Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard kemény kapszula (retard kapszula). Tacforius 0,5 mg retard kemény kapszula Zselatinkapszula, "TR" felirattal a felső, világossárga és "0.5 mg" felirattal az alsó, világos narancsszínű kapszulafélen. Tacforius 1 mg retard kemény kapszula Zselatinkapszula, "TR" felirattal a felső, fehér és "1 mg" felirattal az alsó, világos narancsszínű kapszulafélen. Tacforius 3 mg retard kemény kapszula Zselatinkapszula, "TR" felirattal a felső, világos narancsszínű és "3 mg" felirattal az alsó, világos narancsszínű kapszulafélen. Tacforius 5 mg retard kemény kapszula Zselatinkapszula, "TR" felirattal a felső, szürkésvörös és "5 mg" felirattal az alsó, világos narancsszínű kapszulafélen. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Tacforius 0,5 mg retard kemény kapszula 0,5 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 53,725 mg laktózt tartalmaz kapszulánként. Tacforius 1 mg retard kemény kapszula 1 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 107,45 mg laktózt tartalmaz kapszulánként. Tacforius 3 mg retard kemény kapszula 3 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 322,35 mg laktózt tartalmaz kapszulánként. Tacforius 5 mg retard kemény kapszula 5 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formában) retard kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 537,25 mg laktózt és 0,0154 mg Ponceau 4R-et tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatartalom Etilcellulóz Hipromellóz 2910 Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Kapszulahéj Tacforius 0,5 mg / 1 mg / 3 mg retard kemény kapszula Vörös vas-oxid (E 172) Sárga vas-oxid (E 172) Titán-dioxid (E 171) Zselatin Tacforius 5 mg retard kemény kapszula Vörös vas-oxid (E 172) Sárga vas-oxid (E 172) Titán-dioxid (E 171) Fekete vas-oxid (E 172) Ponceau 4R (E 124) Zselatin Jelölőfesték Sellak Propilén-glikol Fekete vas-oxid (E 172) Kálium-hidroxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőtt vese- vagy májallograft-recipienseknél az átültetett szerv kilökődésének profilaxisa. Felnőtt betegeknél az egyéb immunszuppresszív gyógyszerrel történő kezelésre rezisztens allograft-rejekció kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Tacforius a takrolimusz napi egyszeri adagolású oralis gyógyszerformulációja. A Tacforius-kezelés megfelelően képzett és a szükséges eszközökkel rendelkező szakember által végzett gondos monitorozást igényel. Csak az immunszuppresszív terápiában és a transzplantált betegek kezelésében jártas orvosok írhatják fel ezt a gyógyszert, és kezdeményezhetik a megkezdett immunszuppresszív terápia megváltoztatását. A takrolimuszt tartalmazó, szájon át alkalmazható különféle készítmények klinikai felügyelet nélkül nem helyettesíthetők egymással. A takrolimuszt tartalmazó, szájon át alkalmazható különféle - eltérő hatóanyagleadási profillal rendelkező - készítmények közötti véletlen, nem tervezett vagy orvosi felügyelet nélkül végrehajtott váltás nem biztonságos. Ez a takrolimusz szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős különbözőségéből fakadóan graftkilökődéshez vagy a mellékhatások - beleértve az elégtelen vagy a túlzott immunszuppressziót - gyakoriságának növekedéséhez vezethet. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint; a gyógyszerformuláció vagy a terápiás rend megváltoztatása csak transzplantációban jártas szakorvos szoros felügyelete alatt végezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont). A takrolimusz szisztémás expozíciójának állandó szinten tartása érdekében bármilyen más gyógyszerformulációra történő váltást követően terápiás gyógyszerszint-monitorozást kell végezni, és az adagot módosítani kell. Adagolás Az alábbiakban ajánlott kezdő adagok csak iránymutatásnak tekinthető. A Tacforius alkalmazása rutinszerűen más immunszuppresszív szerekkel együtt történik, a posztoperatív időszak kezdetén. Adagja a választott immunszuppresszív protokolltól függően változhat. A Tacforius adagolása minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amit a vérszint monitorozása segít (lásd alább, "Terápiás gyógyszerszint-monitorozás"). Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszuppresszív protokoll megváltoztatását. A de novo vesetranszplantált betegeknél a takrolimusz AUC0-24-értéke a retard kapszula esetében az első napon 30%-kal, májtranszplantált betegeknél 50%-kal volt alacsonyabb az azonos adagban adott azonnali hatóanyag-leadású kapszulához viszonyítva. A 4. napra a mélyponti szintekkel mért szisztémás expozíció hasonló mind a vese-, mind a májtranszplantált betegeknél, mindkét gyógyszerformuláció esetén. Tacforius-kezelés esetén a takrolimusz mélyponti szintjeinek körültekintő és gyakori ellenőrzése ajánlott a transzplantációt követő első két hétben, hogy a megfelelő gyógyszer-expozíció biztosított legyen közvetlenül a poszttranszplantációs szakban. Mivel a takrolimusz alacsony clearance-ű vegyület, ezért a Tacforius adagolási protokolljának módosítása után eltarthat néhány napig, amíg beáll az egyensúlyi állapot. A graftkilökődés megakadályozása érdekében az immunszuppressziót fenn kell tartani, ezért a per os kezelés időtartamára vonatkozó korlát nem adható. A vesetranszplantátum kilökődésének profilaxisa A Tacforius-terápiát napi 0,20-0,30 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül el kell kezdeni. A Tacforius adagja a transzplantációt követő időszakban általában csökken. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia elhagyására, ami Tacforius-monoterápiához vezet. A transzplantációt követően a beteg állapotában bekövetkező változások módosíthatják a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez további módosításokat tehet szükségessé az adagolásban. A májtranszplantátum kilökődésének profilaxisa A Tacforius-terápiát napi 0,10-0,20 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit naponta egyszer, reggel kell bevenni. A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követően körülbelül 12-18 órán belül el kell kezdeni. A Tacforius adagjait a transzplantációt követő időszakban általában csökkentik. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia elhagyására, ami Tacforius monoterápiához vezet. A transzplantációt követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez további adagmódosításokat tehet szükségessé. Takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulával kezelt betegek átállítása Tacforiusra Azoknak az allografttranszplantált betegeknek, akik fenntartó kezelésként napi kétszer kapnak azonnali hatóanyag-leadású kapszulát, a napi egyszeri adagolású Tacforiusra való átállításához a teljes napi dózist 1:1 (mg:mg) arányban kell átszámítani. A Tacforiust reggel kell alkalmazni. Azoknál a stabil betegeknél, akiket a (naponta kétszer adandó) takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszuláról a (naponta egyszer adandó) takrolimusz retard kapszulára állítottak át a teljes napi dózis 1:1 (mg:mg) arányú átszámolása alapján, a takrolimusz szisztémás expozíciója (AUC0-24) a takrolimusz retard kapszula esetében kb. 10%-kal alacsonyabb volt, mint a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula alkalmazásakor. A takrolimusz mélyponti szintje (C24) és a szisztémás expozíció (AUC0-24) közötti összefüggés a takrolimusz retard kapszula esetében hasonló a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszuláéhoz. Takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszuláról Tacforius retard kapszulára történő átváltáskor a takrolimusz mélyponti szintjeit meg kell mérni az átállás előtt, valamint az átállást követő két héten belül. Az átállítást követően a takrolimusz mélyponti szintjeit ellenőrizni kell, és ha szükséges, a dózismódosítást úgy kell elvégezni, hogy hasonló szisztémás expozíciót lehessen fenntartani. A hasonló szisztémás expozíció fenntartásához a dózist módosítani kell. Átállítás ciklosporinról takrolimuszra Különösen kell figyelni, mikor a betegek ciklosporin-alapú kezelését takrolimusz-alapú kezelésre állítják át (lásd 4.4 és 4.5 pont). A ciklosporin és a takrolimusz egyidőben történő alkalmazása nem javasolt. A Tacforius-terápia csak a ciklosporin vérkoncentrációjának és a beteg klinikai állapotának mérlegelése után kezdhető el. Az adagolást mindaddig el kell halasztani, amíg a ciklosporin emelkedett koncetrációban van jelen a vérben. A gyakorlatban a takrolimusz-alapú terápiát a ciklosporin leállítása után 12-24 órával indítják. Az átállítás után a ciklosporin vérszintjét továbbra is ellenőrizni kell, mivel ez hatással lehet a ciklosporin clearance-ére. Az allograft-rejekció kezelése A rejekciós epizódok kezelésére a takrolimusz-adagok emelését, kiegészítő kortikoszteroid-kezelést, valamint mono-/poliklonális ellenanyagok rövid ciklusú adását egyaránt alkalmazzák. Ha toxicitás jeleit, mint például kifejezett mellékhatásokat észlelnek (lásd 4.8 pont), a Tacforius adagjának csökkentésére lehet szükség. Az allograft-rejekció kezelése vese- és májtranszplantáció után Az egyéb immunszuppresszív szerekről a napi egyszeri Tacforiusra történő átállításkor a kezelést a vese-, illetve májtranszplantáció esetén a transzplantátum kilökődésének profilaxisára ajánlott kezdő per os adaggal kell kezdeni. Az allograft-rejekció kezelése szívtranszplantáció után Tacforiusra átállított felnőtt betegeknél a kezdő 0,15 mg/ttkg adagot per os, naponta egyszer, reggel kell bevenni. Az allograft-rejekció kezelése egyéb allograft-transzplantációk után Noha a tüdő-, pancreas- és béltranszplantált betegeknél nincs a takrolimusz retard kapszulával klinikai tapasztalat, a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulát tüdőtranszplantált betegeknél 0,10-0,15 mg/ttkg/nap, hasnyálmirigy-transzplantált betegeknél 0,2 mg/ttkg/nap, béltranszplantált betegeknél 0,3 mg/ttkg/nap per os kezdő dózisban alkalmazzák. Terápiás gyógyszerszint-monitorozás Az adagolásnak minden egyes beteg esetén elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás klinikai értékelésén kell alapulnia, amit a takrolimusz teljes vér mélyponti szintjének monitorozása segít. Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a takrolimusz teljesvér-koncentrációjának meghatározására. A klinikai gyakorlatban kapott individuális értékek és az irodalomban publikált értékek összehasonlítását körültekintően, és az alkalmazott vizsgálómódszerek ismeretében kell megítélni. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a takrolimusz teljesvérszintjét immunoassay módszerek alkalmazásával monitorozzák. A takrolimusz mélyponti szintje (C24) és szisztémás expozíciója (AUC0-24) közötti összefüggés a takrolimusz retard kapszula és a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula esetén hasonló. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. Meg kell határozni a takrolimusz mélyponti vérszintjét - a Tacforius-dózis bevételét követő mintegy 24 óra elteltével -, közvetlenül a következő adag bevételét megelőzően. A transzplantációt követő első két hétben a mélyponti vérszintek gyakori ellenőrzése ajánlott, amit a fenntartó terápia során rendszeres időközönkénti ellenőrzés követ. A takrolimusz mélyponti vérszintjét a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszuláról Tacforiusra történő átállítás, dózismódosítás, az immunszuppresszív kezelés megváltoztatása vagy az olyan hatóanyagok egyidejű alkalmazása után is szorosan monitorozni kell, amelyek megváltoztathatják a takrolimusz teljesvérszintjét (lásd 4.5 pont). A vérszintellenőrzés gyakoriságának a klinikai igényeken kell alapulnia. A takrolimusz egy alacsony clearance-ű hatóanyag, ezért a Tacforius adagolási protokolljának módosítása után eltarthat néhány napig, amíg beáll a megcélzott egyensúlyi állapot. Klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a betegek többsége sikerrel kezelhető, ha a takrolimusz mélyponti vérszintje 20 ng/ml alatt tartható. A teljesvérszint értékelésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát. A klinikai gyakorlatban a mélyponti vérszintek a korai poszttranszplantációs szakban általában 5-20 ng/ml között voltak a máj-, és 10-20 ng/ml között a vese- és a szívtranszplantált betegek esetén. Az ezt követő fenntartó kezelés alatt a vérszintek rendszerint 5-15 ng/ml-es tartományban voltak a máj-, a vese- és a szívtranszplantált betegeknél. Speciális betegcsoportok Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a takrolimusz mélyponti szintjének javasolt céltartományban történő tartása érdekében dóziscsökkentés válhat szükségessé. Vesekárosodás Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja (lásd 5.2 pont), dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxicus potenciálja miatt azonban mégis szükséges a vesefunkció gondos ellenőrzése (beleértve a szérum kreatininkoncentráció mérését, a kreatinin clearance kiszámítását és az ürített vizelet mennyiségének ellenőrzését). Rassz A kaukázusi rasszhoz viszonyítva a fekete bőrű betegeknek nagyobb takrolimusz-adagra lehet szükségük hasonló mélyponti szintek eléréséhez. Nem Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a férfi és a nőbetegek különböző dózisokat igényelnek a hasonló mélyponti szintek eléréséhez. Időskorúak Jelenleg nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy időskorúaknál az adagolást módosítani kellene. Gyermekek és serdülők A Tacforius biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Korlátozottan rendelkezésre állnak adatok, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Tacforius a takrolimusz napi egyszeri adagolású per os alkalmazott gyógyszerformulációja. A Tacforius per os napi adagját naponta egyszer, reggel javasolt beadni. A Tacforius retard kemény kapszulát a buborékcsomagolásból történő kivételt követően azonnal be kell venni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ne vegyék be a nedvességmegkötőt. A maximális felszívódás elérése érdekében a Tacforiust rendszerint éhgyomorra kell bevenni, vagy legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2-3 órával azt követően (lásd 5.2 pont). Az elfelejtett reggeli adagot a lehető leghamarabb, még aznap be kell venni. Másnap reggel nem szabad dupla adagot bevenni. Azoknál a betegeknél, akik a kezdeti poszttranszplantációs szakban nem képesek szájon át gyógyszert szedni, a takrolimusz-kezelést el lehet kezdeni intravénásan (lásd a takrolimusz 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírását), a megfelelő indikációban javasolt per os adag körülbelül egyötödével. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Más makrolidekkel szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású vagy retard gyógyszerformulációinak - figyelmetlenségből, véletlenül vagy orvosi felügyelet nélkül történő - helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ez súlyos mellékhatásokhoz vezetett, mint például graftkilökődés vagy olyan más mellékhatások, amelyek lehetnek akár a túl alacsony, akár a túl magas takrolimusz-expozíció következményei. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint; a gyógyszerformuláció vagy a terápiás rend megváltoztatása csak transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.2 és 4.8 pont). A Tacforius nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és/vagy a hatásosságra vonatkozó adatok korlátozottsága miatt. Az egyéb immunszuppresszív szerekkel végzett kezeléssel szemben rezisztens felnőtt betegeknél az allograft-kilökődés kezelésével kapcsolatosan a takrolimusz retard gyógyszerformulációjával jelenleg nincsenek klinikai adatok. A transzplantátum felnőtt szívallograft-recipiensekben történő kilökődésének profilaxisára vonatkozóan a takrolimusz retard gyógyszerformulációjával jelenleg még nincsenek klinikai adatok. A kezdeti poszttranszplantációs szakban a következő paraméterek rendszeres ellenőrzése szükséges: vérnyomás, EKG, neurológiai státusz, látás, éhgyomri vércukorszint, elektrolitok (különösen a kálium), máj- és vesefunkciós vizsgálatok eredményei, hematológiai és véralvadási paraméterek, valamint a plazmafehérje-vizsgálatok eredményei. Amennyiben klinikailag jelentős eltérések észlelhetők, meg kell fontolni az immunszuppresszív kezelés módosítását. Anyagok, amelyekkel kölcsönhatás léphet fel CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat - a súlyos mellékhatásokat, például kilökődést vagy toxicitást okozó potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt - kizárólag transzplantációban jártas szakorvossal folytatott konzultációt követően szabad együttesen alkalmazni a takrolimusszal (lásd 4.5 pont). CYP3A4-inhibitorok A CYP3A4-inhibitorok együttes alkalmazása megnövelheti a takrolimusz vérszintjét, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet, többek között nephrotoxicitáshoz, neurotoxicitáshoz és QT- megnyúláshoz. Javasolt elkerülni az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, kobicisztát, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin vagy jozamicin) és a takrolimusz együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A beteg veseműködését, EKG-ját (a QT-intervallumot is beleértve), valamint klinikai állapotát szintén szorosan monitorozni kell. A dózis módosításáról a betegek egyéni állapota alapján kell dönteni. Már a kezelés megkezdésekor is azonnali dóziscsökkentésre lehet szükség. (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-inhibitorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint alá csökkenhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget. CYP3A4-induktorok A CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz vérszintjét, amelynek hatására potenciálisan megnövekedhet az átültetett szerv kilökődésének a kockázata. Javasolt elkerülni a takrolimusz erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) való együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A graftfunkciót szintén szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont). Ehhez hasonlóan a CYP3A4-induktorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint fölé emelkedhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget. P-glikoprotein Körültekintéssel kell eljárni a takrolimusz és P-glikoprotein-gátló gyógyszerek együttadásakor, mivel megemelkedhet a takrolimusz vérszintje. Szorosan monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét a teljes vérben és a beteg klinikai állapotát. Szükség lehet a takrolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont). Gyógynövénykészítmények Az interakció kockázata miatt közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó vagy egyéb gyógynövénykészítmények alkalmazását kerülni kell a takrolimusz szedése során, mert ez vagy a takrolimusz vérkoncentrációjának csökkenéséhez és a takrolimusz klinikai hatásának csökkenéséhez, vagy megnövekedett takrolimusz vérkoncentrációhoz és a takrolimusz-toxicitás kockázatához vezet (lásd 4.5 pont). Egyéb kölcsönhatások A ciklosporin és a takrolimusz kombinált alkalmazása kerülendő, és óvatosan kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, akit előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd 4.2 és 4.5 pont). A fokozott káliumbevitelt, illetve a káliumspóroló diuretikumok alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A takrolimusz és az ismerten neurotoxicus hatású hatóanyagok bizonyos kombinációi fokozhatják ezen hatások kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Védőoltások Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt végzett vakcinálás kevésbé hatékony. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását. Nephrotoxicitás A takrolimusz alkalmazása transzplantált betegeknél a vesefunkció károsodását okozhatja. Beavatkozás nélkül a kialakult akut vesekárosodás krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A károsodott vesefunkciójú betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel szükség lehet a takrolimusz dózisának csökkentésére. A nephrotoxicitás kockázata fokozódhat abban az esetben, ha a takrolimuszt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyeket korábban összefüggésbe hoztak nephrotoxicitással (lásd 4.5 pont). Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatásuk van. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a takrolimusz mélyponti vérszintjét és a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, nephrotoxicitás felmerülése esetén pedig megfontolandó a dóziscsökkentés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Takrolimusszal kezelt betegeknél gastrointestinalis perforációról számoltak be. Mivel a gastrointestinalis perforáció orvosi szempontból jelentős esemény, amely életet veszélyeztető vagy súlyos állapothoz vezethet, a gyanús panaszok vagy tünetek jelentkezésekor azonnal mérlegelni kell a megfelelő kezelések alkalmazását. Mivel a takrolimusz vérszintje jelentősen módosulhat hasmenéses epizódok során, ezért hasmenés fennállása esetén a takrolimusz-koncentrációk soron kívüli ellenőrzése javasolt. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Az azonnali hatóanyag-leadású takrolimusszal kezelt betegeknél ritkán cardiomyopathiaként jelentett ventricularis vagy septum hypertrophiát figyeltek meg, és ez a retard takrolimusz alkalmazása esetén is előfordulhat. A legtöbb eset reverzibilis volt, és olyankor fordult elő, amikor a takrolimusz mélyponti vérszintje az ajánlott maximális szintnél jóval magasabb volt. Ezen klinikai állapotok kockázatát növelő egyéb tényezők közé tartozott a már fennálló szívbetegség, kortikoszteroidok alkalmazása, hypertonia, vese- vagy májműködési zavar, fertőzések, folyadék-túlterhelés és ödéma. Ennek megfelelően a jelentős immunszuppresszióban részesülő, magas kockázati csoportba tartozó betegeket az átültetés előtt és után (például először az átültetést követő 3., majd a 9-12. hónapban) echokardiográfiával és EKG-val ellenőrizni kell. Amennyiben eltérések alakulnának ki, a Tacforius dózisát csökkenteni kell, vagy meg kell fontolni a más immunszuppresszív szerrel folytatott kezelésre való áttérést. A takrolimusz megnyújthatja a QT-intervallumot, és Torsades de pointes típusú ritmuszavar kialakulását okozhatja. Óvatosság szükséges olyan betegek esetén, akiknél fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata, ideértve azokat a betegeket, akiknek az egyéni vagy családi anamnézisében QT-megnyúlás, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhythmia és elektrolitzavarok szerepelnek. Körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében is, akiknél veleszületett hosszú-QT-szindrómát vagy szerzett QT-szakasz-megnyúlást diagnosztizáltak, illetve fennáll ezek gyanúja, valamint olyan betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyekről ismeretes, hogy megnyújtják a QTc-intervallumot, elektrolitzavarokat okoznak, vagy fokozzák a takrolimusz-expozíciót (lásd 4.5 pont). Lymphoproliferativ betegségek és malignitások Takrolimusszal kezelt betegeknél Epstein-Barr-vírussal (EBV) összefüggő lymphoproliferativ betegségek kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont). Immunszuppresszív szerekkel történő kombinációja, mint például az antilymphocyta antitestek (például baziliximab, daklizumab) egyidejű adása fokozza az EBV-vel összefüggő lymphoproliferativ betegségek kockázatát. EBV viráliskapszid-antigénre (VCA) negatív betegek esetében lymphoproliferativ betegségek kialakulásának fokozott kockázatáról számoltak be. Ezért ebben a betegcsoportban EBV-VCA szerológiai vizsgálat szükséges a Tacforius-kezelés megkezdése előtt. A kezelés ideje alatt EBV-PCR-rel végzett gondos monitorozás ajánlott. Az EBV-PCR-pozitivitás hónapokig fennmaradhat, és önmagában nem jelzi lymphoproliferativ betegség vagy lymphoma kialakulását. Ugyanúgy, mint más potens immunszuppresszív vegyületek esetében, a szekunder rákos megbetegedések kockázata nem ismert (lásd 4.8 pont). Más immunszuppresszív szerekhez hasonlóan a rosszindulatú bőrelváltozások potenciális kockázata miatt a napfénnyel és UV-fénnyel történő expozíciót megfelelő védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú krém használatával csökkenteni kell. Fertőző betegségek, az opportunista fertőzéseket is beleértve Az immunszuppresszánsokkal (köztük takrolimusszal) kezelt betegeknél nagyobb a fertőzések - beleértve az opportunista (bakteriális, gombás, vírusos, illetve protozoon) fertőzéseket - kockázata, például citomegalovírus- (CMV) fertőzés, a BK-vírus-fertőzéshez társuló nephropathia és JC-vírusfertőzéshez társuló progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). A betegek fokozottan ki vannak téve a vírusos hepatitis fertőzések (például, hepatitis B és C reaktiváció vagy de novo fertőzés, illetve az akár krónikussá váló hepatitis E) kockázatának is. E fertőzések előfordulása gyakran a magas immunoszuppresszív összterheléssel áll kapcsolatban, és súlyos, illetve halálos állapotok kialakulásához vezethet beleértve a graftkilökődést, amire az orvosnak gondolnia kell a romló máj- vagy vesefunkciójú vagy neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. A megelőzést és a kezelést a megfelelő klinikai irányelvekkel összhangban kell végezni. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Takrolimusszal kezelt betegek esetében posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) kialakulását jelentették. Amennyiben takrolimusszal kezelt betegnél a PRES tünetei jelentkeznek, mint például fejfájás, megváltozott mentális állapot, görcsrohamok és látászavar, akkor radiológiai vizsgálatot (például MRI-t) kell végezni. Ha PRES-t diagnosztizálnak, a vérnyomás és a görcsrohamok megfelelő kezelése és a szisztémásan adott takrolimusz azonnali leállítása javasolt. Megfelelő kezelés után a legtöbb beteg teljesen felépül. Szembetegségek és szemészeti tünetek A takrolimusszal kezelt betegeknél szembetegségeket jelentettek, amelyek olykor látásvesztésig progrediáltak. Néhány esetben alternatív immunszuppresszióra történő váltáskor ennek megszűnéséről számoltak be. A betegeknek javasolni kell, hogy jelezzék a látásélességben, színlátásban bekövetkező változásokat, a homályos látást vagy a látótérkiesést, és ilyen esetekben szemészhez történő beutalás és azonnali kivizsgálás javasolt. Thromboticus microangiopathia (TMA) (beleértve a haemolyticusus uraemiás szindrómát (HUS) és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP)) A TMA lehetséges diagnózisát (beleértve thromboticus thrombocytopeniás purpurát [TTP] és a haemolyticusus uraemiás szindrómát [HUS]) - amely esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezethet - figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai státusz, vesekárosodás és láz tüneteit mutatja. A TMA diagnózisa esetén azonnali kezelésre van szükség és a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a takrolimusz-kezelés leállítását. A takrolimusz és az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemoliticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. Tiszta vörösvértest-aplasia Takrolimusszal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest-aplasia (pure red cell aplasia, PRCA) eseteket jelentettek. Minden beteg beszámolt PRCA rizikófaktorokról, mint például parvovírus B19-fertőzés, alapbetegség vagy PRCA-val járó egyidejű gyógyszeres kezelés. Különleges betegcsoportok Korlátozott a tapasztalat a nem kaukázusi betegek és a fokozott immunológiai kockázatú (például retranszplantáció, panel reaktív antitestek [PRA] jelenléte) betegek esetében. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagok csökkentése szükséges lehet (lásd 4.2 pont). Segédanyagok - Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. - Ponceau 4R Ez allergiás reakciókat okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A takrolimusz látási és idegrendszeri zavarokat okozhat. Ez a hatás fokozódhat, ha a takrolimuszt alkohollal együtt alkalmazzák. A takrolimusznak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás A túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A takrolimusszal kapcsolatban több esetben beszámoltak véletlenszerű túladagolásról, melynek tünetei a következők voltak: tremor, fejfájás, hányinger és hányás, fertőzések, urticaria, letargia és emelkedett vér karbamidnitrogén-szint, szérum kreatininszint és alanin-aminotranszferáz-aktivitás. A takrolimusz-terápiának nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén általános szupportív és tüneti kezelést kell alkalmazni. A nagy molekulatömeg, a rossz vízoldékonyság és az igen erős vörösvértest- és plazmaprotein-kötődés miatt a takrolimusz feltehetőleg nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknek a plazmakoncentrációja igen magas volt, a hemofiltráció vagy -diafiltráció hatékonyan csökkentette a toxikus koncentrációkat. Per os intoxikáció esetén gyomormosás és/vagy adszorbensek (mint például aktív szén) használata hatásos lehet, ha röviddel a bevétel után alkalmazzák. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolikus kölcsönhatások A szisztémásan hasznosuló takrolimuszt a hepaticus CYP3A4 metabolizálja. Van bizonyíték a CYP3A4 által a bélfalban zajló gastrointestinalis metabolizmusra is. Olyan gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, és ezzel növelheti vagy csökkentheti a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére. A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulás okozza. A hepaticus clearence-re gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos. A takrolimusz vérszintjét, a graftfunkciót, a QT-megnyúlást (EKG-val), a vesefunkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmusát. A hasonló takrolimuszexpozíció fenntartásához szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása (lásd 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4-re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz-expozíciót. A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a metabolikus és az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat. A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Grépfrút vagy grépfrútlé Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) (lásd 4.4 pont). Kerülje a grépfrút, illetve a grépfrútlé fogyasztását Ciklosporin Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. A ciklosporin és a takrolimusz párhuzamos alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Köztudottan nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatású gyógyszerek: aminoglikozidok, girázinhibitorok, vankomicin, szulfametoxazol + trimetoprim, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, ganciklovir, aciklovir, amfotericin B, ibuprofén, cidofovir, foszkarnet Növelheti a takrolimusz nephrotoxicus vagy neurotoxikus hatásait. Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatást váltanak ki. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, szükség esetén pedig megfontolandó a takrolimusz dózisának csökkentése. Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Erős CYP3A4-inhibitorok: gombaellenes szerek (pl. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol), a makrolid antibiotikumok (pl. telitromicin, troleandomicin, klaritromicin, jozamicin), HIV-proteáz-gátlók (pl. ritonavir, nelfinavir, szakinavir), HCV-proteázgátlók (pl. telaprevir, boceprevir és az ombitaszvir és a paritaprevir ritonavirral alkalmazott kombinációja daszabuvirral vagy a nékül történő alkalmazás esetén), nefazodon, a farmakokinetikai hatásfokozó kobicisztát és a kinázinhibitor idelalisib és ceritinib Erőteljes kölcsönhatásokat figyeltek meg továbbá az eritromicin makrolid antibiotikummal Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. nephrotoxicitás, neurotoxicitás, QTmegnyúlás), amely szoros monitorozást igényel (lásd 4.4 pont). Az együttes alkalmazás 1- 3. napjában a takrolimusz gyors és éles emelkedésére kerülhet sor a takrolimusz dózisának azonnali csökkentése ellenére. A takrolimusz teljes expozíciója több mint 5-szörösére növekedhet. Ritonavirral való együttes alkalmazás esetén a takrolimusz expozíciója akár több mint 50-szeresére is növekedhet. Szinte minden beteg esetén szükség van a takrolimusz dózisának a csökkentésére, esetenként pedig a takrolimusz alkalmazásának ideiglenes megszakítására is szükség lehet. Az együttes alkalmazás befejezését követően a takrolimusz vérkoncentrációjára gyakorolt hatás több napig megmaradhat. Javasolt elkerülni az együttes alkalmazást. Amennyiben az erős CYP3A4-inhibitorral való együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazásának az első napján fontolja meg a takrolimusz aznapi dózisának az elhagyását. A következő nap indítsa újra a takrolimusz adását csökkentett dózisban, a takrolimusz vérkoncentrációja alapján. A takrolimusz dózisának, illetve az alkalmazás gyakoriságának a módosításáról minden beteg esetén egyénileg kell dönteni a takrolimusz mélyponti koncentrációja alapján, melyet már az alkalmazás elején fel kell mérni, majd (az első néhány naptól kezdve) folyamatosan monitorozni kell, a CYP3A4inhibitor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-inhibitor alkalmazásának a befejezése után a takrolimusz megfelelő dózisát és alkalmazási gyakoriságát a takrolimusz vérbeli koncentrációja alapján kell meghatározni. A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. Közepes-gyenge CYP3A4inhibitorok: gombaellenes szerek (pl. flukonazol, izavukonazol, klotrimazol, mikonazol), a makrolid antibiotikumok (pl.azitromicin), kalciumcsatorna-blokkolók (pl. nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil), amiodaron, danazol, etinilösztradiol, lanzoprazol, omeprazol, a hepatitis C-vírus Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) (lásd 4.4 pont). A takrolimusz szintjének gyors emelkedése következhet be. Az együttes alkalmazás első néhány napjától kezdve rendszeresen monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben. Szükség esetén csökkentse a takrolimusz dózisát (lásd 4.2 pont). A vesefunkció, az EKG (az esetleges QTmegnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok elleni antivirális gyógyszerek: elbasvir/grazoprevir és glecaprevir/pibrentaszvir, a CMV elleni letermovir, és a tirozin-kináz-inhibitorok: nilotinib, krizotinib, imatinib, valamint a Schisandra sphenanthera kivonatát tartalmazó (kínai) gyógynövénykészítmények In vitro vizsgálatban a következő anyagok bizonyultak a takrolimuszmetabolizmus potenciális inhibitorainak: bromokriptin, kortizon, dapszon, ergotamin, gesztodén, lidokain, mefenitoin, midazolám, nilvadipin, noretiszteron, kinidin, tamoxifen Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellélhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás) (lásd 4.4 pont). Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig csökkentse a takrolimusz dózisát (lásd 4.2 pont). A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. Erős CYP3A4-induktorok: rifampicin, fenitoin, karbamazepin, apalutamid, enzalutamid, mitotán vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát (lásd 4.4 pont). Az együttes alkalmazást követően a takrolimusz vérkoncentrációjára gyakorolt maximális hatás 1-2 héten belül alakul ki. A hatás a kezelés befejezését követően 1-2 hétig maradhat meg. Javasolt elkerülni az együttes alkalmazást. Amennyiben elkerülhetetlen, a takrolimusz dózisának a növelésére lehet szükség. A takrolimusz dózismódosításairól minden beteg esetén egyénileg kell dönteni a takrolimusz mélyponti koncentrációja alapján, melyet már az alkalmazás elején fel kell mérni, majd rendszeresen (az első néhány naptól kezdve) monitorozni kell, a CYP3A4induktor alkalmazásának befejezése idején és azt követően pedig ismét el kell végezni a kiértékelését. A CYP3A4-induktor alkalmazásának a befejezése után szükség lehet a takrolimusz dózisának fokozatos módosítására. A graftfunkció szorosan monitorozandó. Közepes CYP3A4-induktorok: metamizol, fenobarbitál, izoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin, nevirapin; gyenge CYP3A4-induktorok: flukloxacillin Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát (lásd 4.4 pont). Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát (lásd 4.2 pont). A graftfunkció szorosan monitorozandó. Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Kaszpofungin Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát. A kölcsönhatás hatásmechanizmusa nem alátámasztott. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát (lásd 4.2 pont). A graftfunkció szorosan monitorozandó. Kannabidiol (P-gp-inhibitor) A takrolimusz és a kannabidiol együttes alkalmazása során a takrolimusz vérszintjének emelkedéséről számoltak be. Ez az intestinalis Pglikoprotein gátlásának tulajdonítható, ami a takrolimusz biohasznosulásának fokozódásához vezet. A takrolimuszt és a kannabidiolt körültekintéssel kell együtt alkalmazni, szorosan monitorozva a mellékhatásokat. Monitorozza a takrolimusz teljes vérben mért mélyponti koncentrációját, és szükség esetén módosítsa a takrolimusz dózisát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A plazmafehérjék iránt ismerten nagy affinitással rendelkező hatóanyagok, például: nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek, szájon át szedhető véralvadásgátlók, szájon át szedhető antidiabetikumok A takrolimusz rendkívüli mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. Az olyan anyagok esetén, amelyek köztudottan jól kötődnek a plazmafehérjékhez, a potenciális kölcsönhatásokat is szem előtt kell tartani. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát (lásd 4.2 pont). Prokinetikus szerek: metoklopramid, cimetidin és magnézium-alumíniumhidroxid Növelheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a súlyos mellélhatások kockázatát (pl. neurotoxicitás, QT-megnyúlás). Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig csökkentse a takrolimusz dózisát (lásd 4.2 pont). A vesefunkció, az EKG (az esetleges QT-megnyúlás észlelése érdekében) és az egyéb mellékhatások szorosan monitorozandók. A kortikoszteroidok fenntartó dózisai Csökkentheti a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, illetve növelheti a kilökődés kockázatát [lásd 4.4 pont]. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig növelje a takrolimusz dózisát (lásd 4.2 pont). A graftfunkció szorosan monitorozandó. Nagy dózisú prednizolon vagy metilprednizolon Az akut kilökődésre való alkalmazása esetén hatással lehet a takrolimusz vérszintjére (növeli vagy csökkenti). Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát. Gyógyszer/hatóanyag kategóriája vagy neve Gyógyszerkölcsönhatás hatása Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Közvetlen hatású vírusellenes szerrel (DAA) végzett kezelés A hepatitis vírus clearence-szel összefüggő DAA-kezelés során a májfunkció megváltozása hatással lehet a takrolimusz farmakokinetikai tulajdonságaira. A takrolimusz vérszintje csökkenhet. Egyes DAA-készítmények CYP3A4-inhibíciós potenciálja megszüntetheti ezt a hatást vagy a takrolimusz vérszintjének a növekedéséhez is vezethet. Monitorozza a takrolimusz mélyponti koncentrációját a teljes vérben, szükség esetén pedig módosítsa a takrolimusz dózisát, ezzel biztosítva a folyamatos hatékonyságot és biztonságosságot. A takrolimusz és az mTOR-gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemoliticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát. (lásd 4.4 pont). Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt. A takrolimusz hatása más gyógyszerek metabolizmusára A takrolimusz ismert CYP3A4-inhibitor; ezért a takrolimusz olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyekről ismert, hogy azokat a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezen gyógyszerek metabolizmusát. Takrolimusz egyidejű alkalmazásakor a ciklosporin felezési ideje megnő. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz kombinált alkalmazása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan beteg kap takrolimuszt, akit előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét. Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroidalapú fogamzásgátlók clearance-ét, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, különös gonddal kell eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor. A takrolimusz és a sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A klinikai adatok arra utalnak, hogy a sztatinok farmakokinetikája a takrolimusszal való együttes alkalmazáskor nagyrészt változatlan. Állatkísérletes adatok arra utalnak, hogy a takrolimusz potenciálisan csökkenti a pentobarbitál és az antipirin clearance-ét, és megnöveli ezek felezési idejét. Mikofenolsav. Kombinációs terápiában ciklosporinról - ami befolyásolja a mikofenolsav enterohepaticus körforgását - takrolimuszra történő váltás során, ami nem rendelkezik ilyen hatással, elővigyázatosság szükséges, mivel a mikofenolsav-expozíció változhat. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus körforgását, potenciálisan csökkentik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. A mikofenolsav terápiás szintjének ellenőrzése indokolt lehet ciklosporinról takrolimuszra, vagy fordítva történő váltáskor. Az immunszuppresszánsok befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt végzett vakcinálás kevésbé hatékony. Kerülni kell az élő, attenuált vakcinák alkalmazását (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások A takrolimusz inkompatibilis a PVC-vel (polivinilkloriddal). A Tacforius kapszula tartalmából történő szuszpenziókészítéshez tilos PVC-ből készített szerelékeket, fecskendőket és egyéb eszközöket használni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alapbetegség és az egyszerre alkalmazott többféle gyógyszer miatt gyakran nehéz megítélni az immunszuppresszív szerek mellékhatásprofilját. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek több mint 10%-ánál fordulnak elő) a tremor, a vesekárosodás, a hyperglykaemiás állapotok, a diabetes mellitus, a hyperkalaemia, a fertőzések, a hypertonia és az insomnia. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Amint az más potens immunszuppresszív szerek esetében is ismert, a takrolimuszt szedő betegeknél gyakran megnő a fertőzések (vírusos, bakteriális, gombás, protozoon-) veszélye. A már meglévő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind általános, mind helyi fertőzések előfordulhatnak. CMV-fertőzés, BK-vírus-fertőzéshez társuló nephropathia, valamint JC-vírus-fertőzéshez társuló progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették immunoszuppresszánsokkal (köztük takrolimusz retard kapszulával) kezelt betegeknél. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat) Az immunszuppresszív kezelés alatt álló betegeknél megnő a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A takrolimusz-kezeléssel kapcsolatban leírtak jóindulatú és rosszindulatú daganatokat, köztük EBV-vel összefüggő lymphoproliferativ kórképeket és malignus bőrelváltozásokat is. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakori: anémia, thrombocytopenia, leukopenia, kóros vörösvértest-paraméterek, leukocytosis nem gyakori: coagulopathiák, pancytopenia, neutropenia, kóros vérzési és véralvadási laborértékek, thromboticus microangiopathia ritka: thromboticus thrombocytopeniás purpura, hypoprothrombinaemia nem ismert: tiszta vörösvértest-aplasia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia, lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek A takrolimuszt kapó betegeknél allergiás és anaphylactoid reakciókat figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Endokrin betegségek és tünetek ritka: hirsutismus Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori: diabetes mellitus, hyperglykaemiás állapotok, hyperkalaemia gyakori: metabolikus acidózisok, egyéb elektrolitzavarok, hyponatraemia, folyadéktúlterhelés, hyperuricaemia, hypomagnesaemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, étvágycsökkenés, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, hypophosphataemia nem gyakori: dehydratio, hypoglykaemia, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia Pszichiátriai kórképek nagyon gyakori: álmatlanság gyakori: zavartság és dezorientáció, depresszió, szorongásos tünetek, hallucináció, mentális zavarok, depressziós hangulat, kedélybetegségek és hangulatzavarok, rémálom nem gyakori: pszichotikus kórképek Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: fejfájás, tremor gyakori: idegrendszeri zavarok, görcsrohamok, tudatzavarok, perifériás neuropathiák, szédülés, paraesthesiák és dysaesthesiák, írászavar nem gyakori: encephalopathia, központi idegrendszeri vérzések és cerebrovascularis történések, kóma, beszéd- és nyelvértési zavarok, paralysis és paresis, amnézia ritka: tónusfokozódás nagyon ritka: myasthenia nem ismert: posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Szembetegségek és szemészeti tünetek gyakori: szembetegségek, homályos látás, fotofóbia nem gyakori: szürkehályog ritka: vakság nem ismert: opticus neuropathia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei gyakori: fülzúgás nem gyakori: hypacusis ritka: neuroszenzoros süketség nagyon ritka: halláscsökkenés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek gyakori: ischaemiás koszorúér-betegség, tachycardia nem gyakori: szívelégtelenség, kamrai arrhythmiák és szívleállás, supraventricularis arrhythmiák, cardiomyopathiák, kamrai hypertrophia, palpitatiók ritka: pericardialis folyadékgyülem nagyon ritka: Torsades de pointes Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hypertonia gyakori: thromboemboliás és ischaemiás események, vascularis eredetű hypotoniás zavarok, vérzés, perifériás érbetegségek nem gyakori: végtagi mélyvénás thrombosis, sokk, infarktus Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek gyakori: tüdőparenchyma-betegségek, dyspnoe, pleuralis folyadékgyülem, köhögés, pharyngitis, orrfolyás és -gyulladás nem gyakori: légzési elégtelenség, légúti betegségek, asztma ritka: akut légzési distressz szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: hasmenés, hányinger gyakori: gastrointestinalis panaszok és tünetek, hányás, gastrointestinalis és hasi fájdalmak, gastrointestinalis gyulladásos állapotok, gastrointestinalis vérzések, gastrointestinalis kifekélyesedés és perforáció, ascites, stomatitis és kifekélyesedés, székrekedés, dyspepsiás panaszok és tünetek, bélgázosodás, felfúvódás és felpuffadás, laza széklet nem gyakori: akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, ileus paralyticus, gastrooesophagealis reflux betegség, gátolt gyomorürülés ritka: hasnyálmirigy-pseudocysta, subileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori: epevezeték-rendellenességek, hepatocellularis károsodás és hepatitis, cholestasis és sárgaság ritka: venoocclusiv májbetegség, arteria hepatica thrombosisa nagyon ritka: májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei gyakori: bőrkiütés, pruritus, alopecia, akne, fokozott izzadás nem gyakori: dermatitis, fényérzékenység ritka: toxikus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma) nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori: ízületi fájdalom, hátfájás, izomspazmusok, végtagfájdalom nem gyakori: ízületi betegségek ritka: csökkent mobilitás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek nagyon gyakori: vesekárosodás gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, toxikus nephropathia, renalis tubularis necrosis, vizeletürítési zavarok, oliguria, hólyag- és urethralis tünetek nem gyakori: haemolyticus uraemiás szindróma, anuria nagyon ritka: nephropathia, haemorrhagiás cystitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori: dysmenorrhoea és uterusvérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori: lázas kórképek, fájdalom és diszkomfortérzés, gyengeséggel járó állapotok, ödéma, a testhőmérséklet-percepció zavara nem gyakori: influenzaszerű betegség, idegesség, nyugtalanság, többszervi elégtelenség, mellkasi nyomásérzés, hőmérséklet-intolerancia ritka: elesés, fekély, mellkasi szorítás, szomjúság nagyon ritka: a zsírszövet megszaporodása Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei nagyon gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eltérései gyakori: a vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése, testtömeg-növekedés nem gyakori: amilázszint-emelkedés, kóros EKG-lelet, kóros szívfrekvencia és pulzusszám, testtömegcsökkenés, a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése nagyon ritka: kóros echokardiogram, QT-megnyúlás az elektrokardiogramon Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények gyakori: primer graftdiszfunkció Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású vagy retard gyógyszerformulációinak - figyelmetlenségből, véletlenül vagy orvosi felügyelet nélkül történő - helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Számos ezzel kapcsolatos szervkilökődési esetet jelentettek (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg a gyakoriság). Kiemelt mellékhatások leírása Kalcineurin inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként több esetben számoltak be végtagfájdalomról. Ez a tünet tipikusan kétoldali és szimmetrikus, súlyos, felszálló fájdalomként jelenik meg az alsó végtagokban és feltehetően összefüggésbe hozható a terápiás érték feletti takrolimusz szintekkel. A tünetegyüttes a takrolimusz dózis csökkentésére reagálhat. Egyes esetekben más immunszuppresszióra történő váltásra volt szükség. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, kalcineurin-inhibitorok, ATC kód: L04AD02 Hatásmechanizmus Úgy tűnik, molekuláris szinten a takrolimusz úgy fejti ki hatását, hogy kötődik a citoszolban található FKBP12 nevű fehérjéhez, és ez felelős a vegyület intracellularis felhalmozódásáért. Az FKBP12-takrolimusz komplex specifikusan és kompetitíven kötődik a kalcineurinhoz, és gátolja azt. Ez a T-sejtekben a kalciumfüggő jelátviteli utak gátlását eredményezi, megakadályozva így egyes meghatározott citokingének átírását. A takrolimusz rendkívül hatékony immunszuppresszív hatású készítmény, amely kísérletesen mind in vitro, mind in vivo hatásosnak bizonyult. A takrolimusz elsősorban a graftkilökődésért leginkább felelős cytotoxicus lymphocyták képződését gátolja. A takrolimusz elnyomja a T-sejt-aktivációt és a helper T-sejtektől függő B-sejt-proliferációt, valamint a limfokinek (mint például interleukin-2, -3 és ?-interferon) képződését és az interleukin-2-receptor expresszióját. A napi egyszeri adagolású takrolimusz retard kapszulával végzett klinikai vizsgálatokból származó eredmények Májtranszplantáció A takrolimusz retard kapszula és a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula hatásossága és biztonságossága 471 de novo májtranszplantált betegen került összehasonlításra, mindkettő kortikoszteroidokkal kombinálva. A biopsziával igazolt akut kilökődés eseményrátája a transzplantációt követő első 24 héten belül 32,6% volt a takrolimusz retard kapszulával kezelt csoportban (n = 237), és 29,3% volt a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulával kezelt csoportban (n = 234). A kezelések közötti különbség (takrolimusz retard kapszula - takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula) 3,3% volt (95%-os konfidenciaintervallum [-5,7%, 12,3%]). A betegek 12 hónapos túlélési aránya a takrolimusz retard kapszula esetében 89,2% és a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula esetében 90,8% volt. A takrolimusz retard kapszula karon 25 beteg (14 nő, 11 férfi), a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula karon pedig 24 beteg halt meg (5 nő, 19 férfi). A 12 hónapos grafttúlélés 85,3% volt a takrolimusz retard kapszula és 85,6% a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula esetében. Vesetranszplantáció A takrolimusz retard kapszula és a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula hatásossága és biztonságossága 667 de novo vesetranszplantált betegen került összehasonlításra, mindkettő mikofenolát-mofetillel (MMF) és kortikoszteroidokkal kombinálva. A biopsziával igazolt akut kilökődés eseményrátája a transzplantációt követő első 24 héten belül 18,6% volt a takrolimusz retard kapszulával kezelt csoportban (n = 331), és 14,9% volt a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulával kezelt csoportban (n = 336). A kezelések közötti különbség (takrolimusz retard kapszula - takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula) 3,8% volt (95%-os konfidenciaintervallum [-2,1%, 9,6%]). A betegek 12 hónapos túlélési aránya a takrolimusz retard kapszula esetében 96,9% és a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula esetében 97,5% volt. A takrolimusz retard kapszula karon 10 beteg (3 nő, 7 férfi), a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula karon pedig 8 beteg halt meg (3 nő, 5 férfi). A 12 hónapos grafttúlélés 91,5% volt a takrolimusz retard kapszula és 92,8% a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula esetében. A takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula, a ciklosporin és a takrolimusz retard kapszula hatásossága és biztonságossága 638 de novo vesetranszplantált betegen került összehasonlításra, mindegyik baziliximab antitest-indukcióval, MMF-fel és kortikoszteroidokkal kombinálva. A 12 hónapos kezelés alatt a hatásosság elmaradása (definíció szerint ezek a halál, a graftveszteség, a biopsziával igazolt akut kilökődés vagy a követésből való kimaradás) 14% volt a takrolimusz retard kapszulával kezelt csoportban (n = 214), 15,1% volt a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulával kezelt csoportban (n = 212), és 17% volt a ciklosporin-csoportban (n = 212). A kezelések közötti különbség -3,0% volt (takrolimusz retard kapszula - ciklosporin) (95,2%-os konfidenciaintervallum [-9,9%, 4,0%]) a takrolimusz retard kapszula vs. ciklosporin esetén, és --1,9% volt (takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula - ciklosporin) (95,2%-os konfidenciaintervallum [-8,9%, 5,2%]) a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula vs. ciklosporin esetén. A betegek 12 hónapos túlélési aránya 98,6% volt a takrolimusz retard kapszula, 95,7% a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula és 97,6% a ciklosporin esetében. A takrolimusz retard kapszula karon 3 beteg (mind férfi), a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula karon 10 beteg (3 nő, 7 férfi) és a ciklosporin-karon 6 beteg halt meg (3 nő, 3 férfi). A 12 hónapos grafttúlélés 96,7% volt a takrolimusz retard kapszula, 92,9% a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula és 95,7% a ciklosporin esetében. A napi kétszer adott takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula klinikai hatásossága és biztonságossága primer szervtranszplantációban A prospektív, publikált vizsgálatokban a per os adagolt takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulát körülbelül 175 tüdő-, 475 hasnyálmirigy- és 630 béltranszplantáción átesett betegen vizsgálták primer immunszuppresszánsként. Összességében ezekben a publikált vizsgálatokban a per os adagolt takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszula biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult ahhoz, amit az olyan nagy vizsgálatokban írtak le, amelyekben a takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulát primer kezelésként alkalmazták máj-, vese- és szívtranszplantációban. A legnagyobb vizsgálatok hatásossági eredményei az alábbiakban kerülnek összefoglalásra. Tüdőtranszplantáció Egy friss, a per os takrolimusz azonnali hatóanyag-leadású kapszulát vizsgáló multicentrikus vizsgálat előzetes elemzése 110 beteg eredményeit értékelte. A betegek 1:1 arányban randomizálva kaptak takrolimuszt vagy ciklosporint. A takrolimuszt folyamatos intravénás infúzió formájában kezdték napi 0,01-0,03 mg/ttkg dózisban, majd per os napi 0,05-0,3 mg/ttkg dózisban adták. A transzplantáció utáni első éven belül a takrolimus | 
