohasznosulás egészségeseknél a névleges dózis kb. 5-11%-a között változik, a használt inhaláló eszköztől függően. Asztmás, vagy COPD-ben szenvedő betegekben megfigyelések szerint az inhalációs flutikazon-propionát szisztémás expozíciója kisebb.

A gyógyszer főleg a tüdőből jut a szisztémás keringésbe, eleinte gyorsabb, majd lassabb a felszívódása. Az inhalált adag egy részét lenyelheti a beteg, de csekély vízoldékonysága és preszisztémás metabolizmusa miatt ez minimálisan járul hozzá a szisztémás hatáshoz, orális biohasznosulása kevesebb mint 1%. A szisztémás expozíció lineárisan nő az inhalációs adag nagyságával.

A flutikazon-propionát megoszlására nagymértékű plazma-clearance (1150 ml/perc), a steady-state állapotban jelentős megoszlási térfogat (kb. 300 l), és kb. 8 órás terminális felezési idő jellemző.
A plazmafehérje-kötődés mértéke 91%.

A flutikazon-propionát rendkívül gyorsan eliminálódik a szisztémás keringésből. A metabolizmus főként a CYP3A4 enzim által történik: inaktív karboxilsav metabolit keletkezik. A székletben további, azonosítatlan metabolitokat is kimutattak.

A flutikazon-propionát renalis clearance-e elhanyagolható. A dózis kevesebb, mint 5%-a választódik ki a vizelettel, főként metabolitok formájában. Az adag nagyobb része a széklettel ürül, metabolitok és változatlan hatóanyag formájában.

Gyermekek és serdülők
A Safumix Easyhaler használata 12 évesnél fiatalabb gyermekek számára nem ajánlott. A Safumix Easyhaler biztonságosságát és hatásosságát ebben a fiatal populációban nem igazolták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A külön alkalmazott szalmeterollal és a flutikazon-propionáttal végzett állatkísérletekben a klinikai gyógyszerbiztonságosság szempontjából figyelmet érdemlő megfigyelések kizárólag a fokozott farmakológiai hatásokkal függtek össze.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a glükokortikoszteroidok malformációkat (szájpadhasadék, vázrendszeri rendellenességek) idéztek elő. Ezen állatkísérletes adatok azonban az ajánlott adagolás esetén valószínűleg nem vonatkoztathatóak emberre. Szalmeterollal végzett állatkísérletekben csak magas expozíciós szinteken jelentkezett embryofoetalis toxicitás. Együttes alkalmazást követően patkányokban nőtt a transzponált umbilicalis arteria, és az elégtelen nyakszirtcsonti csontosodás előfordulása olyan adagok esetén, amelyek glükokortikoidok okozta ismert rendellenességek kialakulásához vezetnek. Sem a szalmeterol-xinafoát, sem a flutikazon-propionát nem mutatott potenciális genetikai toxicitást.