Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények
ATC kód: M04AA03

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purinanyagcsere végterméke, a hypoxantin xantin húgysav kaszkád során keletkezik. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantinoxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát egy 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérumhúgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki (gátlási konstans) értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Köszvény

A febuxosztát hatásosságát három, III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX és FACT kulcsfontosságú vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101, hyperurikaemiás és köszvényes beteg bevonásával. A febuxosztát mindegyik III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatban felülmúlta az allopurinolt a szérumhúgysavszint csökkentése és szinten tartása tekintetében. Az elsődleges hatásossági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű, III. fázisú kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy a febuxosztát forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérumhúgysavszintje az utolsó vizsgálatkor < 6,0 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.4 pont).

APEX vizsgálat: Az "Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat" (APEX) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicenteres, 28 hetes vizsgálat volt. 1072 beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80 mg febuxosztátot (n = 267), napi egyszeri 120 mg febuxosztátot (n = 269), napi egyszeri 240 mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérum kreatinin ? 1,5 mg/dl, illetve napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérum kreatinin > 1,5 mg/dl és ? 2,0 mg/dl volt). A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszeresét) alkalmaztak.

Az APEX vizsgálat kimutatta, hogy a napi egyszeri 80 mg febuxosztát és a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258) /100 mg-os (n = 10) adagjait a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT vizsgálat: A "febuxostat Allopurinol Controlled Trial" (FACT) egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicenteres, 52 hetes vizsgálat volt. 760 beteget randomizáltak: napi egyszeri 80 mg febuxosztát- (n = 256), napi egyszeri 120 mg febuxosztát (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol (n = 253) kezelésre.

A FACT vizsgálat kimutatta, hogy mind a napi egyszeri 80 mg, mind a napi egyszeri 120 mg febuxosztát kar statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokásos, 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérumhúgysavszint 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkentésében és fenntartásában.

Az elsődleges hatásossági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

2. táblázat
Azon betegek részaránya, akiknek szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) az utolsó 3 hónap felülvizsgálatai során

Vizsgálat
Febuxosztát
80 mg napi egyszer
Febuxosztát
120 mg napi egyszer
Allopurinol
300 / 100 mg napi egyszer1
APEX
(28 hét)
48% *
(n = 262)
65% *, #M
(n = 269)
22%
(n = 268)
FACT
(52 hét)
53%*
(n = 255)
62%*
(n = 250)
21%
(n = 251)
Összevont eredmények
51%*
(n = 517)
63%*, #M
(n = 519)
22%
(n = 519)
1 A 100 mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérum-kreatininszint > 1,5 - ? 2,0 mg/dl) vagy 300 mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez.
* p < 0,001 vs. allopurinol, #M p < 0,001 vs. 80 mg

A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérumhúgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) alá csökkent a második heti felülvizsgálatra, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérumhúgysavszinteket az idő függvényében, a két III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra: Átlagos szérumhúgysavszintek összesített eredményei a III. fázisú kulcsfontosságú vizsgálatokban

Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akik szérum-kreatininszintje > 1,5 és ? 2,0 mg/dl napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX vizsgálat 268 betege közül 10). A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese.

CONFIRMS vizsgálat: A CONFIRMS vizsgálat egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, 26 hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél a 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. 2269 beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n = 757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe - közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum kreatininszint 30-89 ml/perc). A 26 hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérumhúgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát, 67% volt a 80 mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200 mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában
Az APEX vizsgálat a hatásosságot 40, károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum-kreatininszint > 1,5 mg/dl és ? 2,0 mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatásossági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100 mg allopurinol- és a placebocsoportokban.

Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérumhúgysav-koncentráció százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMS vizsgálatban a köszvényes és csökkent vesefunkciójú betegeknél egy prospektíven meghatározott analízist végeztek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg, illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl-es érték alá a szérumhúgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe - közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a ? 10 mg/dl szérumhúgysavszintű betegek alcsoportjában
A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérumhúgysavszint ? 10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatásossági végpontot (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó 3 ellenőrzés alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál (napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg-os /100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebócsoportban.

A CONFIRMS vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérumhúgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó felülvizsgálat során) azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérumhúgysavszint ? 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72/230) volt a 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya
APEX vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztáttal kezelt csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (28%), a 300 mg-os allopurinol- (23%), valamint a placebocsoportban (20%). A köszvény fellángolásának gyakorisága növekedett a profilaxis periódus után, és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24-28 hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálatban résztvevők 15%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT vizsgálat: A 8 hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztáttal kezelt csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztáttal (22%) és a 300 mg-os allopurinollal (21%) kezelt csoportokban. A 8 hetes profilaxis periódus után a köszvényes fellángolások gyakorisága növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent (A 8. hét és az 52. hét között a vizsgálatban résztvevők 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést.). A vizsgálat utolsó 4 hetében (49.-52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálatban résztvevők 6-8%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX és FACT vizsgálat) a kezelés utolsó 32 hetében (a 20-24. héttől a 49-52. hétig tartó intervallum)számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6 mg/dl, < 5 mg/dl vagy < 4 mg/dl szérumhúgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérumhúgysavszintje ? 6 mg/dl volt.

A CONFIRMS vizsgálat során a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok
EXCEL vizsgálat (C02-021): Az EXCEL-vizsgálat egy 3 éven át tartó, III. fázisú, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol-kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a kulcsfontosságú III. fázisú (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 649), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérumhúgysavszint három, egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.
A szérumhúgysavértékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban < 6 mg/dl szérumhúgysavszinteket).

A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény fellángolásának előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre köszvényes fellángolás miatt (azaz több mint 96% nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16-24. és a 30-36. hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 80 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, II. fázisú, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4 hetes, kettős vak febuxosztát vizsgálatot.

A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6 mg/dl szérumhúgysavszint fenntartásához, míg a betegek 38%-ánál volt szükséges az adag módosítása a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor < 6 mg/dl (357 mikromol/l) szérumhúgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81-100%).

A III. fázisú klinikai vizsgálatok során enyhe májfunkciós rendellenességeket figyeltek meg a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ezek gyakorisága hasonló volt az allopurinol kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (> 5,5 mikroNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeknél is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).

Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok
A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV-betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria- vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl-es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg-tól 80 mg-ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg-os lépésekben 300 mg-tól 600 mg-ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg-tól 400 mg-ig titrálták.
A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events - jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben.
Összességében a betegek 56,6%-a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%-a nem jelent meg valamennyi viziten.
Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n = 3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n = 3092).
Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%-ánál, illetve 10,4%-ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,87-1,23).
A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%-ánál, illetve 3,2%-ánál, HR: 1,34, 95%-os CI: 1,03-1,73). A febuxosztát- és az allopurinol-csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE-eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI-nak (a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál, HR: 0,93, 95%-os CI: 0,72-1,21), a nem fatális kimenetelű stroke-nak (a betegek 2,3%-ánál, illetve 2,3%-ánál, HR: 1,01, 95%-os CI: 0,73-1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%-ánál, illetve 1,8%-ánál, HR: 0,86, 95%-os CI: 0,59-1,26).
Az össz-mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%-ánál, illetve 6,4%-ánál; HR: 1,22; 95%-os CI: 1,01-1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát csoportban (lásd 4.4 pont).
A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében.

Tumorlízis-szindróma
A febuxosztát tumorlízis-szindróma megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát a FLORENCE (FLO-01) vizsgálatban értékelték. A febuxosztát nagyobb mértékű és gyorsabb húgysavszintcsökkentő aktivitást mutatott, mint az allopurinol.
A FLORENCE egy randomizált (1:1), kettős vak, III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálat volt, amelyben a napi egyszeri febuxosztát 120 mg kezelést hasonlították össze napi 200-600 mg allopurinol kezeléssel (allopurinol átlagos napi adag [ą szórás]: 349,7 ą 112,90 mg) a szérumhúgysavszint-csökkentés tekintetében. A vizsgálatba bevonható betegek azok voltak, akiknek allopurinol-kezelést javasoltak, vagy akik nem kaphattak raszburikáz kezelést. Az elsődleges végpontok a szérumhúgysavszint görbe alatti területének (AUC sUA1-8) és a szérum-kreatininszintnek (sC) a kiindulási szinttől a 8. napig mért változásai voltak.
A vizsgálatba összesen 346, hematológiai malignitások miatt kemoterápiában részesülő beteget vontak be, akiknél a tumorlízis-szindróma közepes vagy magas kockázata állt fenn. Az átlagos AUC sUA1-8 (mg × h/dl) szignifikánsan alacsonyabb volt a febuxosztáttal kezelt betegek esetében (514,0 ą 225,71 vs 708,0 ą 234,42; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: -196,794 [95%-os konfidencia intervallum: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Ezenfelül az átlagos szérumhúgysavszint szignifikánsan alacsonyabb volt febuxosztát esetében az első 24 órát követően és valamennyi későbbi időpontban. Nem volt szignifikáns különbség az átlagos a szérum-kreatininszint változások (%) tekintetében a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportok között (-0,83 ą 26,98 vs -4,92 ą 16,70; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: 4,0970 [95%-os konfidencia intervallum: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). A másodlagos végpontokat vizsgálva nem volt szignifikáns különbség a laboratóriumi tünetekkel járó TLS (8,1% a febuxosztát és 9,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0,875 [95%: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488), és a klinikai tünetekkel járó TLS (1,7% a febuxosztát és 1,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0,994 [95%-os konfidencia intervallum: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000) előfordulási gyakoriságában. A kezeléssel összefüggő panaszok és tünetek, valamint gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága összességében 67,6% vs 64,7%, illetve 6,4% vs 6,4% volt a febuxosztáttal, illetve az allopurinollal kezelt csoportokban. A FLORENCE vizsgálat szerint a febuxosztát jobb szérumhúgysavszint-csökkenést biztosított, mint az allopurinol azoknál a betegeknél, akik eredetileg az utóbbi gyógyszert kapták volna. Jelenleg nem áll rendelkezésre összehasonlító adat a febuxosztát és a raszburikáz vonatkozásában. A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg akut súlyos TLS-ben szenvedő betegeknél, pl. azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak más húgysavszintcsökkentő terápiákra.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyéneknél a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10-120 mg adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120-300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10-240 mg-os adagokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) kb. 5-8 óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálatokat 211, hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40-240 mg febuxosztát adaggal kezelt beteggel végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai/farmakodinamikai értékelés érvényes a köszvényes betegek csoportjára is.

Felszívódás
A febuxosztát rövid idő alatt (tmax 1,0-1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80 mg-os, ill. napi 120 mg-os adagok egyszeri vagy többszöri adása után a cmax kb. 2,8-3,2 mikrogramm/ml, ill. 5,0-5,3 mikrogramm/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg adagot ismételten, szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a cmax 49%-kal, az AUC 18%-kal csökkent. A napi 120 mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a cmax 38%-kal, az AUC 16%-kal csökkent. Mindazonáltal nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérumhúgysav-koncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták a 80 mg-os adag ismételt alkalmazásakor. Ezek alapján a febuxosztát bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.

Eloszlás
Egyensúlyi állapotban (steady state) a febuxosztát látszólagos dinamikus eloszlási térfogata (Vss/F) 29-75 liter 10-300 mg-os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80-120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése 82-91%.

Biotranszformáció
A febuxosztát nagymértékben metabolizálódik, a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval és az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval. Négy farmakológiailag aktív hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát-glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció
A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. 14C-izotóppal jelzett febuxosztát szájon át adott 80 mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza - változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid-származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás
A febuxosztát 80 mg-os adagját ismételten enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz-AUC-értéke kb. 1,8-szereséra nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 mikrogramm×óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2 mikrogramm×óra/ml-re. Az aktív metabolitok cmax-értékei legfeljebb 2-szeresére, az AUC-értékei legfeljebb 4-szeresére emelkedtek. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás
A febuxosztát 80 mg-os adagját, enyhén (Child-Pugh A stádiumú) vagy közepesen (Child-Pugh B stádiumú) károsodott májműködésű betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak cmax és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek ilyen vizsgálatokat.

Életkor
Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait a febuxosztát ismételt, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva.

Nem
Az ismételt adagolásban alkalmazott, per os febuxosztát cmax-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőknél, mint férfiaknál. Azonban a testtömegre korrigált cmax- és AUC-értékek a nemek között hasonlónak bizonyultak. A beteg neme alapján nem szükséges módosítani a gyógyszeradagot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat.

A patkányokon végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása azt mutatja, hogy ha a febuxosztáttal együttadják, a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitás károsodása
Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyag daganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észlelték a nagy dózissal - azaz a humán adag körülbelül 11-szeresével - kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egereknél és patkányoknál. Ezek a megfigyelések a purinanyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból jelentős genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48 mg/kg/nap adagban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok reproduktív képességét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén vagy magzatkárosító hatású lenne. Patkányoknál nagy adagok - a humán expozíció kb. 4,3-szerese toxikusaknak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon a humán expozíció kb. 4,3-szeresének, nyulakon, kb. 13-szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.