Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános információk
A Steglatro nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.
Hypotensio/Volumen-depléció
Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez vezethet.
Ezért a Steglatro szedésének megkezdése után tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.8 pont),
különösen a csökkent vesefunkciójú betegeknél (az eGFR alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m2
vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc), az idős betegeknél (? 65 év), a
diuretikumokat kapó betegeknél, vagy az olyan, vérnyomás-csökkentő terápiában részesülő
betegeknél, akiknek kórtörténetében hypotensio szerepel. A Steglatro adásának megkezdése előtt a
volumen státuszt értékelni, és ha az indokolt, korrigálni kell. A kezelés megkezdését követően az erre
utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell.
Hatásmechanizmusa miatt az ertugliflozin ozmotikus diuresist indukál, és növeli a szérum
kreatininszintet, valamint csökkenti az eGFR-t. A szérum kreatininszint emelkedése és az eGFR
csökkenése nagyobb volt a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).
Az esetlegesen folyadékvesztéshez vezető állapotok (pl. gastrointestinalis kórképek) esetén az
ertugliflozint kapó betegeknél a volumen státusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések,
laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a hematokritot is) és az elektrolitok gondos monitorozása javasolt.
A folyadékvesztés korrigálásáig az ertugliflozin-kezelés átmeneti felfüggesztése mérlegelendő.
Diabeteses ketoacidosis
Diabeteses ketoacidosis ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos kimenetelű eseteket is jelentettek
a klinikai vizsgálatokban, és a forgalomba hozatalt követően a nátrium-glükóz kotranszporter
(SGLT2-)-gátlókkal kezelt betegeknél, valamint az ertugliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban is
jelentettek ilyen eseteket. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek
mindössze mérsékelt, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses
ketoacidosis nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a magasabb ertugliflozin dózisok esetén.
A diabeteses ketoacidosis kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás,
étvágytalanság, hasi fájdalom, fokozott szomjúságérzet, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság
vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ha ezek a tünetek megjelennek, a betegeknél a ketoacidosist
azonnal – a vércukorszinttől függetlenül –vizsgálni kell.
Azoknál a betegeknél, akiknél feltételezhető vagy diagnosztizált diabeteses ketoacidosis áll fenn, az
ertugliflozin-kezelést azonnal abba kell hagyni.
Nagy műtéti beavatkozás vagy akut, súlyos betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell
szakítani. Az ertugliflozin-kezelést mindkét esetben újra lehet kezdeni, ha a beteg állapota
stabilizálódott.
Az ertugliflozin kezelés megkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg
predisponáló tényezőket mérlegelni kell.
A következő betegcsoportok esetén magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony
rezerv béta-sejt funkciójú betegek (pl. alacsony C-peptid szintű 2-es típusú diabeteses betegek vagy
látens autoimmun diabeteses felnőttek (LADA) vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében
pancreatitis szerepel), korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezető kórképekben
szenvedők, azok a betegek, akiknél csökkentették az inzulin adagokat, valamint azok a betegek,
akiknél egy akut betegség, műtét vagy alkohol abúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az
SGLT2-gátlókat ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Az SGLT2-gátló-kezelés ismételt elkezdése nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi
SGLT2-gátló-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, kivéve, ha egy másik, egyértelmű kiváltó
tényezőt azonosítottak, és azt meg is szüntették.
Az ertugliflozin biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem
igazolták, és az ertugliflozint nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek kezelésére
alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a
diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket
SGLT2-gátlókkal kezelik.
Alsó végtag amputációk
Egy másik SGLT2-gátlóval végzett hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsősorban a
lábujj) amputáció eseteinek növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra
jellemző hatás-e. Mint minden diabeteses betegnél, fontos a betegek rutinszerű, preventív lábápolással
kapcsolatos felvilágosítása.
A vesefunkció károsodása
Az ertugliflozin hatásossága függ a veseműködéstől. A hatásosság csökkent az olyan betegeknél, akik
közepesen súlyos vesekárosodásban szenvednek, és valószínűleg hiányzik az olyan betegeknél,
akiknek súlyos vesekárosodásuk van (lásd 4.2 pont).
A Steglatro adását nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknél az eGFR alacsonyabb mint
60 ml/perc/1,73 m2
vagy a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc. A hatásosság
csökkenése miatt a Steglatro adását abba kell hagyni, ha az eGFR tartósan alacsonyabb mint
45 ml/perc/1,73 m2
vagy a kreatinin-clearance értéke tartósan alacsonyabb mint 45 ml/perc.
A vesefunkció monitorozása az alábbiak szerint javasolt:
- Az ertugliflozin adásának elkezdése előtt, és a kezelés alatt rendszeres időközönként (lásd
4.2 pont).
- Gyakrabban az olyan betegeknél, akiknél az eGFR alacsonyabb mint 60 ml/perc/1,73 m2
vagy a
kreatinin-clearance értéke alacsonyabb mint 60 ml/perc.
Hypoglykaemia inzulin és inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok egyidejű alkalmazása mellett
Az ertugliflozin növelheti a hypoglykaemia kockázatát, amikor inzulinnal és/vagy egy inzulin
szekréciót fokozó hatóanyaggal kombinációban alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy
hypoglykaemiát okoznak (lásd 4.8 pont). Ezért az ertugliflozinnal kombinált alkalmazás esetén a
hypoglykaemia kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú
inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Genitalis mycoticus infekciók
Az ertugliflozin növeli a genitalis mycoticus infekciók kockázatát. Az SGLT2-gátlókkal végzett
vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében genitalis mycoticus infekciók
szerepelnek, valamint a nem körülmetélt férfiaknál nagyobb valószínűséggel alakultak ki genitalis
mycoticus infekciók (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni és megfelelő módon kezelni kell.
Húgyúti fertőzések
A vizeletbe történő cukor kiválasztás a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával járhat. A húgyúti
fertőzések előfordulási gyakorisága nem különbözött jelentősen az 5 mg és a 15 mg
ertugliflozin-csoportban (4,0% és 4,1%) és a placebo-csoportban (3,9%). A legtöbb esemény enyhe
vagy közepesen súlyos volt, és súlyos esetről nem számoltak be. A pyelonephritis vagy urosepsis
kezelésekor az ertugliflozin adásának átmeneti abbahagyását kell mérlegelni.
Idős betegek
Idős betegeknél fokozott lehet a volumen-depléció kockázata. Az ertugliflozinnal kezelt 65 éves és
idősebb betegeknél nagyobb volt a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások előfordulási
gyakorisága, mint a fiatalabb betegeknél. Az ertugliflozin hatásossága várhatóan csökken az idős,
csökkent vesefunkciójú betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Szívelégtelenség
Az ertugliflozinnal a New York Heart Association (NYHA) I – II. stádiumú betegek bevonásával
szerzett tapasztalat korlátozott, a NYHA III – IV. stádiumú betegekkel pedig nincs klinikai
vizsgálatokban szerzett tapasztalat.
Laboratóriumi vizeletvizsgálatok
A Steglatro hatásmechanizmusa miatt a készítményt szedő betegek vizelet glükózvizsgálata pozitív
lesz. A glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni.
Interferencia az 1,5-anhidroglucitol (1,5 AG) méréssel
A glykaemiás kontroll 1,5-AG méréssel történő monitorozása nem javasolt, mivel az 1,5-AG mérése
nem megbízható a glykaemiás kontroll vizsgálatára az SGLT2-gátlókat szedő betegeknél. A
glykaemiás kontroll monitorozására ezért egyéb módszereket kell alkalmazni.
Laktóz
A tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes
laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az ertugliflozin nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia
kockázatára, amikor a Steglatrót inzulinnal vagy egy, az inzulin szekréciót fokozó hatóanyaggal
kombinálva alkalmazzák, valamint a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások, mint például a
posturalis szédülés emelkedett kockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).
4.9 Túladagolás
Az ertugliflozin egészséges alanyoknál egyetlen, legfeljebb 300 mg-os per os dózisig és 2 héten át
tartó, legfeljebb napi 100 mg-os többszöri adagolásig nem mutatott semmilyen toxicitást. Túladagolás
okozta potenciális akut tüneteket és panaszokat nem azonosítottak.
Túladagolás esetén a szokásos szupportív intézkedéseket kell alkalmazni (pl. a nem felszívódott anyag
eltávolítása a tápcsatornából, klinikai monitorozás alkalmazása és szupportív kezelés elkezdése),
amelyeket a beteg klinikai státusza határoz meg. Az ertugliflozin haemodialysissel történő eltávolítását
nem vizsgálták.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az 5 mg és 15 mg Steglatrót értékelő, placebo-kontrollos vizsgálatok összesítése
A biztonságosság elsődleges értékelését három, 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálat összesítése
alapján végezték. Az ertugliflozint egy vizsgálatban monoterápiában, és két vizsgálatban kiegészítő
kezelésként alkalmazták (lásd 5.1 pont). Ezek az adatok 1029 beteg ertugliflozin-expozícióját
tükrözik, és az expozíció átlagos időtartama megközelítőleg 25 hét volt. A betegek naponta egyszer
kaptak 5 mg ertugliflozint (N = 519), 15 mg ertugliflozint (N = 510) vagy placebót (N = 515).
A klinikai programban leggyakrabban jelentett mellékhatás a vulvovaginalis mycoticus fertőzés és
más, női genitalis mycoticus infekciók voltak. Ritkán súlyos diabeteses ketoacidosis fordult elő. A
gyakoriságokat lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” részben, és lásd 4.4 pont.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek
osztályozásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: nagyon
gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100),
ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból
nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategóriák
Gyakoriság
Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Gyakori
Vulvovaginalis mycoticus infekciók és egyéb női
genitalis mycoticus infekciók*,†
Candida balanitis és egyéb férfi genitalis mycoticus
infekciók*,†
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori
Ritka
Hypoglykaemia*,†
Diabeteses ketoacidosis*,†
Érbetegségek és tünetek
Gyakori Volumen-depléció*,†
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori
Nem gyakori
Gyakoribb vizeletürítés‡
Dysuria, emelkedett kreatininszint a vérben/csökkent
glomerulus filtrációs ráta†
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori Vulvovaginalis pruritus
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori Szomjúságérzet
§
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori Megváltozott szérum lipidszint
¶
, emelkedett
hemoglobinszint
**
, emelkedett
karbamidnitrogén-szint a vérben¶¶
*
Lásd 4.4 pont.
†
További információkért lásd az alábbi alpontokat.
‡
Beleértve: pollakisuria, sürgető vizelési inger, polyuria, megnövekedett vizeletmennyiség és nocturia.
§
Beleértve: szomjúságérzet és polydipsia.
¶
Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos
százalékos változás a következő volt: LDL-koleszterinszint 5,8% és 8,4%, vs. 3,2%; összkoleszterinszint 2,8% és 5,7%, vs.
1,1%, azonban HDL-C 6,2% és 7,6% vs. 1,9%. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a placebóhoz viszonyított, a
kiindulási értékhez képest bekövetkezett százalékos változás középértéke a következő volt: trigliceridek -3,9% és -1,7%,
vs. 4,5%.
**
Azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akiknél a hemoglobinszint emelkedése legalább 1 alkalommal > 2,0 g/dl volt,
magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin-csoportokban (4,7% és 4,1%), mint a placebo-csoportban (0,6%).
¶¶
Azoknak vizsgálati alanyoknak az aránya, akiknél a vér karbamidnitrogén-szint értékei bármikor ? 50%-os, és a
normálérték felső határát meghaladó emelkedést mutattak, számszerűen magasabb volt az ertugliflozin 5 mg és 15 mg
csoportban (7,9% és 9,8%), mint a placebo-csoportban (5,1%).
Kiválasztott mellékhatások leírása
Volumen-depléció
Az ertugliflozin ozmotikus diuresist idéz elő, ami az intravascularis volumen csökkenéséhez, valamint
a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatásokhoz vezethet. Az összesített placebo-kontrollos
vizsgálatokban a volumen-deplécióval összefüggő nemkívánatos események (dehydratio, posturalis
szédülés, presyncope, ájulás, hypotensio és orthostaticus hypotensio) előfordulási gyakorisága
alacsony volt (< 2%), és nem különbözött jelentősen az ertugliflozin- és a placebo-csoportok esetén. A
III. fázisú vizsgálatok szélesebb körű összesítésének alcsoport-analíziseiben azoknál a betegeknél,
akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2
volt, azoknál a betegeknél, akiknek a kora ? 65 év volt,
valamint a diuretikumokat kapó betegeknél magasabb volt a volumen-depléció előfordulási
gyakorisága az ertugliflozin-csoportban, mint a komparátor-csoportban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azoknál
a betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2
volt, az előfordulási gyakoriság 5,1% volt az
5 mg ertugliflozin, 2,6% volt a 15 mg ertugliflozin, és 0,5% volt a komparátor-csoportban, és azoknál
a betegeknél, akiknél az eGFR 45 - < 60 ml/perc/1,73 m2
volt, az incidencia 6,4%, 3,7% és 0% volt.
Hypoglykaemia
A placebo-kontrollos összesített vizsgálatokban a dokumentált hypoglykaemia előfordulási aránya
magasabb volt az 5 mg és 15 mg ertugliflozin csoportokban (5,0% és 4,5%) a placebóval
összehasonlítva (2,9%). Ebben a populációban a súlyos hypoglykaemia előfordulási gyakorisága
minden csoportban 0,4% volt. Amikor az ertugliflozint monoterápiában alkalmazták, a
hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az ertugliflozin-csoportban 2,6% volt mindkét
csoportban, és 0,7% volt a placebo-csoportban. Amikor a metformin mellé kiegészítésként adva
alkalmazták, a hypoglykaemiás események előfordulási gyakorisága az 5 mg ertugliflozin-csoportban
7,2%, a 15 mg ertugliflozin-csoportban 7,8%, és a placebo-csoportban 4,3% volt.
Amikor az ertugliflozint metformin mellé adták, és a szulfonilureával hasonlították össze, a
hypoglykaemia előfordulási gyakorisága magasabb volt a szulfonilurea (27%), mint az ertugliflozin
esetén (5,6% az 5 mg és 8,2% a 15 mg ertugliflozin esetén).
Az inzulint, szulfonilureát vagy meglitinideket háttérkezelésként kapó, közepesen súlyos
vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dokumentált hypoglykaemia 36%, 27% és 36% volt az 5 mg
ertugliflozint, 15 mg ertugliflozint és placebót kapó betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont).
Diabeteses ketoacidosis
A klinikai program alatt ketoacidosist azonosítottak a 3409, ertugliflozinnal kezelt beteg közül 3-nál
(0,1%), és a komparátorral kezelt betegek 0,0%-ánál (lásd 4.4 pont).
Emelkedett kreatininszint a vérben/csökkent glomerulus filtrációs ráta és vesével összefüggő
események
Az átlagos kreatininszint kezdeti emelkedése és az átlagos eGFR csökkenése az ertugliflozinnal kezelt
betegeknél a folyamatos kezelés alatt rendszerint átmeneti volt. A vizsgálat megkezdésekor közepes
mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél az átlagos változás nagyobb volt, és a 26. hétre nem
tért vissza a kiindulási értékre. Ezek a változások a kezelés abbahagyása után normalizálódtak.
A vesével összefüggő mellékhatások (pl. akut vesekárosodás, károsodott vesefunkció, akut prerenalis
insufficencia) jelentkezhetnek az ertugliflozinnal kezelt betegeknél, különösen a közepesen súlyos
vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ahol a vesével összefüggő mellékhatások előfordulási
gyakorisága 2,5%, 1,3% és 0,6% volt az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg ertugliflozinnal és a
placebóval kezelt betegeknél.
Genitalis mycoticus infekciók
Három placebo-kontrollos klinikai vizsgálat összesítésében a női genitalis mycoticus infekciók
(pl. genitalis candidiasis, genitalis gombás fertőzés, hüvelyi fertőzés, vulvitis, vulvovaginalis
candidiasis, vulvovaginalis mycoticus fertőzés, vulvovaginitis) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg
ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 9,1%-ánál, 12%-ánál és 3,0%-ánál fordult elő. Nőknél a
kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,6%-ánál
és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont).
Ugyanebben az összesítésben a férfi genitalis mycoticus infekciók (pl. a candida balanitis,
balanoposthitis, genitalis fertőzés, genitalis gombás fertőzés) az 5 mg ertugliflozinnal, a 15 mg
ertugliflozinnal és placebóval kezelt betegek 3,7%-ánál, 4,2%-ánál és 0,4%-ánál fordultak elő. A férfi
genitalis mycoticus infekciók gyakrabban fordultak elő a nem körülmetélt férfiaknál. Férfiaknál a
kezelés genitalis mycoticus infekciók miatti abbahagyása az ertugliflozinnal kezelt betegek 0,2%-ánál
és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál fordult elő. Ritka esetekben phimosisról számoltak be, és
egyes esetekben circumcisiót is végeztek (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, Nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2-)-gátlók,
ATC kód: A10BK04.
Hatásmechanizmus
Az SGLT2 a glomeruláris filtrátumból a keringésbe történő glükóz reabszorpcióért felelős legfőbb
transzporter. Az ertugliflozin egy potens, szelektív és reverzibilis SGLT2-gátló. Az SGLT2 gátlásával
az ertugliflozin csökkenti a filtrálódott glükóz renalis reabszorpcióját, és csökkenti a glükóz renalis
küszöbértékét, ennek következtében növeli a vizelettel történő glükózkiválasztást.
Farmakodinámiás hatások
Vizelettel történő glükózkiválasztás és vizeletmennyiség
Az ertugliflozin egyszeri és többszöri adagolású alkalmazását követően egészséges vizsgálati
alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz
mennyiségének dózisfüggő növekedését figyelték meg. A dózis-válasz modellezése azt mutatja, hogy
az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél közel
maximális, vizelettel történő glükózkiválasztást eredményez, ami a maximális gátlás 87%-ának, illetve
96%-ának biztosítását jelenti.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát 7 multicentrikus, randomizált, kettős-vak,
placebo- vagy aktív komparátor-kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban vizsgálták, amelyekben
4863, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt, beleértve egy 468, közepesen súlyos vesekárosodásban
szenvedő beteggel végzett vizsgálatot is. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 76,8% fehér
bőrű, 13,3% ázsiai, 5,0% fekete bőrű és 4,8% egyéb. Hispán és latino betegek adták a populáció
24,2%-át. A betegek átlagéletkora 57,8 év (szélső értékek 21 év - 87 év) volt, a betegek 25,8%-a
? 65 éves és a betegek 4,5%-a ? 75 éves volt.
Az ertugliflozint monoterápiaként és metforminnal és/vagy egy dipeptidil-peptidáz-4
(DPP-4-)-gátlóval kombinációban adva vizsgálták. Az ertugliflozint az aktuális diabetes-kezeléssel
kombinálva is vizsgálták, beleértve az inzulint és egy szulfonilureát is, 2-es típusú diabetesben és
közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Monoterápia
Összesen 461, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben
szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 26 hetes, placebo-kontrollos
vizsgálatban, ami az ertugliflozin monoterápia hatásosságát és biztonságosságát értékelte. Ezeket a
betegeket, akik nem kaptak semmilyen, hyperglykaemia-ellenes kezelést, napi egyszeri 5 mg
ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták (lásd 2. táblázat).
2. táblázat: A 26 hetes Steglatro monoterápia placebo-kontrollos vizsgálatának eredményei*
Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg Placebo
HbA1c (%) N = 156 N = 151 N = 153
Kiindulási érték (átlag) 8,2 8,4 8,1
A kiindulási értékhez viszonyított változás
(LS átlag†
)
-0,8 -1,0 0,2
A placebóhoz viszonyított különbség
(LS átlag†
, 95%-os CI)
-1,0‡
(-1,2, -0,8) -1,2‡
(-1,4, -0,9)
Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 44 (28,2)
§
54 (35,8)
§
20 (13,1)
Testtömeg (kg) N = 156 N = 152 N = 153
Kiindulási érték (átlag) 94,0 90,6 94,2
A kiindulási értékhez viszonyított változás
(LS átlag†
)
-3,2 -3,6 -1,4
A placebóhoz viszonyított különbség
(LS átlag†
, 95%-os CI)
-1,8‡
(-2,6, -0,9) -2,2‡
(-3,0, -1,3)
* Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
†
A legkisebb négyzetes becslés kezelésre, időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre, a kiindulási eGFR-re és az idő
és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.
‡
p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
§
p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén
többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).
A metformin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin
Összesen 621, metformin monoterápiával (? 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú
diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 26 hetes, placebo-kontrollos
vizsgálatban, ami a metforminnal kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A
betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra randomizálták, amit
a háttérkezelésként adott metformin terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként (lásd 3. táblázat).
3. táblázat: A 26 hetes, metforminnal kombinált Steglatro placebo-kontrollos vizsgálatának
eredményei*
Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg Placebo
HbA1c (%) N = 207 N = 205 N = 209
Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,1 8,2
A kiindulási értékhez viszonyított változás
(LS átlag†
)
-0,7 -0,9 -0,0
A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†
,
95%-os CI)
-0,7‡
(-0,9, -0,5) -0,9‡
(-1,1, -0,7)
Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 73 (35,3)
§
82 (40,0)
§
33 (15,8)
Testtömeg (kg) N = 207 N = 205 N = 209
Kiindulási érték (átlag) 84,9 85,3 84,5
A kiindulási értékhez viszonyított változás
(LS átlag†)
-3,0 -2,9 -1,3
A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†
,
95%-os CI)
-1,7‡
(-2,2, -1,1) -1,6‡
(-2,2, -1,0)
* Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
†
A legkisebb négyzetes becslés kezelésre, időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre (metformin monoterápia vagy
metformin + egy másik AHA), a kiindulási eGFR-re (folyamatos), a randomizációkor a menopauza státusz sztrátumra
(férfiak, premenopauzában lévő nők, a perimenopauzában lévő vagy < 3 éve posztmenopauzában lévő nők, a ? 3 éve
posztmenopauzában lévő nők) és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.
‡
p ? 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
§
p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén
többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).
A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozint és glimepiridet összehasonlító,
aktív-kontrollos vizsgálat
Összesen 1326, metformin monoterápiával nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses beteg
vett részt egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 52 hetes, aktív komparátor-kontrollos
vizsgálatban, ami a metforminnal kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte.
Ezeket a metformin monoterápiát (? 1500 mg/nap) kapó betegeket naponta egyszer adott 5 mg
ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy glimepiridre randomizálták, amit a háttérkezelésként adott
metformin terápia folytatása mellett adtak kiegészítésként. A glimepirid adását napi 1 mg-mal kezdték
el, amit 6 mg-os vagy 8 mg-os maximális napi adagig (az adott országban engedélyezett maximális
adagtól függően) vagy a maximális tolerált dózisig emeltek, vagy a hypoglykaemia elkerülése vagy
kezelése érdekében csökkentettek. A glimepirid átlagos napi adagja 3,0 mg volt (lásd 4. táblázat).
4. táblázat: A metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek kiegészítő Steglatro és
glimepirid kezelését összehasonlító aktív-kontrollos vizsgálat eredményei az 52. héten*
Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg Glimepirid
HbA1c (%) N = 448 N = 440 N = 437
Kiindulási érték (átlag) 7,8 7,8 7,8
A kiindulási értékhez viszonyított változás
(LS átlag†
)
-0,6 -0,6 -0,7
A glimepiridhez viszonyított különbség
(LS átlag†
, 95%-os CI)
0,2 (0,1, 0,3) 0,1‡
(-0,0, 0,2)
Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 154 (34,4) 167 (38,0) 190 (43,5)
Testtömeg (kg) N = 448 N = 440 N = 437
Kiindulási érték (átlag) 87,9 85,6 86,8
A kiindulási értékhez viszonyított változás
(LS átlag†
)
-3,0 -3,4 0,9
A glimepiridhez viszonyított különbség
(LS átlag†
, 95%-os CI)
-3,9 (-4,4, -3,4) -4,3§
(-4,8, -3,8)
* Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
†
A legkisebb négyzetes becslés kezelésre, időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre (monoterápia vagy kettős
kezelés), a kiindulási eGFR-re (folyamatos) és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga. Az időt kategória
változóként kezelték.
‡
A non-inferioritást akkor jelentették ki, amikor az átlagos különbségre vonatkozó kétoldalas 95%-os konfidencia
intervallum (CI) felső határa kevesebb mint 0,3%.
§
p < 0,001 a glimepiridhez viszonyítva.
A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin és szitagliptin faktoriális
vizsgálata
Összesen 1233, 2-es típusú diabeteses beteg vett részt egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus,
26 hetes, aktív kontrollos vizsgálatban, ami a 100 mg szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg
ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte, és hasonlította össze az egyes összetevőkével.
A metformin monoterápiával (? 1500 mg/nap) nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabeteses
betegeket az öt, aktív terápiás kar valamelyikébe randomizálták: naponta egyszer 5 mg vagy 15 mg
ertugliflozint, 100 mg szitagliptint vagy 5 mg vagy 15 mg ertugliflozinnal kombinált 100 mg
szitagliptint adtak, a háttérkezelésként adott metformin terápia folytatása mellett, kiegészítésként (lásd
5. táblázat).
5. táblázat: A metformin mellé kiegészítő kombinált kezelésként adott Steglatrót és szitagliptint,
valamint a monoterápiában adott egyes összetevőket összehasonlító faktoriális vizsgálat
eredményei a 26. héten*
Steglatro
5 mg
Steglatro
15 mg
Szitagliptin
100 mg
Steglatro 5 mg +
Szitagliptin 100 mg
Steglatro 15 mg +
Szitagliptin 100 mg
HbA1c (%) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244
Kiindulási érték (átlag) 8,6 8,6 8,5 8,6 8,6
A kiindulási értékhez viszonyított
változás (LS átlag†)
-1,0 -1,1 -1,1 -1,5 -1,5
Placebóhoz viszonyított
Szitagliptin
Steglatro 5 mg
-0,4‡
(-0,6, -0,3)
-0,5‡
(-0,6, -0,3)
-0,5‡
(-0,6, -0,3)
Steglatro 15 mg
(LS átlag†
, 95%-os CI)
-0,4‡
(-0,6, -0,3)
Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c
< 7% 66 (26,4) 79 (31,9) 81 (32,8) 127§
(52,3) 120§
(49,2)
Testtömeg (kg) N = 250 N = 248 N = 247 N = 243 N = 244
Kiindulási érték (átlag) 88,6 88,0 89,8 89,5 87,5
A kiindulási értékhez viszonyított
változás (LS átlag†)
-2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,9
Eltérés a szitagliptinhez képest
(LS átlag†
, 95%-os CI)
-1,8‡
(-2,5, -1,2) -2,3‡
(-2,9, -1,6)
* Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
†
A legkisebb négyzetes becslés kezelésre, időre, a kiindulási eGFR-re és az idő és a kezelés kölcsönhatására korrigált átlaga.
‡
p < 0,001 a kontroll-csoporthoz hasonlítva.
§
p < 0,001 az ertugliflozin vagy a szitagliptin megfelelő dózisához képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján,
amelyek a hiányzó adatok esetén többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).
A metformin és szitagliptin mellett kiegészítő kombinált kezelésként adott ertugliflozin
Összesen 463, metforminnal (? 1500 mg/nap) és naponta egyszer adott 100 mg szitagliptinnel nem
megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős-vak,
multicentrikus, 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban, ami az ertugliflozin hatásosságát és
biztonságosságát értékelte. A betegeket napi egyszeri 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy
placebóra randomizálták, amit a háttérkezelésként adott metformin és szitagliptin terápia folytatása
mellett adtak kiegészítésként (lásd 6. táblázat).
6. táblázat: A 26 hetes, metforminnal és szitagliptinnel kombinált, kiegészítésként adott
Steglatro vizsgálatának eredményei*
Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg Placebo
HbA1c (%) N = 156 N = 153 N = 153
Kiindulási érték (átlag) 8,1 8,0 8,0
A kiindulási értékhez viszonyított változás
(LS átlag†
)
-0,8 -0,9 -0,1
A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†
,
95%-os CI)
-0,7‡
(-0,9, -0,5) -0,8‡
(-0,9, -0,6)
Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 50 (32,1)
‡
61 (39,9)
‡
26 (17,0)
Testtömeg (kg) N = 156 N = 153 N = 153
Kiindulási érték (átlag) 87,6 86,6 86,5
A kiindulási értékhez viszonyított változás
(LS átlag†
)
-3,3 -3,0 -1,3
A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†
,
95%-os CI)
-2,0‡
(-2,6, -1,4) -1,7‡
(-2,3, -1,1)
* Az N tartalmazza az összes olyan randomizált, kezelt beteget, akiknél a végponti változó legalább egy mérése megtörtént.
†
A legkisebb négyzetes becslés kezelésre, időre, korábbi antihyperglykaemiás gyógyszerre korrigált átlaga.
‡
p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
Ertugliflozin és szitagliptin kombinált kezelés
Összesen 291, diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetesben
szenvedő beteg vett részt egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, placebo-kontrollos, 26 hetes
vizsgálatban, ami a szitagliptinnel kombinált ertugliflozin hatásosságát és biztonságosságát értékelte.
Ezeket a betegeket, akik nem kaptak semmilyen, hyperglykaemia-ellenes kezelést, napi egyszeri,
szitagliptinnel (100 mg) kombinált 5 mg ertugliflozinra, 15 mg ertugliflozinra vagy placebóra
randomizálták (lásd 7. táblázat).
7. táblázat: Az ertugliflozin és szitagliptin kombinált kezelés vizsgálatának eredményei a
26. héten*
Ertugliflozin 5 mg
+ Szitagliptin
Ertugliflozin
15 mg
+ Szitagliptin
Placebo
HbA1c (%) N = 98 N = 96 N = 96
Kiindulási érték (átlag) 8,9 9,0 9,0
A kiindulási értékhez viszonyított változás
(LS átlag†
)
-1,6 -1,7 -0,4
A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†
és 95%-os CI)
-1,2‡
(-1,5, -0,8) -1,2‡
(-1,6, -0,9)
Betegek [N (%)], akiknél a HbA1c < 7% 35 (35,7)
§
30 (31,3)
§
8 (8,3)
Testtömeg (kg) N = 98 N = 96 N = 97
Kiindulási érték (átlag) 90,8 91,3 95,0
A kiindulási értékhez viszonyított változás
(LS átlag†
)
-2,9 -3,0 -0,9
A placebóhoz viszonyított különbség (LS átlag†
,
95%-os CI)
-2,0‡
(-3,0, -1,0) -2,1‡
(-3,1, -1,1)
* Az N tartalmazza az összes olyan beteget, aki legalább egy dózist kapott a vizsgált gyógyszerből, és akiknél a végponti
változó legalább egy mérése megtörtént.
†
A legkisebb négyzetes becslés kezelésre, időre, és az idő és a kezelés kölcsönhatására egy longitudinális modell alapján
korrigált átlaga.
‡
p < 0,001 a placebóhoz viszonyítva.
§ p < 0,001 a placebóhoz képest (korrigált esélyhányados összehasonlítások alapján, amelyek a hiányzó adatok esetén
többszörös imputációt alkalmazó logisztikus regressziós modellből származtak).
Közepesen súlyos vesekárosodás
Az ertugliflozin hatásosságát külön is vizsgálták egy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő
diabeteses betegekre tervezett vizsgálatban (468 beteg, akinek az eGFR-je ? 30 –
< 60 ml/perc/1,73 m2).
A HbA1c-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás legkisebb négyzetes becslésének
átlaga (95%-os CI) -0,26 (-0,42, -0,11), -0,29 (-0,44, -0,14), és -0,41 (-0,56, -0,27) volt a placebo-, a
5 mg ertugliflozin- és a 15 mg ertugliflozin-csoportok esetén. Az ertugliflozin-karon észlelt
HbA1c-csökkenés nem különbözött jelentősen a placebo mellett észlelttől. A glykaemiás hatásosság
előre meghatározott analízisét zavarta a tiltott antihyperglykaemiás gyógyszer egyidejű alkalmazása.
Egy későbbi analízisben, amelyből kizárták azokat a betegeket, akik tiltott gyógyszert alkalmaztak, az
5 mg és a 15 mg ertugliflozin a HbA1c -0,14-os (-0,36, 0,08) és -0,33-os (-0,55, -0,11), placebóra
korrigált csökkenésével társult.
Éhomi plazma glükózszint
Három placebo-kontrollos vizsgálatban az ertugliflozin az éhomi plazma glükózszint statisztikailag
szignifikáns csökkenését eredményezte. Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén az éhomi plazma
glükózszint placebóra korrigált csökkenése 1,92 és 2,44 mmol/l volt a monoterápia, 1,48 és
2,12 mmol/l volt a metformin mellé kiegészítésként adott kezelés, és 1,40 és 1,74 mmol/l volt a
metformin és szitagliptin mellé kiegészítésként adott kezelés esetén.
Az ertugliflozin és szitagliptin kombináció az éhomi plazma glükózszint szignifikánsan nagyobb
mértékű csökkenését eredményezte, mint az önmagában adott szitagliptin vagy ertugliflozin, vagy a
placebo. Az 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin és szitagliptin kombináció az éhomi plazma glükózszint
0,46 - 0,65 mmol/l-es további csökkenését eredményezte a monoterápiában adott ertugliflozinhoz
képest, vagy 1,02 - 1,28 mmol/l-es további csökkenését eredményezte a monoterápiában adott
szitagliptinhez képest. A szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin mellett a placebóra
korrigált csökkenés 2,16 mmol/l és 2,56 mmol/l volt.
Hatásosság ? 8% kiindulási HbA1c-szintű betegeknél
A diétából és testmozgásból álló kezelést kapó, 7-10,5%-os kiindulási HbA1c-szintű betegekkel
végzett monoterápiás vizsgálat során a ? 8% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a HbA1c
placebóra korrigált csökkenése 1,11% volt az 5 mg ertugliflozin, és 1,52% volt a 15 mg ertugliflozin
esetén.
A metformin mellé kiegészítésként adott ertugliflozin vizsgálata során a 7-10,5%-os kiindulási
HbA1c-szintű betegeknél a HbA1c placebóra korrigált csökkenése a ? 9% kiindulási HbA1c-szintű
betegek alcsoportjában 1,31% volt az 5 mg ertugliflozin, és 1,43% volt a 15 mg ertugliflozin esetén.
Az olyan, metforminnal nem megfelelően kontrollált betegek vizsgálatában, akiknek a kiindulási
HbA1c-szintje 7,5% és 11,0% közé esett, a ? 10% kiindulási HbA1c-szintű betegek alcsoportjában a
szitagliptinnel kombinált 5 mg vagy 15 mg ertugliflozin a HbA1c 2,35%-os és 2,66%-os csökkenését
eredményezte, szemben az önmagában adott 5 mg ertugliflozin, 15 mg ertugliflozin és szitagliptin
mellett, észlelt 2,10%-os, 1,30%-os és 1,82%-os csökkenéssel.
Posztprandiális glükózszint
A monoterápiával végzett vizsgálatban az 5 mg és 15 mg ertugliflozin a 2 órás posztprandiális
glükózszint 3,83 és 3,74 mmol/l-es, placebóra korrigált, statisztikailag szignifikáns csökkenését
eredményezte.
Vérnyomás
Három 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban az ertugliflozin csökkentette a szisztolés vérnyomást.
Az 5 mg és 15 mg ertugliflozin esetén a szisztolés vérnyomás placebóra korrigált, statisztikailag
szignifikáns csökkenése 2,9 Hgmm - 3,7 Hgmm, valamint 1,7 Hgmm - 4,5 Hgmm közé esett.
Egy 52 hetes, aktív-kontrollos, glimepiriddel összehasonlító vizsgálatban a szisztolés vérnyomás
kiindulási értékhez viszonyított csökkenése 2,2 Hgmm és 3,8 Hgmm volt az 5 mg és a 15 mg
ertugliflozin esetén, miközben a glimepiriddel kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás 1,0 Hgmm-rel
emelkedett a kiindulási értékhez képest.
Alcsoport analízis
Az ertugliflozinnal kezelt 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a HbA1c klinikailag jelentős
csökkenését figyelték meg az életkor, nemi hovatartozás, rassz, etnikai hovatartozás, földrajzi régió,
kiindulási BMI, kiindulási HbA1c, valamint a 2-es típusú diabetes mellitus időtartama által
meghatározott alcsoportokban.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást
engedélyez az ertugliflozin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú
diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Általános bevezető
Az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságai egészséges vizsgálati alanyoknál és 2-es típusú
diabetesben szenvedő betegeknél hasonlóak. A dinamikus egyensúlyi állapotú plazma AUC és Cmax
398 ng•óra/ml és 81 ng/ml volt a napi egyszeri 5 mg ertugliflozin-kezelés, és 1193 ng•óra/ml és
268 ng/ml volt a napi egyszeri 15 mg ertugliflozin-kezelés esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot az
ertugliflozin napi egyszeri adagolása mellett 4–6 nap után került elérésre. Az ertugliflozin nem mutat
időfüggő farmakokinetikát, és többszöri adagolás után legfeljebb 10–40%-a akkumulálódik a
plazmában.
Felszívódás
5 mg és 15 mg ertugliflozin egyszeri dózisú oralis alkalmazása után az ertugliflozin plazma
csúcskoncentrációja (medián Tmax) éhomi körülmények között 1 órával a bevétel után alakult ki. Az
ertugliflozin plazma Cmax és AUC-értéke 0,5 mg – 300 mg közé eső egyszeri dózisok és 1 mg –
100 mg közé eső többszöri dózisok adása után a dózissal arányos módon növekszik. Egy 15 mg-os
dózis alkalmazása után az ertugliflozin abszolút oralis biohasznosulása megközelítőleg 100%.
Az ertugliflozin nagy zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étellel történő adása az ertugliflozin
Cmax-értékét 29%-kal csökkenti, és a Tmax-értékét 1 órával megnyújtja, de az éhomi állapothoz képest
nem változtatja meg az AUC-t. Az étel ertugliflozin farmakokinetikájára gyakorolt, megfigyelt hatását
nem tartják klinikailag jelentősnek, és az ertugliflozin alkalmazható étellel vagy anélkül is. A
III. fázisú klinikai vizsgálatokban az ertugliflozint az étkezésre való tekintet nélkül adták.
Az ertugliflozin in vitro a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia protein (BCRP)
transzporterek szubsztrátja.
Eloszlás
Az ertugliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú, átlagos megoszlási térfogata egy intravénás dózis után
86 l volt. Az ertugliflozin plazma fehérjekötődése 93,6%, és az ertugliflozin plazmakoncentrációjától
független. A plazmafehérje kötődés nem változik jelentősen a vese- vagy májkárosodott betegeknél.
Az ertugliflozin vér-/plazmakoncentráció aránya 0,66.
Az ertugliflozin in vitro nem szubsztrátja a szerves anion transzportereknek (OAT1, OAT3), a szerves
kation transzportereknek (OCT1, OCT2), vagy a szerves anion transzporter polipeptideknek
(OATP1B1, OATP1B3).
Biotranszformáció
Az ertugliflozin elsődleges clearance-mechanizmusa a metabolizmus. Az ertugliflozin fő metabolikus
útvonala az UGT1A9 és az UGT2B7-mediált, két glükuroniddá történő O-glükuronidáció, amelyek a
klinikailag releváns koncentrációkban farmakológiailag inaktívak. Az ertugliflozin CYP-mediált
(oxidatív) metabolizmusa minimális (12%).
Elimináció
Egy intravénás 100 µg-os dózis adása után az átlagos szisztémás plazma-clearance 11 l/óra volt. A
2-es típusú diabetesben szenvedő, egészséges veseműködésű betegeknél az átlagos eliminációs
felezési időt a populációs farmakokinetikai analízis alapján 17 órának becsülték. Egy
[14C]-ertugliflozin belsőleges oldat egészséges vizsgálati alanyoknak történő adása után a gyógyszerrel
összefüggő radioaktivitás megközelítőleg 41%-a eliminálódott a székletben, és 50%-a a vizeletben. Az
alkalmazott dózis mindössze 1,5%-a választódott ki változatlan ertugliflozin formájában a vizeletben,
és 34%-a változatlan ertugliflozin formájában a székletben, ami valószínűleg a glükuronid metabolitok
biliaris excretiójának, majd azt követő, anyavegyületté történő hidrolízisének a következménye.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Egy 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő
betegekkel (az eGFR alapján meghatározva) végzett I. fázisú klinikai farmakológiai vizsgálatban
15 mg ertugliflozin egyszeri dózisának adása után az ertugliflozin AUC átlagos növekedése
? 1,7-szeres volt, az egészséges veseműködésű betegekéhez képest. Az ertugliflozin AUC ezen
növekedését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nem volt klinikailag jelentős különbség az
ertugliflozin Cmax-értékei között a különböző vesefunkciójú csoportok esetén. A 24 órás, vizelettel
történő glükózkiválasztás a vesekárosodás súlyosságának növekedésével párhuzamosan csökkent (lásd
4.4 pont). Az ertugliflozin plazmafehérje kötődése változatlan volt a vesekárosodott betegeknél.
Májkárosodás
A közepesen súlyos májkárosodás (a Child–Pugh stádiumbeosztás alapján) nem eredményezte az
ertugliflozin-expozíció növekedését. Az ertugliflozin AUC megközelítőleg 13%-kal csökkent, és a
Cmax körülbelül 21%-kal csökkent az egészséges májműködésű betegeknél észlelthez képest. Az
ertugliflozin-expozíció ilyen csökkenését nem tartják klinikailag jelentősnek. Nincs klinikai tapasztalat
a Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel. Az ertugliflozin
plazmafehérje kötődése változatlan volt a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Gyermekgyógyászati betegekkel a nem végeztek ertugliflozin vizsgálatokat.
Az életkor, a testtömeg, a nem és a rassz hatásai
A populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak, a testtömegnek, a nemnek és a rassznak
nincs klinikailag jelentős hatása az ertugliflozin farmakokinetikai tulajdonságaira.
Gyógyszerkölcsönhatások
Az ertugliflozin in vitro vizsgálata
In vitro vizsgálatokban az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok nem gátolták és nem
inaktiválták a CYP 1A2-t, 2C9-et, 2C19-et, 2C8-at, 2B6-ot, 2D6-ot vagy 3A4-et, és nem indukálták a
CYP 1A2-t, 2B6-ot vagy 3A4-et. Az ertugliflozin és az ertugliflozin-glükuronidok in vitro nem
gátolták az UGT 1A6, 1A9 vagy 2B7 aktivitását. Az ertugliflozin magasabb koncentrációkban in vitro
az UGT 1A1 és 1A4 gyenge inhibitora volt, ami klinikailag nem jelentős. Az
ertugliflozin-glükuronidoknak nem volt hatása ezekre az izoenzimekre. Összességében nem valószínű,
hogy az ertugliflozin befolyásolja az ezen enzimek által eliminált, egyidejűleg adott gyógyszerek
farmakokinetikai tulajdonságait.
Az ertugliflozin vagy az ertugliflozin-glükuronidok klinikailag releváns koncentrációkban in vitro nem
gátolják jelentősen a P-gp-, OCT2-, OAT1- vagy OAT3-transzportereket vagy az OATP1B1 és
OATP1B3 transzportáló polipeptideket. Összességében nem valószínű, hogy az ertugliflozin
befolyásolja az olyan, egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságait, amelyek az
ilyen transzporterek szubsztrátjai.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási,
genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták,
hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Általános toxicitás
Ismételt adagolású, oralis dózistoxicitási vizsgálatokat végeztek egereknél, patkányoknál és kutyáknál,
legfeljebb 13, 26 és 39 héten keresztül. A mellékhatásnak tartott, toxicitásra utaló tüneteket rendszerint
a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció
(AUC) 77-szeresével azonos vagy annál magasabb expozícióknál figyelték meg. A toxicitás nagy
része összhangban volt a vizeleten keresztüli cukorürítéssel összefüggő farmakológiai hatással, és ezek
közé tartozott a csökkent testtömeg és testzsír, a fokozott táplálékfogyasztás, a hasmenés, a
dehydratio, a csökkent szérum glükózszint, valamint egyéb szérum paraméterek növekedése, amelyek
reflektáltak a fokozott fehérjemetabolizmusra és gluconeogenesisre, valamint az
elektrolit-egyensúlyzavarra, és a vizelettel összefüggő változásokra, mint például a polyuria,
glucosuria és calciuria. A glucosuriával és/vagy a calciuriával összefüggő mikroszkopikus
változásokat csak rágcsálóknál figyeltek meg, és ezek közé tartozott a renalis tubulusok kitágulása, a
zona glomerulosa hypertrophiája a mellékvesékben (patkányoknál) és a trabecularis csontállomány
erősödése (patkányoknál). A hányás kivételével nem észleltek toxicus mellékhatást kutyáknál, a
maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC)
379-szerese mellett.
Karcinogenitás
A 2 éves, egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban az ertugliflozint szájon át végzett töméssel
adták, napi 5, 15 és 40 mg/ttkg-os dózisokban. A legfeljebb napi 40 mg/ttkg-os dózisokig nem volt az
ertugliflozinnal összefüggő, daganatos elváltozás (a maximális javasolt, napi 15 mg-os humán dózis
mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) körülbelül 41-szerese). A 2 éves, patkányokkal
végzett karcinogenitási vizsgálatban az ertugliflozint szájon át végzett töméssel adták, napi 1,5, 5 és
15 mg/ttkg-os dózisokban. Az ertugliflozinnal összefüggő, daganatos elváltozások közé tartozott a
napi 15 mg/ttkg-os dózis mellett észlelt, mellékvesevelő benignus phaeochromocytomája a hím
patkányoknál. Ezt a vizsgálati eredményt a szénhidrát malabszorpciónak tulajdonították, ami a
kalcium homeosztázis megváltozásához vezet, és emberek esetén nem tartották releváns kockázatnak.
A daganatok tekintetében észlelhető mellékhatást nem okozó szint a napi 5 mg/ttkg volt (a maximális
javasolt, napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció (AUC) körülbelül
16-szorosa).
Mutagenitás
Az ertugliflozin a mikrobiális reverz mutációs, az in vitro cytogenetikai (humán lymphocyták) és a
patkányokkal végzett, in vivo mikronukleusz vizsgálatokban nem volt sem mutagén, sem klasztogén,
sem metabolikus aktiváció mellett, sem anélkül.
Reprodukciós toxicitás
A patkányokkal végzett fertilitási és embrionális fejlődési vizsgálatban a hím és nőstény patkányoknak
ertugliflozint adtak, napi 5, 25 és 250 mg/ttkg-os dózisban. A napi 250 mg/ttkg-os dózis mellett nem
észleltek a fertilitásra gyakorolt hatásokat (az AUC-k összehasonlítása alapján a maximális javasolt,
napi 15 mg-os humán dózis mellett kialakuló, humán nem kötött expozíció körülbelül 386-szorosa).
Az ertugliflozin, olyan anyai expozíciós szintek mellett, amelyek az AUC alapján 239-szer és
1069-szer nagyobbak voltak, mint a maximális, napi 15 mg-os klinikai adag mellett észlelt humán
expozíció, nem befolyásolta hátrányosan a fejlődés kimenetelét patkányoknál és nyulaknál. Anyai
toxicitást előidéző dózisok (napi 250 mg/ttkg) mellett patkányoknál alacsonyabb foetalis
életképességet és a visceralis malformatiók magasabb előfordulási gyakoriságát észlelték olyan anyai
expozíció mellett, ami a maximális, napi 15 mg-os klinikai adag melletti expozíció 510-szerese volt.
A pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban csökkent postnatalis növekedést és fejlődést figyeltek meg
patkányoknál, amikor az ertugliflozint a gesztáció 6. napjától a szoptatás 21. napjáig adták, napi
? 100 mg/ttkg-os adagban (az AUC alapján ez megközelítőleg 239-szer nagyobb mint a maximális,
napi 15 mg-os klinikai adag mellett észlelt humán expozíció). A nemi érés mindkét nemnél késett a
napi 250 mg/ttkg-os adag mellett (az AUC alapján ez megközelítőleg 620-szor nagyobb mint a napi
15 mg-os javasolt maximális humán dózis mellett észlelt expozíció).
Amikor az ertugliflozint fiatal patkányoknak, a 21. postnatalis naptól a 90. postnatalis napig adták –
ami a humán terhesség második trimesztere késői időszakának és a harmadik trimeszternek
megfelelően a vesék fejlődésének periódusa –, a vesék megnövekedett tömegét, a vesemedencék és a
renalis tubulusok dilatációját, valamint renalis tubularis mineralizációt észleltek az AUC alapján a
maximális, napi 15 mg-os klinikai adag mellett észlelt expozíció 13-szorosánál. A csontokra gyakorolt
hatásokat (rövidebb femur hossz, a trabecularis csontállomány erősödése a femurban), valamint
késleltetett pubertást figyeltek meg az AUC alapján a javasolt, napi 15 mg-os maximális humán dózis
mellett észlelt expozíció 817-szeresénél. A vesékre és a csontokra gyakorolt hatások az 1 hónapos
regenerációs időszak után nem voltak teljesen reverzibilisek.
