Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz (por oldatos injekcióhoz). Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag. Oldószer: Átlátszó és színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBaxalta Innovations GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL ADYNOVI 250 NE / 5 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 250 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), alfa-rurioktokog pegolt tartalmaz, amely 50 NE/ml koncentrációnak felel meg 5 ml oldószerrel való feloldást követően. ADYNOVI 500 NE / 5 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 500 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), alfa-rurioktokog pegolt tartalmaz, amely 100 NE/ml koncentrációnak felel meg 5 ml oldószerrel való feloldást követően. ADYNOVI 1 000 NE / 5 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 1 000 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), alfa-rurioktokog pegolt tartalmaz, amely 200 NE/ml koncentrációnak felel meg 5 ml oldószerrel való feloldást követően. ADYNOVI 2 000 NE / 5 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 2 000 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), alfa-rurioktokog pegolt tartalmaz, amely 400 NE/ml koncentrációnak felel meg 5 ml oldószerrel való feloldást követően. ADYNOVI 3 000 NE / 5 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 3 000 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), alfa-rurioktokog pegolt tartalmaz, amely 600 NE/ml koncentrációnak felel meg 5 ml oldószerrel való feloldást követően. A hatáserősséget (nemzetközi egység) kromogén vizsgálattal határozták meg. Az ADYNOVI specifikus aktivitása hozzávetőlegesen 3800-6000 NE/mg fehérje. Az alfa-rurioktokog pegol (PEGilált humán VIII-as véralvadási faktor [rDNS]) egy megközelítőleg 280 kDa molekulatömegű, 2332 aminosavból álló fehérje, 20 kDa molekulatömegű polietilén-glikollal (PEG) konjugálva. Rekombináns DNS-technológiával, kínaihörcsög-ovárium (Chinese Hamster Ovary - CHO) sejtvonalban készül. Ismert hatású segédanyag(ok) Minden port tartalmazó injekciós üveg 0,45 mmol (10 mg) nátriumot tartalmaz, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por Mannit (E421) Trehalóz-dihidrát Hisztidin Glutation Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát (E509) Trisz-(hidroximetil-)amino-metán Poliszorbát 80 (E433) Oldószer Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok "A" típusú haemophiliás (veleszületett VIII-as faktor-hiányos), 12. életévüket betöltött betegek vérzésének kezelésére és megelőzésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés csak olyan orvos felügyelete mellett végezhető, aki kellő tapasztalatokkal rendelkezik a haemophilia kezelésében. Korábban nem kezelt betegek Az ADYNOVI biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt betegek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A kezelés monitorozása A kezelés során a VIII-as faktor szintjének megfelelő meghatározása ajánlott az alkalmazandó adag és az ismételt infúziók gyakoriságának meghatározása érdekében. Az egyes betegek VIII-as faktorra adott válasza eltérő lehet, ami eltérő felezési időkben és faktorszint-emelkedésben (recovery) nyilvánulhat meg. A testtömegen alapuló dózis a sovány vagy a túlsúlyos betegeknél módosítást igényelhet. Különösen a nagy műtéti beavatkozások esetén elengedhetetlen a szubsztitúciós kezelés pontos monitorozása véralvadás-vizsgálat (plazma VIII-as faktor-aktivitás) segítségével. Egy helyszíni vizsgálat azt mutatta, hogy a plazma VIII-as faktor szintje kromogén szubsztrát teszttel vagy a klinikai laboratóriumokban rutinszerűen használt egyfázisú alvadási teszt segítségével monitorozható. Adagolás A szubsztitúciós kezelés adagja és időtartama a VIII-as faktor-hiány súlyosságától, a vérzés helyétől és mértékétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. A VIII-as véralvadási faktor egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, amely a WHO (World Health Organization, Egészségügyi Világszervezet) jelenlegi, VIII-as véralvadási faktor készítmények koncentrációjára vonatkozó szabványával kapcsolatos. A VIII-as faktor plazmabeil aktivitását vagy százalékos értékben (a normál humán plazmához viszonyítva), vagy ha lehet, akkor Nemzetközi Egységekben (a plazmabeli VIII-as faktor Nemzetközi Szabványához viszonyítva) adják meg. Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as véralvadási faktor aktivitása a normál humán plazma egy milliliterében lévő VIII-as faktor mennyiségének felel meg. Szükség esetén történő kezelés A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon a tapasztalati eredményen alapul, hogy testtömeg-kilogrammonként 1 NE VIII-as faktor 2 NE/dl-rel emeli a plazma VIII-as faktor aktivitását. A szükséges dózist a következő képlettel határozzák meg: Szükséges nemzetközi egységek (NE) = testtömeg (kg) × a VIII-as faktorszint kívánt emelkedése (%) × 0,5. A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell meghatározni. A következő vérzéses események esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitásszint alá (a normálérték %-ában vagy NE/dl-ben) az adott időszakban. Vérzéses események és műtétek alatt a következő, 1. táblázat szolgálhat adagolási útmutatóként: 1. táblázat: Adagolási útmutató vérzéses események és műtétek alatt A vérzés mértéke / A műtéti beavatkozás típusa A VIII-as faktor szükséges szintje (% vagy NE/dl) Az adagolás gyakorisága (óra) / A kezelés időtartama (nap) Vérzés Kezdődő haemarthrosis, izomvérzés vagy szájüregi vérzés 20 - 40 Az injekciót 12-24 óránként kell ismételni legalább 1 napig, amíg a fájdalom alapján ítélve a vérzéses epizód meg nem szűnik, vagy a gyógyulás be nem következik. Nagyobb kiterjedésű haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma 30 - 60 Az injekciót 3-4 napig vagy tovább 12-24 óránként kell adni, amíg a fájdalom és az akut probléma meg nem szűnik. Életveszélyes vérzések 60 - 100 Az injekciót 8-24 óránként kell adni, amíg a veszély meg nem szűnik. Műtét Kisműtét A foghúzást is beleértve. 30 - 60 24 óránként legalább 1 napig, amíg a gyógyulást el nem érik. Nagyműtét 80 - 100 (pre- és posztoperatíve) Az injekciót 8-24 óránként kell adni a megfelelő sebgyógyulásig, majd legalább további 7 napig kell folytatni a terápiát a 30-60%-os (NE/dl) VIII-as faktor-aktivitás fenntartása érdekében. Profilaxis Hosszú távú profilaxishoz az ajánlott adag testtömeg-kilogrammonként 40-50 NE ADYNOVI hetente kétszer, 3-4 napos időközönként. Az elért VIII-as faktorszintek és az egyéni vérzés tendencia alapján mérlegelni lehet az adagolás és az alkalmazási gyakoriság módosítását (lásd 5.1 és 5.2 pontok). Gyermekek és serdülők A szükség szerinti kezelés adagolása a gyermekek (12-18 éves életkor) esetén azonos a felnőttekével. A profilaktikus kezelés 12 évestől <18 éves korig azonos a felnőttekével. A 12 év alatti gyermekeknél történő alkalmazás kapcsán jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.8, 5.1 és 5.2 pont ismerteti. Az elért VIII-as faktorszintek és az egyéni vérzés tendencia alapján mérlegelni lehet az adagolás és az alkalmazási gyakoriság módosítását (lásd 5.1 és 5.2 pontok). Az alkalmazás módja Az ADYNOVI intravénásan alkalmazandó. A beadás sebességét úgy kell meghatározni, hogy a beteg számára kényelmes legyen, és legfeljebb 10 ml/perc lehet. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, az alfa-oktokog anyamolekulával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert allergiás reakció az egér- vagy hörcsögfehérjére. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység Az ADYNOVI-val szembeni allergiás túlérzékenységi reakciókat, köztük anaphylaxiát jelentettek. A gyógyszer nyomokban egér- és hörcsögfehérjét tartalmaz. A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezésekor azonnal függesszék fel a készítmény alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a generalizált csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről, a hypotoniáról és az anaphylaxiáról. Sokk esetén a sokk standard orvosi kezelését kell alkalmazni. Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét - a módosított Assay alapján - az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor terhelés mértékével arányos. Ez a kockázat a kezelés első 50 napján a legmagasabb, és egész életen át fennmarad, habár a kockázat nem gyakori. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titer kisebb eséllyel okoz elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktor készítményekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania. Immuntolerancia inductio (ITI) Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az ADYNOVI immuntolerancia inductióban történő alkalmazásáról. Kardiovaszkuláris események Meglévő kardiovaszkuláris kockázat esetén a VIII-as faktor szubsztitúciós terápia növelheti a kardiovaszkuláris kockázatot. A vénás kanülhöz kapcsolódó szövődmények a kezelés során Ha centrális vénás kanül szükséges, figyelembe kell venni a kanül alkalmazásához kapcsolódó szövődmények kockázatát, többek közt a helyi fertőzéseket, a bacteriaemiát és a kanül helyén jelentkező thrombosist. A segédanyagokkal kapcsolatos megfontolások Ez a gyógyszer legfeljebb 12,42 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, amely a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2 g-os nátriumbevitel 0,62%-ával egyenértékű. A testtömegtől és az adagolástól függően előfordulhat, hogy a beteg egynél több injekciós üvegnyi mennyiséget kap. Ezt, az ellenőrzött nátriumtartalmú diétán lévő betegeknek figyelembe kell venniük. Kifejezetten javasolt, hogy minden alkalommal, amikor az ADYNOVI-t beadják egy betegnek, jegyezzék fel a készítmény nevét és gyártási tételének számát, hogy az adott beteg és a gyógyszer gyártási tételének száma összeköthető legyen. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ADYNOVI nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Rekombináns VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem számoltak be a humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) készítmények és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásról. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Ritka esetben túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat figyeltek meg (köztük angiooedemát, égő- és csípő érzést az injekció helyén, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést), amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig progrediáltak (beleértve a sokkot is). VIII-as faktorral - így például ADYNOVI-val - kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánul meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal (lásd 5.1 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ADYNOVI biztonságosságát 365, korábban kezelt, súlyos "A" típusú haemophiliával (a VIII-as faktorszint kevesebb, mint a normál szint 1%-a) diagnosztizált betegnél értékelték, akik legalább egy adag ADYNOVI-t kaptak 6 befejezett, multicentrikus, prospektív, nyílt klinikai vizsgálatban, és 1 folyamatban lévő klinikai vizsgálatban. Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszer-adatbázisa (szervrendszer és preferált megnevezés) alapján készült. Az előfordulási gyakoriságokat a következő besorolás szerint értékelték: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat: Az ADYNOVI-val kapcsolatban jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek VIII-as faktor gátlása Nem gyakori (PTP)* Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Nem gyakori Anaphylaxiás reakció** Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori Szédülés Gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek Ocularis hyperaemia Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Gyakori Hányinger Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori Viszketéssel járó bőrkiütés Nem gyakori Urticaria Gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett eosinophilszám Nem gyakori Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Infúziós reakció Nem gyakori *A gyakoriság a VIII-as faktor készítményekkel végzett összes klinikai vizsgálaton alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia-A ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek. A bemutatott gyakoriságokat minden nemkívánatos esemény (összefüggő vagy nem összefüggő) figyelembevételével határozták meg. **A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során azonosított mellékhatás. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység A megfigyelt túlérzékenységi esemény enyhe, átmeneti, nem súlyos kiütés volt. Egy 2 éves betegnél fordult elő, akinél korábban kiütés alakult ki az ADYNOVI-kezelés során. Gyermekek és serdülők A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan megegyezik a felnőttekével. Az ADYNOVI biztonságosságát 38, 6 év alatti és 34, 6 és 12 év közötti betegnél értékelték, ami összesen 2880, illetve 2975 expozíciós napot adott ki. Az átlagos életkor 3,3 (SD = 1,55) és 8,1 (SD = 1,92) év volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzéscsillapítók, VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: B02BD02. A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából áll (VIII-as faktor és von Willebrand faktor). Haemophiliában szenvedő betegbe infundálva a VIII-as faktor a beteg keringési rendszerében a von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként hat, meggyorsítva a X-es faktor aktivált X-es faktorrá alakulását. Az aktivált X-es faktor alakítja a prothrombint thrombinná. Ezután a thrombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakulhat a véralvadék. Az "A" típusú haemophilia a véralvadás nemhez kötődő örökletes betegsége, amelyet a VIII:C faktor csökkent aktivitása okoz, és amely profúz vérzéshez vezet az ízületekben, izmokban vagy belső szervekben, akár spontán, akár véletlen vagy műtéti sérülés következtében. A szubsztitúciós terápia által a VIII-as faktor plazmaszintje nő, így lehetővé válik a faktorhiány átmeneti korrekciója és a vérzékenység csökkentése. Az alfa-rurioktokog pegol egy megnövelt felezési idejű, pegilált, rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor. Az alfa-rurioktokog pegol az alfa-oktokog polietilén-glikol (PEG) reagenssel (MW 20 kDa) képzett kovalens konjugátuma, amely 2332 aminosavból áll. Az alfa-rurioktokog pegol terápiás aktivitása az alfa-oktokogból származik, amelyet rekombináns DNS-technológiával kínai hörcsög ovárium sejtvonalból állítanak elő. Az alfa-oktokog molekulához ezután kovalens kötéssel konjugált PEG reagens kapcsolódik. A PEG rész az alfa-oktokog molekulához konjugálódik a plazmabeli felezési idő növelése érdekében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ADYNOVI biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját egy pivotális, multicentrikus, nyílt, prospektív klinikai vizsgálatban értékelték, amely a hetente kétszer adott profilaktikus kezelési rend hatásosságát hasonlította össze a szükség esetén adott kezelésével, és meghatározta a vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzési epizódok kezelésében. Összesen 137, súlyos "A" típusú haemophiliával diagnosztizált, korábban már kezelt férfi beteg (12 és 65 év között) kapott legalább egy ADYNOVI infúziót. A 137 beteg közül huszonöt serdülő volt (12-18 év között). Immunogenitás A korábban már kezelt betegek (PTP) körében végzett 6 befejezett klinikai vizsgálat egyikében vagy többen is részt vevő betegek közül senkinél sem alakultak ki perzisztáló neutralizáló (inhibitoros) antitestek a VIII-as faktorral szemben ? 0,6 BE/ml koncentrációban (a Bethesda-teszt Nijmegen-féle módosítása alapján). Egy betegnél alakult ki tranziens (átmeneti) VIII-as faktor inhibitor a legkisebb pozitivitási határértéken (0,6 BE) a 8-12%-os legalacsonyabb VIII-as faktorszintet (völgyértéket) célzó személyre szabott profilaxis alatt. Egy folyamatban lévő vizsgálatban, amit 6 év alatti, korábban nem kezelt, súlyos "A" típusú haemophiliás betegek körében végeznek, előzetes jelentések alapján 9 esetben alakult ki az ADYNOVI-kezeléssel összefüggően VIII-as faktor inhibitor. Profilaktikus kezelés A betegek vagy profilaktikus ADYNOVI kezelést (n = 120) kaptak testtömeg-kilogrammonként 40-50 NE adagban hetente kétszer, vagy szükség esetén kaptak ADYNOVI-t (n = 17) testtömeg-kilogrammonként 10-60 NE adagban a 6 hónapos időszak alatt. Az adagolási időközök mediánértéke 3,6 nap volt, az átlagos adag 48,7 (SD = 4,4) NE/kg volt. A profilaxist kapó 120 betegből 118 (98%) a kezdő ajánlott kezelési renden maradt dózismódosítás nélkül, míg 2 betegnél növelték az adagot 60 NE/kg-ra a profilaxis során a célízületekben jelentkező vérzés miatt. A protokoll szerinti populációban, vagyis akiknél az adagolást a protokollban megadott adagolási követelmények szerint végezték, összesen 101 beteg kapott hetente kétszer kezelést a profilaxis karon, és 17 beteget kezeltek epizodikus jelleggel a szükség szerint kezelt karon. Az évenkénti vérzésszám (ABR, annualised bleed rate) mediánértéke a szükség szerint kezelt karon 41,5 volt, míg a heti kétszeri profilaktikus kezelési rendben 1,9. Az ízületek évenkénti vérzésszámának mediánértéke (Q1; Q3) a szükség esetén kezelt karon 38,1 (24,5; 44,6) volt, összehasonlítva a profilaxis 0,0 (0,0; 2,0) értékével, a spontán évenkénti vérzésszám mediánértéke 21,6 (11,2; 33,2) volt a szükség esetén kezelt karon, összehasonlítva a profilaxis 0,0 (0,0; 2,2) értékével. A teljes analizált populáció eredményei hasonlóak voltak a protokoll szerinti populáció eredményeihez. Megjegyzés: az évenkénti vérzésszám nem hasonlítható össze a különböző faktorkoncentrátumok és különböző klinikai vizsgálatok között. 101 betegből 40 (40%) nem tapasztalt vérzéses epizódokat, 101 betegből 58 (57%) nem tapasztalt ízületi vérzéses epizódokat, és 101 betegből 58 (57%) nem tapasztalt spontán vérzéses epizódokat a profilaxis karon. A szükség esetén kezelt karon minden beteg tapasztalt vérzéses epizódot, beleértve ízületi vagy spontán vérzéses epizódot is. A vérzéses epizódok kezelése Összesen 518 vérzéses epizódot kezeltek ADYNOVI-val a protokoll szerinti populációban. Ezek közül 361 vérzéses epizód (n = 17 beteg) fordult elő a szükség esetén kezelt karon és 157 (n = 61 beteg) fordult elő a profilaxis karon. Az infúziónkénti medián adag az összes vérzéses epizód kezelésére a protokoll szerinti populációban 32,0 (interkvartilis tartomány, IQR: 21,5) NE/kg. Összességében a vérzéses epizódok 95,9%-át kezelték 1-2 infúzióval, és 85,5%-át kezelték csak 1 infúzióval. Az 518 vérzéses epizódból 96,1%-ot értékeltek kiválóként (a fájdalom teljes enyhülése és a vérzés objektív jeleinek megszűnése egyetlen infúzió után) vagy jóként (határozott fájdalomenyhülés és/vagy a vérzés jeleinek javulása egyetlen infúzió után) az ADYNOVI-kezelésre adott válasz során. 12 év alatti gyermekek A gyermekekkel végzett vizsgálatban összesen 66, korábban kezelt, súlyos "A" típusú haemophiliával diagnosztizált beteget kezeltek (32 beteg 6 évesnél fiatalabb, 34 beteg 6 és 12 év között volt). A profilaktikus kezelési rend 40-60 NE/kg ADYNOVI volt hetente kétszer. Az átlagos adag 54,3 (SD = 6,3) NE/kg volt, az infúziók heti gyakoriságának mediánértéke 1,87 volt. Az összes ABR mediánértéke 2,0 (IQR: 3,9) volt a protokoll szerinti populáció 65 betegénél, a medián ABR a spontán és az ízületi vérzéses epizódokra egyaránt 0 volt (IQR: 1,9). A 65 betegből 24 (37%) nem tapasztalt vérzéses epizódokat, 65 betegből 47 (72%) nem tapasztalt ízületi vérzéses epizódokat, és 65 betegből 43 (66%) nem tapasztalt spontán vérzéses epizódokat a profilaxis karon. A gyermekkorúak körében végzett vizsgálat során észlelt 70 vérzésből 82,9%-ot 1 infúzióval, 91,4%-ot 1 vagy 2 infúzióval kontrolláltak. A vérzés kontrollját kiválónak értékelték (a fájdalom teljes enyhülése és a vérzés objektív jeleinek megszűnése egyetlen infúzió után) vagy jóként (határozott fájdalomenyhülés és/vagy a vérzés jeleinek javulása egyetlen infúzió után) a 70 vérzéses epizódból 63 (90,0%) esetén. Perioperatív kezelés (műtéti profilaxis) Összesen 21 nagy műtéti beavatkozást és 5 további kisműtétet végeztek és értékeltek 21 betegnél a műtétre vonatkozó vizsgálat során. A nagyműtétek esetén a preoperatív telítődózis 36 NE/kg és 109 NE/kg között változott (medián: 63 NE/kg); a posztoperatív összdózis 186 NE/kg és 1320 NE/kg között változott (medián: 490 NE/kg). A nagyműtétek esetén az összdózis mediánértéke 553 NE/kg volt (tartomány: 248-1394 NE/kg), a kisműtétek esetén az összdózis mediánértéke 106 NE/kg volt (tartomány: 76-132 NE/kg). A perioperatív vérzéscsillapítás hatásosságát kiválónak értékelték (a vérveszteség kevesebb vagy megegyezik azzal, ami ugyanolyan típusú eljárásnál nem haemophiliás betegnél várható, a szükséges vérkészítmények transzfúziója pedig kevesebb vagy hasonló a nem haemophiliás populációnál várhatóhoz) mind a 26 beavatkozásnál (21 nagyműtét, 5 kisműtét). Az észlelt intraoperatív vérveszteség (n = 14) mediánértéke (IQR) 10,0 (20,0) ml volt, összehasonlítva az ortopédiai nagyműtéteknél várható átlagos 150,0 (140,0) ml vérveszteséggel (n = 14). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az ADYNOVI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a veleszületett VIII-as faktor-hiány indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Hosszú távú profilaktikus kezelés gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél Az ADYNOVI hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát profilaxis és vérzéses epizódok kezelése esetén 216 súlyos "A" típusú haemophiliában szenvedő, korábban már kezelt gyermek és felnőtt betegnél (PTP) értékelték, akik vagy részt vettek korábban más ADYNOVI vizsgálatban, vagy nem kaptak még korábban ADYNOVI-t. A kezelt populációban a betegeknél fix dózisú, heti kétszeri kezelési rendet alkalmaztak, 40-50 NE/ttkg-os dózist kaptak, ha a 12. életévüket betöltötték, vagy 40-60 NE/ttkg-os kezelést, ha 12 év alattiak voltak. A dózist heti kétszeri legfeljebb 80 NE/ttkg-ra módosították, ha a VIII-as faktor > 1%-os völgyértékének fenntartásához szükség volt rá. Azok a betegek, akik személyre szabott (farmakokinetikához igazított) profilaktikus kezelési rendet választottak, legfeljebb 80 NE/ttkg infúziós dózisokat kaptak legalább hetente kétszer, amelyek a VIIIas faktor ? 3%-os völgyértékének elérését célozták meg. Az ABR a profilaktikus kezelési rend, vérzési hely és etiológia szerint a 3. táblázatban kerül bemutatásra. 3. táblázat: Évesített vérzésszám (ABR) profilaktikus kezelési rendenként (ITT populáció) Vérzési hely etiológiája Hetente kétszer (N = 186) 5 naponta (N = 56) 7 naponta (N = 15) PK-hoz igazította (N = 25) Átlag [Pontbecslés - 95%-os konfidenciaintervallum] Összes 2,2 [1,85 - 2,69] 2,1 [1,54 - 2,86] 2,7 [1,44 - 5,20] 2,6 [1,70 - 4,08] Ízületi 1,2 [0,96 - 1,58] 1,1 [0,81 - 1,55] 2,0 [0,90 - 4,62] 1,4 [0,91 - 2,17] Spontán 1,2 [0,92 - 1,56] 1,3 [0,87 - 2,01] 1,8 [0,78 - 4,06] 1,0 [0,54 - 1,71] Negatív binomiális eloszlást követő logaritmikus kapcsolati függvényre illeszkedő generalizált lineáris modellből származó pontbecslések és 95%-os konfidenciaintervallumok. A többféle kezelési rend szerinti adagokat kapó betegek több kezelési rend összefoglalójában is szerepelnek. Beleértve a hetente kétszeri és a PK-hoz igazított dózist vizsgáló klinikai vizsgálat összes betegét (felnőtteket és 18 évesnél fiatalabb gyermekeket). 12 évesnél fiatalabb betegeket nem vontak be az 5 és 7 naponkénti adagolási rendbe. ITT = kezelni kívánt N = Az elemzésben szereplő betegek száma a A normálérték ?3%-ának megfelelő VIII-as faktor aktivitás völgyértéket célozva Megjegyzés: Az ABR nem összehasonlítható a különböző faktorkoncentrátumok és klinikai vizsgálatok között. A vérzéscsillapítás hosszú távú hatásosságát 910, ADYNOVI-val kezelt vérzéses epizód során értékelték, és a vérzéses epizódok 88,5%-ánál kiválónak vagy jónak értékelték. A korcsoportok szerinti megoszlásban és mind a fix dózisú, mind pedig a PK-hoz igazított dózisú kezelési rendnél a vérzéskezelések > 85%-át kiválóként vagy jóként értékelték. A vérzéses epizódok többségét egy (74,0%) vagy két (15,4%) infúzióval kezelték. Személyre szabott profilaxis: PROPEL klinikai vizsgálat serdülő és felnőtt betegek körében Az ADYNOVI biztonságosságát és hatásosságát egy 121 (115 randomizált) serdülő (12-18 éves korú) és felnőtt, súlyos "A" típusú haemophiliában szenvedő PTP körében végzett prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték 12 hónapos kezelési időszak során. A vizsgálatban az ADYNOVI 2 PK-vezérelt profilaktikus adagolású kezelési rendjét hasonlították össze, amelyek 1-3%-os VIII-as faktor völgyértéket kívántak elérni heti kétszeri adagolás mellett (N = 57) vagy 8-12%-os völgyértéket kétnaponkénti adagolással (N = 58), az összes vérzésre vonatkozó 0 ABR-t elérő betegek arányának értékelésével a második 6 hónapos vizsgálati időszakban. A beadott átlagos profilaktikus adag az 1-3%-os völgyértéket célzó karon évi 3866,1 NE/kg (átlag [SD] infúzió/hét = 2,3 [0,58]), illetve a 8-12%-os völgyértéket célzó karon évi 7532,8 NE/kg (átlag [SD] infúzió/hét = 3,6 [1,18]) voltak. A profilaxis első 6 hónapja alatt történő dózisbeállítást követően a második 6 hónapos időszakban a medián völgyértékek (az egyfázisú alvadási teszt alapján, és a tervezett infúziós időszak végéig számolva) 2,10 NE/dl - 3,00 NE/dl tartományban voltak az 1-3%-os völgyértéket kitűzött karon, és 10,70 NE/dl - 11,70 NE/dl tartományban a 8-12%-os völgyértéket kitűzött karon, ami azt igazolja, hogy a 2 profilaktikus kezelési rendben történő adagolás általában megfelelő volt a kívánt minimális VIII-as faktorszintek eléréséhez és fenntartásához. A vizsgálat elsődleges végpontját, a összes vérzésre vonatkozó 0 ABR-t elérő betegek arányát a második 6 hónapos időszakban, az ITT betegpopuláció nem érte el (p = 0,0545), azonban a protokoll szerinti populáció elérte azt (p = 0,0154). A vizsgálat második 6 hónapos időszakában a 0 összes ABR-t, spontán ABR-t és spontán évesített ízületi vérzésszámot (AJBR) elérő randomizált betegek arányát a 4. táblázat mutatja be. 4. táblázat: Nulla évesített vérzésszám (ABR), a vizsgálat második 6 hónapos időszaka Azon betegek aránya, akiknél nem fordult elő vérzés 6 hónap alatt [Pontbecslés - 95%-os konfidenciaintervallum] Kezelni kívánt populáció 1-3%-os völgyérték(N = 57) 8-12%-os völgyérték (N = 58) Összes ABR 0 0,421 [0,292; 0,549] 0,621 [0,491; 0,750] Spontán ABR 0 0,596 [0,469; 0,724] 0,760 [0,645; 0,875] Spontán AJBR 0 0,649 [0,525; 0,773] 0,850 [0,753; 0,947] ABR = évesített vérzésszám. AJBR = évesített ízületi vérzésszám. Évesített vérzésszám meghatározása: a vérzéses események száma osztva az években kifejezett megfigyelési időszakkal. Azon betegek aránya, akiknél nem fordult elő vérzés 6 hónap alatt [Pontbecslés - 95%-os konfidenciaintervallum] Protokoll szerinti populáció 1-3%-os völgyérték (N = 52) 8-12%-os völgyérték (N = 43) Összes ABR 0 0,404 [0,270; 0,549] 0,674 [0,515; 0,809] Spontán ABR 0 0,596 [0,451; 0,730] 0,814 [0,666; 0,916] Spontán AJBR 0 0,654 [0,509; 0,780] 0,907 [0,779; 0,974] ABR = évesített vérzésszám. AJBR = évesített ízületi vérzésszám. Protokoll szerinti populáció = az összes olyan beteg, aki befejezte a második 6 hónapos profilaktikus kezelést, és nem történtek olyan jelentős eltérések a protokolltól, amelyek befolyásolták volna a vizsgálati eredményeket. Évesített vérzésszám meghatározása: a vérzéses események száma osztva az években kifejezett megfigyelési időszakkal. Megjegyzés: Az ABR nem összehasonlítható a különböző faktorkoncentrátumok és klinikai vizsgálatok között. A vizsgálat második 6 hónapos időszakában jelentkező összes ABR-t, spontán ABR-t és spontán AJBR-t az 5. táblázat mutatja be. 5. táblázat: Évesített vérzésszám (ABR), a vizsgálat második 6 hónapos időszaka (Kezelni kívánt populáció) 1-3%-os völgyérték (N = 57) 8-12%-os völgyérték (N = 53) Medián Átlag (SD) Medián Átlag (SD) Összes ABR 2,0 3,6 (7,5) 0,0 1,6 (3,4) Spontán ABR 0,0 2,5 (6,6) 0,0 0,7 (1,7) Spontán AJBR 0,0 2,0 (6,4) 0,0 0,5 (1,7) ABR = évesített vérzésszám. AJBR = évesített ízületi vérzésszám. Évesített vérzésszám meghatározása: a vérzéses események száma osztva az években kifejezett megfigyelési időszakkal. Protokoll szerinti populáció 1-3%-os völgyérték (N = 52) 8-12%-os völgyérték (N = 43) Medián Átlag (SD) Medián Átlag (SD) Összes ABR 2,0 2,4 (3,2) 0,0 2,1 (4,2) Spontán ABR 0,0 1,6 (2,6) 0,0 0,8 (2,4) Spontán AJBR 0,0 1,0 (1,8) 0,0 0,7 (2,2) ABR = évesített vérzésszám. AJBR = évesített ízületi vérzésszám. Protokoll szerinti populáció = az összes olyan beteg, aki befejezte a második 6 hónapos profilaktikus kezelést, és nem történtek olyan jelentős eltérések a protokolltól, amelyek befolyásolták volna a vizsgálati eredményeket. Évesített vérzésszám meghatározása: a vérzéses események száma osztva az években kifejezett megfigyelési időszakkal. Összesen 242 vérzési epizód jelentkezett 66, ADYNOVI-val kezelt betegnél; 155 vérzés 40 betegnél az 1-3%-os völgyértéket célzó karon, és 87 vérzés 26 betegnél a 8-12%-os völgyértéket célzó karon. A vérzések többségét (86,0%, 208/242) 1 vagy 2 infúzióval kezelték; és a vérzéskezelést a vérzési epizód megszűnése után a vérzések 84,7%-ánál (205/242) kiválónak vagy jónak értékelték. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ADYNOVI farmakokinetikáját (PK) 26 betegnél (18 felnőtt és 8 serdülő) értékelték az alfaoktokog készítménnyel egy keresztezett elrendezésű vizsgálatban, illetve 22 betegnél (16 felnőtt és 6 serdülő) 6 hónapos ADYNOVI-kezelés után. A plazma VIII-as faktor aktivitását egyfázisú alvadási teszttel és kromogén vizsgálattal mérték. Az ADYNOVI felezési ideje 1,4-1,5-ször hosszabb a rekombináns humán VIII-as véralvadási faktorral (alfa-oktokog) összehasonlítva a serdülő és felnőtt populációban, egyfázisú alvadási teszttel, illetve kromogén vizsgálat meghatározva. Az anyamolekulával, az alfa-oktokoggal összehasonlítva megfigyelték az AUC növekedését és a clearance csökkenését is. Az inkrementális faktorszintemelkedés (recovery) mindkét készítménnyel összehasonlítható volt. A farmakokinetikai paraméterek változása a felnőtt és a serdülő populációban, illetve az egyfázisú alvadási teszt és a kromogén teszt alkalmával egyaránt hasonló volt. Farmakokinetikai tulajdonságok gyermekek körében 39, 18 év alatti betegnél (kezelni kívánt betegek elemzése) kiszámított farmakokinetikai paraméterek állnak rendelkezésre 14 gyermekre (2-6 év közötti életkor), 17 idősebb gyermekre (6-12 év közötti életkor) és 8 serdülő betegre (12-18 év közötti életkor). A felezési idő meghosszabbodása a gyermek populációban 1,3-1,5-szörös volt az egyfázisú alvadási teszt és a kromogén vizsgálat alkalmazásával egyaránt. Az ADYNOVI átlagos clearance-e (a testtömeg alapján) magasabb, az átlagos felezési idő pedig alacsonyabb volt a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetén a felnőttekhez képest. 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nagyobb adagra lehet szükség, lásd 4.2 pont. 6. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek kromogén vizsgálat alkalmazásával (Számtani átlag ± SD) Farmakokinetikai paraméterek ADYNOVI Felnőttek (18 éves és idősebb) N = 18 Adag: 45 ± 5 NE/kg ADYNOVI Serdülők (12-<18 év) N = 8 Adag: 45 ± 5 NE/kg ADYNOVI Gyermekgyógyászati betegek (6-<12 év) N = 17 Adag: 50 ± 10 NE/kg ADYNOVI Gyermekgyógyászati betegek (< 6 év) N = 14 Adag: 50 ± 10 NE/kg Elrendezés Egyéni farmakokinetika teljes mintavétellela Populációs farmakokinetika csökkentett számú mintavétellelb Végső felezési idő [h] 15,01 ± 3,89 13,80 ± 4,01 11,93 ± 2,58 12,99 ± 8,75 MRT [h] 19,70 ± 5,05 17,73 ± 5,44 17,24 ± 3,73 18,74 ± 12,60 CL [ml/(kg×h)]d 2,16 ± 0,75 2,58 ± 0,84 2,80 ± 0,67 3,49 ± 1,21 Inkrementális faktorszintemelkedés (recovery) [(NE/dl)/(NE/kg)] 2,87 ± 0,61 2,34 ± 0,62 n.a.c (2,19 ± 0,40) n.a.c (1,90 ± 0,27) AUC0-végt [NE·h/dl] 2 589 ± 848 1 900 ± 841 2 259 ± 514 2 190 ± 1 593 Vss [dl/kg] 0,40 ± 0,09 0,54 ± 0,22 0,46 ± 0,04 0,54 ± 0,03 Cmax [NE/dl] 145 ± 29 117 ± 28 n.a.c (130 ± 24) n.a.c (117 ± 16) Rövidítések: Cmax: maximális megfigyelt aktivitás; AUC: görbe alatti terület; MRT: átlagos tartózkodási idő; CL: clearance; Vss: testtömeggel korrigált megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban, a Egyéni farmakokinetika, 12, infúzió után levett mintával. b Populációs farmakokinetikai modell 3, infúzió után levett mintával, randomizált mintavételi ütemezés alapján. c n.a.: nem alkalmazható, mivel az inkrementális faktorszint-emelkedés (recovery) és a Cmax gyermekekben egyéni farmakokinetikaként került meghatározásra. Az egyéni farmakokinetika segítségével meghatározott inkrementális faktorszint-emelkedés (recovery) és a Cmax zárójelben szerepel. d A 12-18 éves korcsoportban lévő 122001-es számú alany 12,18 ml/(kg×h) clearance értékét nem vették be a clearance elemzésébe. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A közönséges makákókkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban két állatnál figyeltek meg vakuolizációt a vesében a közepes dóziscsoportban (350 NE/kg). A vakuolizáció 2 hét elmúltával sem szűnt meg. A preklinikai vizsgálatban megfigyelt vese vakuolizáció humán vonatkozása nem ismert. A nem klinikai adatok 1 hónapos expozícióra korlátozódnak, és nem vizsgálták az ADYNOVI alkalmazását fiatal állatoknál. Ezért nem lehetett a PEG-nek a különféle szövetekben/szervekben történő felhalmozódásának esetleges kockázatára vonatkozó megállapítást tenni, amely releváns lenne az ADYNOVI gyermekgyógyászati populációban történő krónikus használata tekintetében. Az ADYNOVI infúzióval nem végeztek genotoxicitási, karcinogenitási vagy a fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I. típusú üvegből készült injekciós üveg, klórbutil gumidugóval lezárva, benne 250 NE, 500 NE, 1 000 NE, 2 000 NE vagy 3 000 NE por. I. típusú üvegből készült injekciós üveg, klórbutil vagy brómbutil gumidugóval lezárva, benne 5 ml injekcióhoz való víz van. A gyógyszer a következő konfigurációk egyikében kapható: - ADYNOVI BAXJECT II Hi-Flow eszközzel: minden dobozban egy port tartalmazó injekciós üveg, egy oldószert tartalmazó injekciós üveg és a feloldáshoz szükséges eszköz (BAXJECT II Hi-Flow) található. - ADYNOVI BAXJECT III rendszerrel: minden dobozban egy beadásra kész BAXJECT III rendszer található zárt buborékcsomagolásban, ahol a port tartalmazó injekciós üveg és az oldószert tartalmazó injekciós üveg előre össze van szerelve az elkészítéshez. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Beadás előtt szemrevételezéssel vizsgálja meg a feloldott gyógyszert, hogy az nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nincs-e elszíneződve. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak kell lennie. Ne használjon fel zavaros vagy üledékes oldatot. Feloldás után az oldat pH-ja 6,7-7,3 közötti. Az ozmolalitás ? 380 mOsmol/kg. Elkészítés és feloldás BAXJECT II Hi-Flow eszköz segítségével A feloldáshoz csak a csomagban mellékelt oldószeres injekciós üveget és feloldó eszközt használja. 1. A feloldási eljárás során használjon aszeptikus (tiszta és csíraszegény) technikát és sima munkafelületet. 2. A por és az oldószer injekciós üvegét alkalmazás előtt hagyja szobahőmérsékletűre (15 °C - 25 °C közé) melegedni. 3. Vegye le a port és az oldószert tartalmazó injekciós üveg műanyag kupakját. 4. Egy alkoholos törlővel tisztítsa meg az injekciós üvegek gumidugóját, és felhasználás előtt hagyja megszáradni. 5. Bontsa fel a BAXJECT II Hi-Flow eszköz csomagolását a fedél lehúzásával úgy, hogy ne nyúljon a csomagolás belsejébe (A. ábra). Ne vegye ki az eszközt a csomagolásból! 6. Fordítsa meg a csomagolást. Egyenesen lefelé nyomva szúrja be az átlátszó műanyag tüskét az oldószeres injekciós üveg dugójába (B. ábra). 7. Pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II Hi-Flow eszközről (C. ábra). Ne vegye le a BAXJECT II Hi-Flow eszköz kék kupakját. Ne érintse meg a szabadon lévő lila műanyag tüskét. 8. Fordítsa meg a rendszert úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg legyen felül. Egyenesen lefelé nyomva gyorsan szúrja a lila műanyag tüskét teljesen a port tartalmazó injekciós üveg dugójába (D. ábra). A kialakult vákuum miatt az oldószer átfolyik a port tartalmazó injekciós üvegbe. 9. Finoman mozgassa az injekciós üveget körbe-körbe, míg a por teljesen fel nem oldódik. Feloldás után nem tárolható hűtőszekrényben. A. ábra B. ábra C. ábra D. ábra E. ábra F. ábra Alkalmazás • Beadás előtt szemrevételezéssel vizsgálja meg az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nincs-e elszíneződve. o Feloldás után az oldat tiszta és színtelen. o Ne használja fel a készítményt, ha szemcsés anyagot vagy elszíneződést észlel. • A lehető leghamarabb, de feloldás után legkésőbb 3 órával használja fel. A beadás lépései 1. Vegye le a BAXJECT II Hi-Flow eszköz kék kupakját (E. ábra). Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II Hi-Flow eszközhöz. Luer-záras fecskendő használata javasolt. 2. Fordítsa meg a rendszert (most a port tartalmazó injekciós üveg van felül). Lassan húzza ki a dugattyút, így felszívja a feloldott készítményt a fecskendőbe (F. ábra). 3. Vegye le a fecskendőt, csatlakoztasson megfelelő tűt, és adja be intravénásan. Ha egy betegnek egynél több injekciós üvegnyi ADYNOVI-ra van szüksége, több injekciós üveg tartalma felszívható ugyanabba a fecskendőbe. Külön BAXJECT II Hi-Flow eszköz szükséges minden egyes ADYNOVI injekciós üveg oldószerrel történő feloldásához. 4. Legfeljebb 5 perc alatt adja be (maximális infúziós sebesség 10 ml percenként). Feltétlenül ajánlott minden egyes ADYNOVI-infúzió beadásakor feljegyezni a készítmény nevét és gyártási tételének számát. A port tartalmazó injekciós üvegen lehúzható címkék találhatók. Feloldás BAXJECT III rendszerrel Ne használja, ha a fedél nem zárul teljesen a buborékcsomagolásra 1. Ha a készítmény még a hűtőszekrényben van, vegye ki a lezárt buborékcsomagolást (amelyben a port és az oldószert tartalmazó injekciós üvegek a feloldáshoz szükséges rendszerrel előre összeszerelve találhatók) a hűtőszekrényből, és hagyja szobahőmérsékletűre (15 °C - 25 °C közé) melegedni. 2. Szappanos meleg vízzel alaposan mosson kezet. 3. A fedél lehúzásával nyissa ki az ADYNOVI buborékcsomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból. 4. Helyezze a port tartalmazó injekciós üveget sík felületre úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg van felül (1. ábra). Az oldószeres injekciós üvegen kék csík látható. Ne vegye le a kék kupakot addig, amíg egy későbbi lépésben azt az utasítást nem kapja. 5. Egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő port tartalmazó injekciós üveget, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik a port tartalmazó injekciós üvegbe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt. 6. Ellenőrizze, hogy az oldószer maradéktalanul átfolyt-e. Finoman mozgassa az injekciós üveget körbe-körbe, míg az összes por fel nem oldódik (3. ábra). Győződjön meg arról, hogy a por tökéletesen feloldódott, különben az eszköz szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan (általában 1 percen belül) feloldódik. Feloldás után az oldatnak átlátszónak, színtelennek és részecskéktől mentesnek kell lennie. 1. ábra 2. ábra 3. ábra 4. ábra 5. ábra Alkalmazás ? Beadás előtt szemrevételezéssel vizsgálja meg az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nincs-e elszíneződve. o Feloldás után az oldat tiszta és színtelen. o Ne használja fel a készítményt, ha szemcsés anyagot vagy elszíneződést észlel. ? A lehető leghamarabb, de feloldás után legkésőbb 3 órával használja fel. A beadás lépései 1. Vegye le a BAXJECT III eszközről a kék kupakot (4. ábra). Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT III eszközhöz. Luer-záras fecskendő használata javasolt. 2. Fordítsa meg a rendszert (most a port tartalmazó injekciós üveg van felül). Lassan húzza ki a dugattyút, így felszívja a feloldott készítményt a fecskendőbe (5. ábra). 3. Vegye le a fecskendőt, csatlakoztasson megfelelő tűt, és adja be intravénásan. Ha egy betegnek egynél több injekciós üvegnyi ADYNOVI-ra van szüksége, több injekciós üveg tartalma felszívható ugyanabba a fecskendőbe. 4. Legfeljebb 5 perc alatt adja be (maximális infúziós sebesség 10 ml percenként). Feltétlenül ajánlott minden egyes ADYNOVI-infúzió beadásakor feljegyezni a készítmény nevét és gyártási tételének számát. A buborékcsomagoláson lehúzható címkék találhatók. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! ADYNOVI BAXJECT II Hi-Flow eszközzel: A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. ADYNOVI BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg 2 év Felbontás előtt a gyógyszer legfeljebb 3 hónapon át szobahőmérsékleten tárolható (legfeljebb 30 °C-on). A gyógyszer dobozára fel kell jegyezni a szobahőmérsékleten való 3 hónapos tárolási időszak végét. Ez a dátum nem lehet későbbi a dobozon eredetileg feltüntetett dátumnál. Ennek az időszaknak a végén a készítményt nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, hanem fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. Elkészítés után Kimutatták, hogy feloldás után (használat közben) a termék 3 órán át megőrzi kémiai és fizikai stabilitását 30 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni, kivéve akkor, ha a feloldási módszer kizárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a hígított készítmény tárolási idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. Hűtőszekrényben nem tárolható! 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Bécs Ausztria medinfoEMEA@takeda.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/17/1247/003 EU/1/17/1247/004 EU/1/17/1247/007 EU/1/17/1247/008 EU/1/17/1247/011 EU/1/17/1247/012 EU/1/17/1247/013 EU/1/17/1247/014 EU/1/17/1247/015 EU/1/17/1247/016 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 08. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. november 09. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE ADYNOVI 250 NE / 2 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz ADYNOVI 500 NE / 2 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz ADYNOVI 1 000 NE / 2 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL ADYNOVI 250 NE / 2 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 250 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), alfa-rurioktokog pegolt tartalmaz, amely 125 NE/ml koncentrációnak felel meg 2 ml oldószerrel való feloldást követően. ADYNOVI 500 NE / 2 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 500 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), alfa-rurioktokog pegolt tartalmaz, amely 250 NE/ml koncentrációnak felel meg 2 ml oldószerrel való feloldást követően. ADYNOVI 1 000 NE / 2 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz Egy injekciós üveg névlegesen 1 000 NE humán VIII-as véralvadási faktort (rDNS), alfa-rurioktokog pegolt tartalmaz, amely 500 NE/ml koncentrációnak felel meg 2 ml oldószerrel való feloldást követően. A hatáserősséget (nemzetközi egység) kromogén vizsgálattal határozták meg. Az ADYNOVI specifikus aktivitása hozzávetőlegesen 3800-6000 NE/mg fehérje. Az alfa-rurioktokog pegol (PEGilált humán VIII-as véralvadási faktor [rDNS]) egy megközelítőleg 280 kDa molekulatömegű, 2332 aminosavból álló fehérje, 20 kDa molekulatömegű polietilén-glikollal (PEG) konjugálva. Rekombináns DNS-technológiával, kínaihörcsög-ovárium (Chinese Hamster Ovary - CHO) sejtvonalban készül. Ismert hatású segédanyag(ok) Minden port tartalmazó injekciós üveg 0,45 mmol (10 mg) nátriumot tartalmaz, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz (por oldatos injekcióhoz). Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag. Oldószer: Átlátszó és színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok "A" típusú haemophiliás (veleszületett VIII-as faktor-hiányos), 12. életévüket betöltött betegek vérzésének kezelésére és megelőzésére. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés csak olyan orvos felügyelete mellett végezhető, aki kellő tapasztalatokkal rendelkezik a haemophilia kezelésében. Korábban nem kezelt betegek Az ADYNOVI biztonságosságát és hatásosságát korábban nem kezelt betegek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A kezelés monitorozása: A kezelés során a VIII-as faktor szintjének megfelelő meghatározása ajánlott az alkalmazandó adag és az ismételt infúziók gyakoriságának meghatározása érdekében. Az egyes betegek VIII-as faktorra adott válasza eltérő lehet, ami eltérő felezési időkben és faktorszint-emelkedésben (recovery) nyilvánulhat meg. A testtömegen alapuló dózis a sovány vagy a túlsúlyos betegeknél módosítást igényelhet. Különösen a nagy műtéti beavatkozások esetén elengedhetetlen a szubsztitúciós kezelés pontos monitorozása véralvadás-vizsgálat (plazma VIII-as faktor-aktivitás) segítségével. Egy helyszíni vizsgálat azt mutatta, hogy a plazma VIII-as faktor szintje kromogén szubsztrát teszttel vagy a klinikai laboratóriumokban rutinszerűen használt egyfázisú alvadási teszt segítségével monitorozható. Adagolás A szubsztitúciós kezelés adagja és időtartama a VIII-as faktor-hiány súlyosságától, a vérzés helyétől és mértékétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. A VIII-as véralvadási faktor egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, amely a WHO (World Health Organization, Egészségügyi Világszervezet) jelenlegi, VIII-as véralvadási faktor készítmények koncentrációjára vonatkozó szabványával kapcsolatos. A VIII-as faktor plazmabeil aktivitását vagy százalékos értékben (a normál humán plazmához viszonyítva), vagy ha lehet, akkor Nemzetközi Egységekben (a plazmabeli VIII-as faktor Nemzetközi Szabványához viszonyítva) adják meg. Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as véralvadási faktor aktivitása a normál humán plazma egy milliliterében lévő VIII-as faktor mennyiségének felel meg. Szükség esetén történő kezelés A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon a tapasztalati eredményen alapul, hogy testtömeg-kilogrammonként 1 NE VIII-as faktor 2 NE/dl-rel emeli a plazma VIII-as faktor aktivitását. A szükséges dózist a következő képlettel határozzák meg: Szükséges nemzetközi egységek (NE) = testtömeg (kg) × a VIII-as faktorszint kívánt emelkedése (%) × 0,5. A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell meghatározni. A következő vérzéses események esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szint alá (a normálérték %-ában vagy NE/dl-ben) az adott időszakban. Vérzéses események és műtétek alatt a következő, 1. táblázat szolgálhat adagolási útmutatóként: 1. táblázat: Adagolási útmutató vérzéses események és műtétek alatt A vérzés mértéke / A műtéti beavatkozás típusa A VIII-as faktor szükséges szintje (% vagy NE/dl) Az adagolás gyakorisága (óra) / A kezelés időtartama (nap) Vérzés Kezdődő haemarthrosis, izomvérzés vagy szájüregi vérzés 20 - 40 Az injekciót 12-24 óránként kell ismételni legalább 1 napig, amíg a fájdalom alapján ítélve a vérzéses epizód meg nem szűnik, vagy a gyógyulás be nem következik. Nagyobb kiterjedésű haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma 30 - 60 Az injekciót 3-4 napig vagy tovább 12-24 óránként kell adni, amíg a fájdalom és az akut probléma meg nem szűnik. Életveszélyes vérzések 60 - 100 Az injekciót 8-24 óránként kell adni, amíg a veszély meg nem szűnik. Műtét Kisműtét A foghúzást is beleértve. 30 - 60 24 óránként legalább 1 napig, amíg a gyógyulást el nem érik. Nagyműtét 80 - 100 (pre- és posztoperatíve) Az injekciót 8-24 óránként kell adni a megfelelő sebgyógyulásig, majd legalább további 7 napig kell folytatni a terápiát a 30-60%-os (NE/dl) VIII-as faktor-aktivitás fenntartása érdekében. Profilaxis Hosszú távú profilaxishoz az ajánlott adag testtömeg-kilogrammonként 40-50 NE ADYNOVI hetente kétszer, 3-4 napos időközönként. Az elért VIII-as faktorszintek és az egyéni vérzés tendencia alapján mérlegelni lehet az adagolás és az alkalmazási gyakoriság módosítását (lásd 5.1 és 5.2 pontok). Gyermekek és serdülők A szükség szerinti kezelés adagolása a gyermekek (12-18 éves életkor) esetén azonos a felnőttekével. A profilaktikus kezelés 12 évestől <18 éves korig azonos a felnőttekével. A 12 év alatti gyermekeknél történő alkalmazás kapcsán jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.8, 5.1 és 5.2 pont ismerteti. Az elért VIII-as faktorszintek és az egyéni vérzés tendencia alapján mérlegelni lehet venni az adagolás és az alkalmazási gyakoriság módosítását (lásd 5.1 és 5.2 pontok). Az alkalmazás módja Az ADYNOVI intravénásan alkalmazandó. A beadás sebességét úgy kell meghatározni, hogy a beteg számára kényelmes legyen, és legfeljebb 10 ml/perc lehet. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, az alfa-oktokog anyamolekulával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert allergiás reakció az egér- vagy hörcsögfehérjére. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység Az ADYNOVI-val szembeni allergiás túlérzékenységi reakciókat, köztük anaphylaxiát jelentettek. A gyógyszer nyomokban egér- és hörcsögfehérjét tartalmaz. A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezésekor azonnal függesszék fel a készítmény alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a generalizált csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről, a hypotoniáról és az anaphylaxiáról. Sokk esetén a sokk standard orvosi kezelését kell alkalmazni. Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét - a módosított Assay alapján - az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor terhelés mértékével arányos. Ez a kockázat a kezelés első 50 napján a legmagasabb, és egész életen át fennmarad, habár a kockázat nem gyakori. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titer kisebb eséllyel okoz elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktor készítményekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania. Immuntolerancia inductio (ITI) Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az ADYNOVI immuntolerancia inductióban történő alkalmazásáról. Kardiovaszkuláris események Meglévő kardiovaszkuláris kockázat esetén a VIII-as faktor szubsztitúciós terápia növelheti a kardiovaszkuláris kockázatot. A vénás kanülhöz kapcsolódó szövődmények a kezelés során Ha centrális vénás kanül szükséges, figyelembe kell venni a kanül alkalmazásához kapcsolódó szövődmények kockázatát, többek közt a helyi fertőzéseket, a bacteriaemiát és a kanül helyén jelentkező thrombosist. A segédanyagokkal kapcsolatos megfontolások Ez a gyógyszer legfeljebb 12,42 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, amely a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2 g-os nátriumbevitel 0,62%-ával egyenértékű. A testtömegtől és az adagolástól függően előfordulhat, hogy a beteg egynél több injekciós üvegnyi mennyiséget kap. Ezt, az ellenőrzött nátriumtartalmú diétán lévő betegeknek figyelembe kell venniük. Kifejezetten javasoljuk, hogy minden alkalommal, amikor az ADYNOVI-t beadják egy betegnek, jegyezzék fel a készítmény nevét és gyártási tételének számát, hogy az adott beteg és a gyógyszer gyártási tételének száma összeköthető legyen. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem számoltak be a humán VIII-as véralvadási faktor (rDNS) készítmények és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásról. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás VIII-as faktorral nem végeztek állatokon reprodukciós vizsgálatokat. Mivel az "A" típusú haemophilia ritkán fordul elő nőknél, a VIII-as faktor terhesség és szoptatás ideje alatti alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre tapasztalatok. Ezért a VIII-as faktort terhes vagy szoptató nőknek csak akkor szabad adni, ha ez egyértelműen javallott. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ADYNOVI nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Ritka esetben túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat figyeltek meg (köztük angiooedemát, égő- és csípő érzést az injekció helyén, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést), amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig progrediáltak (beleértve a sokkot is). VIII-as faktorral - így például ADYNOVI-val - kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánul meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal (lásd 5.1 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ADYNOVI biztonságosságát 365, korábban kezelt, súlyos "A" típusú haemophiliával (a VIII-as faktorszint kevesebb, mint a normál szint 1%-a) diagnosztizált betegnél értékelték, akik legalább egy adag ADYNOVI-t kaptak 6 befejezett, multicentrikus, prospektív, nyílt klinikai vizsgálatban, és 1 folyamatban lévő klinikai vizsgálatban. Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszer-adatbázisa (szervrendszer és preferált megnevezés) alapján készült. Az előfordulási gyakoriságokat a következő besorolás szerint értékelték: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/ | 
