Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Hüvelyben alkalmazott gyógyszerleadó rendszer. A Ringinel hajlékony, átlátszó, színtelen vagy csaknem színtelen gyűrű, melynek külső átmérője 54 mm és a gyűrű vastagsága (keresztmetszeti átmérője) 4 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Ringinel 11,0 mg etonogesztrelt és 3,474 mg etinilösztradiolt tartalmaz hüvelygyűrűnként. A hüvelygyűrűből 24 óránként átlagosan 0,120 mg etonogesztrel és 0,015 mg etinilösztradiol szabadul fel, 3 héten keresztül. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Etilén-vinilacetát kopolimer (28% vinilacetát); poliuretán Javallat4.1 Terápiás javallatok Fogamzásgátlás. A Ringinel fogamzóképes korban lévő nőknek készült. A biztonságosságot és hatásosságot 18-40 éves nőknél állapították meg. A Ringinel felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösen a vénás thromboemboliás (VTE) kockázati tényezőket és hogy milyen a Ringinel VTE-t előidéző kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz (CHC-khez) képest (lásd 4.3 és 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A fogamzásgátló hatás eléréséhez a Ringinel-t az utasításnak megfelelően kell használni (lásd "Hogyan kell a Ringinel-t használni?" és "Hogyan kell elkezdeni a Ringinel használatát?"). Gyermekek és serdülők A Ringinel biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem vizsgálták. Az alkalmazás módja HOGYAN KELL A RINGINEL-T HASZNÁLNI? A nők saját maguk fel tudják helyezni a Ringinel-t a hüvelybe. Az orvosnak tájékoztatnia kell a nőt, miként helyezze fel és távolítsa el a Ringinel-t. A felhelyezéshez a nőnek a számára legkényelmesebb testhelyzetet kell kiválasztania, például álló helyzetben, az egyik lábat felemelve, leguggolva vagy fekve. A Ringinel-t össze kell nyomni, és addig kell a hüvelyben feltolni, amíg az kényelmes nem lesz. A Ringinel hüvelyen belüli pontos elhelyezkedése nem befolyásolja a gyűrű fogamzásgátló hatását (lásd 1-4. ábra). A Ringinel hüvelybe helyezését követően (lásd "Hogyan kell elkezdeni a Ringinel használatát?") a gyűrű 3 héten keresztül folyamatosan a hüvelyben marad. Tanácsos a Ringinel meglétét rendszeresen ellenőrizni a hüvelyben (például szexuális együttlét előtt és után). Ha a Ringinel véletlenül kiesik, a nőnek a 4.2 pont utasításait kell követni: "Mit kell tenni, ha a gyűrű ideiglenesen kikerült a hüvelyből?" (bővebb információért lásd még 4.4 pont: "Kiesés"). A Ringinel-t 3 hét után kell eltávolítani a hétnek ugyanazon a napján, amelyen felhelyezésre került. Egy hét gyűrűmentes időszak után új gyűrűt kell felhelyezni (például, ha a Ringinel egy szerdai napon, 22 óra körül lett felhelyezve, 3 hét múlva ugyancsak szerdán, 22 óra körül kell eltávolítani. A következő szerdán új gyűrűt kell felhelyezni). A Ringinel eltávolításához a mutatóujjat alulról be kell akasztani a gyűrűbe vagy a gyűrűt a mutató- és középső ujj közé kell fogni és kihúzni (5. ábra). A használt gyűrűt be kell tenni a tasakba (gyermekektől és háziállatoktól elzárva tartandó) és a 6.6 pontban leírtaknak megfelelően kidobni. A megvonásos vérzés általában a Ringinel eltávolítását követő 2-3. napon kezdődik és előfordulhat, hogy nem fejeződik be teljesen a következő gyűrű felhelyezésének esedékessége előtt. Alkalmazás egyéb női mechanikus vaginalis fogamzásgátló módszerrel A Ringinel akadályozhatja bizonyos női mechanikus fogamzásgátló eszköz, például a pesszárium, a nyaksapka vagy a női óvszer megfelelő felhelyezését és befolyásolhatja a helyzetét. Ezeket a fogamzásgátló módszereket nem szabad a Ringinel mellett kiegészítő módszerként alkalmazni. 1. ábra Vegye ki Ringinel-t a tasakból! 2. ábra Nyomja össze a gyűrűt! 3. ábra Válasszon egy kényelmes testhelyzetet a gyűrű felhelyezéséhez! 4.A ábra 4.B ábra 4.C ábra Az egyik kezével helyezze fel a gyűrűt a hüvelybe (4.A ábra), ha szükséges, a másik kezével húzza szét a szeméremajkakat! Tolja be a gyűrűt a hüvelybe addig, amíg kényelmesnek nem érzi (4.B ábra)! Hagyja a gyűrűt a helyén 3 hétig (4.C ábra). 5. ábra A Ringinel-t eltávolíthatja úgy, hogy mutatóujját alulról beakasztja a gyűrűbe, vagy a gyűrűt a mutató- és középső ujja közé fogja és kihúzza. HOGYAN KELL ELKEZDENI A RINGINEL HASZNÁLATÁT? Amennyiben a megelőző ciklusban nem alkalmaztak hormonális fogamzásgátlót: A Ringinel-t a természetes női ciklus első napján kell felhelyezni (azaz a menstruációs vérzés első napján). A gyűrű használatát el lehet kezdeni a 2-5. napon is, de az első ciklus során kiegészítésként egy barriermódszert is ajánlott alkalmazni a Ringinel használatának első 7 napján. Váltás kombinált hormonális fogamzásgátlóról: A nő legkésőbb az előzőleg használt kombinált hormonális fogamzásgátlójának szokásos tablettamentes, tapaszmentes időszakát vagy a placebo tabletta szedésének időszakát követő napon helyezze fel a Ringinel-t. Ha a nő az előző módszert következetesen és megfelelően használta, és kellően bizonyos abban, hogy nem terhes, a ciklusának bármely napján áttérhet a korábbi kombinált hormonális fogamzásgátlóról. A korábban alkalmazott módszer hormonmentes időszakát soha nem szabad a javasolt időtartamon túl meghosszabbítani. Váltás csak progesztogén-tartalmú módszerről (minitabletta, implantátum vagy injekció), illetve progesztogént kibocsátó intrauterin rendszerről [IUS-ről]: A nő a minitabletta szedésének bármely napján áttérhet (az implantátumról vagy az IUS-ről azok eltávolítása napján, az injekcióról akkor, amikor a következő injekció esedékes lenne), de ezen esetek mindegyikénél - kiegészítésként - egy barriermódszert is alkalmazni kell a Ringinel alkalmazásának első 7 napján. Első trimeszter alatt bekövetkezett abortuszt követően: A nő azonnal elkezdheti alkalmazni a Ringinel-t. Ha így tesz, nincs szükség további fogamzásgátló intézkedések megtételére. Ha az azonnali váltás nem kívánatos, a nő kövesse az "Amennyiben a megelőző ciklusban nem alkalmaztak hormonális fogamzásgátlót" című rész utasításait, továbbá azt kell tanácsolni neki, hogy ez idő alatt kiegészítésként alkalmazzon alternatív fogamzásgátló módszert. Szülés után vagy második trimeszter alatt bekövetkezett abortuszt követően: Szoptató nők tekintetében lásd a 4.6 pontot. A nő az alkalmazást a szülést vagy a második trimeszter alatt bekövetkezett abortuszt követő negyedik héten kezdje el. Ha később kezdi el, kiegészítésként egy barriermódszert kell alkalmazni a Ringinel alkalmazásának első 7 napja során. Ugyanakkor, ha már történt szexuális érintkezés, a Ringinel alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet, vagy meg kell várni az első menstruációs periódust. ELTÉRÉSEK AZ AJÁNLOTT ADAGOLÁSI RENDTŐL A fogamzásgátlás hatékonyságát és a ciklus szabályozását veszélyeztetheti az ajánlott adagolási rendtől való eltérés. Amennyiben a nő eltér az adagolási rendtől, az alábbiakat kell neki tanácsolni annak érdekében, hogy elkerülhetó legyen a fogamzásgátlás hatékonyságának elvesztése: * Mit kell tenni, ha a gyűrűmentes időszak meghosszabbodott? A nő egyből helyezzen fel új gyűrűt, amint eszébe jut! A következő 7 nap során kiegészítésként egy barriermódszert, például óvszert kell használni. Ha a gyűrűmentes időszak alatt szexuális érintkezés történt, számolni kell a terhesség lehetőségével. Minél hosszabb a gyűrűmentes időszak, annál nagyobb a terhesség kockázata. * Mit kell tenni, ha a gyűrű ideiglenesen kikerült a hüvelyből? A Ringinel-t 3 hétig folyamatosan a hüvelyben kell hagyni. Ha a gyűrű véletlenül kiesett, hideg vagy langyos (de nem meleg) vízzel le lehet öblíteni, és azonnal vissza kell helyezni. Ha a Ringinel kevesebb mint 3 órán át volt a hüvelyen kívül, a fogamzásgátlás hatékonysága nem csökken. A nőnek amilyen gyorsan lehet, de legkésőbb 3 órán belül vissza kell helyeznie a gyűrűt. Ha a Ringinel az alkalmazás első vagy második hete során több mint 3 órán át volt a hüvelyen kívül, vagy felmerül ennek gyanúja, csökkenhet a fogamzásgátlás hatékonysága. A nőnek vissza kell helyeznie a gyűrűt, amint eszébe jut. Egy barriermódszert, például óvszert kell használni addig, amíg a Ringinel 7 napig folyamatosan nincs a hüvelyben. Minél hosszabb ideig volt hüvelyen kívül a gyűrű, és minél közelebb történt ez a gyűrűmentes időszakhoz, annál nagyobb a terhesség kockázata. Ha a Ringinel a 3 hetes alkalmazás harmadik hete során több mint 3 órán át volt a hüvelyen kívül, vagy felmerül ennek gyanúja, a fogamzásgátlás hatékonysága csökkenhet. A nő dobja el ezt a gyűrűt, és válassza a következő két lehetőség egyikét: 1. Azonnal helyezzen fel új gyűrűt! Megjegyzés: az új gyűrű felhelyezésével elkezdődik a következő háromhetes alkalmazási időszak. Előfordulhat, hogy a nő nem tapasztal megvonásos vérzést az előző ciklusban. Ugyanakkor áttöréses vérzés vagy pecsételés előfordulhat. 2. Várja meg a megvonásos vérzést, majd helyezzen fel új gyűrűt, legkésőbb az előző gyűrű eltávolítását vagy kiesését követő 7 napon (7×24 órán) belül. Megjegyzés: ezt a lehetőséget csak akkor válassza, ha a gyűrűt folyamatosan használta a megelőző 7 nap során. Ha a Ringinel ismeretlen ideig volt a hüvelyen kívül, a terhesség lehetőségével számolni kell. Az új gyűrű felhelyezése előtt terhességi tesztet kell végezni. * Mit kell tenni, ha a gyűrű használatának ideje meghosszabbodott? Bár nem ez a javasolt adagolási rend, de amíg a Ringinel-t maximum 4 hétig alkalmazzák, a fogamzásgátlás hatékonysága továbbra is megfelelő. A nő továbbra is megszakíthatja egy hétre a gyűrű alkalmazását, majd ezután felhelyez egy új gyűrűt. Ha a Ringinel több mint 4 héten át maradt a helyén, a fogamzásgátlás hatékonysága csökkenhet, és a terhességet ki kell zárni az új Ringinel felhelyezése előtt. Ha a nő nem tartotta magát pontosan a javasolt adagolási rendhez, és ennek következtében nem alakul ki megvonásos vérzés a gyűrűmentes időszakban, a terhességet ki kell zárni az új Ringinel felhelyezése előtt. HOGYAN KELL ELCSÚSZTATNI VAGY KÉSLELTETNI A MENSTRUÁCIÓT? Ha kivételesen késleltetni kell a menstruációt, a nő felhelyezhet egy új gyűrűt anélkül, hogy beiktatna egy gyűrűmentes időszakot. A következő gyűrűt ismét legfeljebb 3 hétig lehet alkalmazni. A nő vérzést vagy pecsételést tapasztalhat. A szokásos egyhetes gyűrűmentes időszak után folytatható a Ringinel szabályos alkalmazása. Annak a nőnek, aki a jelenlegi alkalmazás szerint megszokott napról egy másik napra szeretné csúsztatni a menstruációját, az tanácsolható, hogy annyi nappal rövidítse meg a következő gyűrűmentes időszakot, amennyivel szeretné. Minél rövidebb a gyűrűmentes időszak, annál nagyobb a kockázata, hogy nem lesz megvonásos vérzése, illetve, hogy áttöréses vérzést és pecsételést fog tapasztalni a következő gyűrű használata során. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC-k) a következő állapotok esetén nem alkalmazhatók. Ha bármely állapot a Ringinel alkalmazása közben jelenik meg először, a gyűrűt azonnal el kell távolítani. * Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE) vagy ennek kockázata. o Vénás thromboembolia - jelenleg fennálló VTE (antikoaguláns kezeléssel) vagy kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]). o Ismert örökletes vagy szerzett hajlam a vénás thromboembolia kialakulására, mint az APC-rezisztencia (beleértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin-III-hiány, protein C hiánya, protein S hiánya. o Tartós immobilizációval járó nagyobb műtét (lásd 4.4 pont). o A vénás thromboembolia magas kockázata, több kockázati tényező megléte miatt (lásd 4.4 pont). * Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE) vagy ennek kockázata. o Artériás thromboembolia - jelenleg fennálló artériás thromboembolia, vagy artériás thromboembolia a kórtörténetben (pl. myocardialis infarctus), vagy prodromalis állapot (pl. angina pectoris). o Cerebrovascularis betegség - jelenleg fennálló stroke, stroke előfordulása a kórtörténetben, vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attack, TIA). o Ismert örökletes vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint a hyperhomocysteinaemia és antiphospholipid-antitestek (anticardiolipin-antitestek, lupus antikoaguláns). o Fokális neurológiai tünetekkel kísért migrén a kórtörténetben. o Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont), vagy egy súlyos kockázati tényező megléte miatt, mint: • vascularis tünetekkel kísért diabetes mellitus, • súlyos hypertonia, • súlyos dyslipoproteinaemia. * Jelenleg fennálló vagy kórtörténetben szereplő pancreatitis, ha súlyos hypertriglyceridaemiával összefüggésben lépett fel. * Jelenleg fennálló vagy kórtörténetben szereplő súlyos májbetegség, amíg a májfunkció-értékek nem térnek vissza a normálértékre. * Jelenleg fennálló vagy kórtörténetben szereplő májtumor (jóindulatú vagy rosszindulatú). * A nemi szervek, illetve az emlő ismert vagy feltételezhető rosszindulatú betegségei, amennyiben azok nemi hormonokra érzékenyek. * Nem diagnosztizált hüvelyi vérzés. * A Ringinel hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Ringinel egyidejű alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések FIGYELMEZTETÉSEK Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike jelen van, akkor a Ringinel alkalmazhatóságát meg kell beszélni a nővel. Ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyikének súlyosbodása, vagy első megjelenése esetén a nőnek azt kell tanácsolni, hogy tájékoztassa kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, abba kell-e hagyni a Ringinel alkalmazását. 1. Keringési betegségek A vénás thromboembolia (VTE) kockázata * Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazása a nem alkalmazáshoz képest növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a legalacsonyabb VTE-kockázattal. Más készítmények kockázata, így a Ringinel-é is, akár kétszerese is lehet ennek a kockázatnak. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a nővel történt megbeszélést követően szabad meghozni, ezzel biztosítva azt, hogy a nő megértse a Ringinel alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy az aktuális kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy az ő VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Arra is van bizonyíték, hogy a kockázat emelkedik, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását - 4 hétig vagy tovább tartó szünet után - újrakezdik. * Azoknál a nőknél, akik nem alkalmaznak kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) és nem terhesek, 10 000-ből körülbelül 2-nél alakul ki vénás thromboembolia (VTE) egy év alatt. Azonban az egyes esetekben a kockázat sokkal magasabb lehet a nő már fennálló kockázati tényezőitől függően (lásd alább). * Becslések szerint 10 000 levonorgesztrelt tartalmazó, alacsony dózisú kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nő közül körülbelül 6 nőnél1 alakul ki a vénás thromboembolia (VTE) egy év alatt. Ellentmondó eredményeket találtak az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrű VTE-kockázatára vonatkozóan a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC) kockázatához képest (relatív kockázati becslésekkel az érték, a "nincs növekedés" RR = 0,96-tól a majdnem kétszeres növekedésig RR = 1,90 terjed). Ez megfelel annak, hogy 10 000 etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrűt alkalmazó nő közül egy évben körülbelül 6 és 12 között van a vénás thromboemboliás esetek száma. * Mindkét esetben az éves vénás thromboemboliák (VTE-k) száma kevesebb, mint a várt esetszám a terhesség alatt vagy a szülést követő időszakban. * A vénás thromboembolia (VTE) az esetek 1-2%-ában halálos kimenetelű lehet. Vénás thromboemboliás esetek száma évente, 10 000 nőre vetítve * A kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) alkalmazóknál rendkívül ritkán thrombosis előfordulását jelentették más véredényekben, például a máj, a mesenterium, a vese, vagy a retina vénáiban és artériáiban. A vénás thromboembolia (VTE) kockázati tényezői A vénás thromboembolia szövődményeinek kockázata a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) alkalmazóknál jelentősen nőhet, ha a nő további kockázati tényezőkkel rendelkezik, különösen, ha több kockázati tényező áll fenn (lásd a táblázatot). A Ringinel alkalmazása ellenjavallt, ha egy nőnek több olyan kockázati tényezője van, amelyek a vénás thromboembolia (VTE) magas kockázatának teszik ki (lásd 4.3 pont). Ha egy nőnek több mint egy kockázati tényezője van, lehetséges, hogy a kockázat növekedése nagyobb, mint az egyes tényezők összegének kockázata - ebben az esetben a vénás thromboembolia (VTE) összkockázatát kell figyelembe venni. Ha az előnyök és kockázatok arányát negatívnak ítélik meg, a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: A vénás thromboembolia (VTE) kockázati tényezői Kockázati tényező Megjegyzés Obesitas (30 kg/m2 feletti testtömegindex). A kockázat jelentősen nő a BMI növekedésével. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha egyéb kockázati tényezők is jelen vannak. Tartós immobilizáció, nagyobb műtéti beavatkozás, bármilyen alsó végtagi vagy medenceműtét, idegsebészeti, vagy nagyobb trauma. Megjegyzés: átmeneti immobilizáció, beleértve a 4 óránál hosszabb repülőutat is, a vénás thromboembolia (VTE) kockázati tényezője lehet, különösen az egyéb kockázati tényezők fennállása esetén. Ezekben az esetekben célszerű a tapasz/tabletta/gyűrű használatát abbahagyni (elektív műtét esetében legalább 4 héttel korábban) és azt nem folytatni a teljes mobilizáció után két hétig. A fogamzásgátlás más módszerét kell alkalmazni a nem kívánt terhesség elkerülésére. Az antithromboticus-kezelést meg kell fontolni, ha a Ringinel alkalmazását előzőleg nem függesztették fel. Pozitív családi kórtörténet (egy testvérnél vagy szülőnél, különösen viszonylag fiatal korban, [pl. 50 éves kor előtt] valaha előfordult vénás thromboembolia). Ha gyanítható az örökletes hajlam, a nőt szakorvoshoz kell utalni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásáról döntés születne. A vénás thromboemboliával (VTE-vel) kapcsolatos egyéb egészségi állapotok. Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia. Növekvő életkor. Különösen 35 éves kor felett. * Nincs egyetértés a varicositas és a felületes thrombophlebitis lehetséges szerepéről a vénás thrombosis kialakulásában vagy progressziójában. * Figyelembe kell venni a thromboembolia megnövekedett kockázatát a terhesség alatt és különösképpen a szülést követő 6 hetes időszakban (az erre vonatkozó információkért lásd 4.6 pont "Termékenység, terhesség és szoptatás"). A vénás thromboembolia (VTE) tünetei (mélyvénás thrombosis és pulmonalis embolia) A nőknek azt kell tanácsolni, hogy az alábbi tünetek jelentkezése esetén kérjenek sürgős orvosi segítséget és tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) szednek. A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei lehetnek: - a láb és/vagy a lábfej egyoldali duzzanata, vagy egy véna mentén lévő duzzanat a lábban; - fájdalom vagy érzékenység a lábban, ami csak állás vagy séta során érezhető; - az érintett láb fokozott melegsége; vörös vagy elszíneződött bőr a lábon. A tüdőembólia (TE) tünetei lehetnek: - hirtelen fellépő megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés; - hirtelen jelentkező köhögés, amelyhez haemoptoe társulhat; - éles mellkasi fájdalom; - súlyos szédelgés vagy szédülés; - gyors vagy szabálytalan szívverés. Ezek közül a tünetek közül van néhány nem specifikus (pl. "légszomj", "köhögés"), amelyek félreértelmezhetők, és sokkal általánosabb, vagy kevésbé súlyos esetek (pl. légúti fertőzések) tüneteinek vélhetők. Az érelzáródás egyéb jelei lehetnek többek között: hirtelen fájdalom, duzzanat és egy végtag enyhe kék elszíneződése. Ha az elzáródás a szemben lép fel, a tünetek a fájdalommentes homályos látástól a látás elvesztéséig terjedhetnek. A látásvesztés néha szinte azonnal bekövetkezik. Az artériás thromboembolia (ATE) kockázata Epidemiológiai vizsgálatok összefüggést találtak a kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC-k) alkalmazása és az artériás thromboembolia (myocardialis infarctus) vagy cerebrovascularis történés (pl. tranziens ischaemiás attak, stroke) kockázatának növekedése között. Az artériás thromboemboliás események halálos kimenetelűek lehetnek. Az artériás thromboembolia (ATE) kockázati tényezői Az artériás thromboemboliás szövődmények, vagy a cerebrovasculáris történés kockázata nő a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) alkalmazó, kockázati tényezőkkel (lásd táblázat) rendelkező nőknél. A Ringinel ellenjavallt az artériás thromboembolia (ATE) egy súlyos, vagy több olyan kockázati tényezője esetén, amely a nőt az artériás thrombosis tekintetében magas kockázatnak teszi ki (lásd 4.3 pont). Ha a nőnél több mint egy kockázati tényező van jelen, lehetséges, hogy a kockázat növekedése nagyobb, mint az egyes tényezők összegének kockázata - ebben az esetben az összkockázatot kell figyelembe venni. Ha az előnyök és kockázatok arányát negatívnak ítélik meg, a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: Az artériás thromboembolia (ATE) kockázati tényezői Kockázati tényező Megjegyzés Növekvő életkor. Különösen 35 éves kor felett. Dohányzás. A nőknek azt kell tanácsolni, hogy ne dohányozzanak, ha kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) szeretnének alkalmazni. A 35 évesnél idősebb dohányzó nőknek kifejezetten tanácsolni kell, hogy egy másik fogamzásgátló módszert alkalmazzanak. Magas vérnyomás. Obesitas (30 kg/m2 feletti testtömegindex). A kockázat jelentősen nő a BMI növekedésével. Különösen fontos figyelembe venni, ha a nőnek egyéb kockázati tényezői is jelen vannak. Pozitív családi kórtörténet (egy testvérnél vagy szülőnél, különösen viszonylag fiatal korban, pl. 50 éves kor előtt, valaha előfordult artériás thromboembolia). Ha gyanítható az örökletes hajlam, a nőt szakorvoshoz kell utalni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásáról döntés születne. Migrén. Az alkalmazás azonnali felfüggesztését indokolhatja a migrén gyakoriságának, vagy súlyosságának növekedése a kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazása alatt (ez akár egy cerebrovascularis esemény előjele is lehet) Érbetegségekkel kapcsolatos egyéb egészségi állapotok. Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus. Az artériás thromboembolia (ATE) tünetei A nőknek azt kell tanácsolni, hogy tünetek jelentkezése esetén kérjenek sürgős orvosi segítséget és tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) szednek. A cerebrovascularis történés tünetei lehetnek: - az arc, a kar, vagy a láb hirtelen jelentkező zsibbadása vagy gyengesége, főként a test egyik oldalán; - hirtelen kialakuló járászavar, szédülés, az egyensúly vagy koordináció elvesztése; - hirtelen zavartság, beszédzavar vagy beszédértési zavar; - hirtelen bekövetkező látászavar az egyik vagy mindkét szemnél; - hirtelen súlyos vagy elhúzódó fejfájás, aminek az oka nem ismert; - eszméletvesztés vagy ájulás görcsrohammal vagy anélkül. Az átmeneti tünetek tranziens ischaemiás attak-ra (TIA) utalnak. A myocardialis infarctus (MI) tünetei lehetnek: - fájdalom, kellemetlen érzés, nyomás, nehézség, szorító-, vagy teltségérzés a mellkasban, a karban, vagy a szegycsont alatt; - a hátba, állkapocsba, torokba, karba, gyomorba sugárzó kellemetlen érzés; - teltségérzés, gyomorrontáshoz hasonló érzés, fulladásérzés; - izzadás, hányinger, hányás, szédülés; - rendkívüli gyengeség, szorongás vagy légszomj; - gyors vagy szabálytalan szívverés. * VTE vagy ATE gyanúja, vagy annak megerősítése esetén a kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazását abba kell hagyni. Az antikoaguláns-kezelés (kumarinok) teratogenitása miatt megfelelő fogamzásgátlást kell elkezdeni. 2. Tumorok * Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az orális fogamzásgátlók hosszan tartó alkalmazása - a humán papillomavírussal (HPV) fertőzött nőknél - kockázati tényezőt jelent a méhnyakrák kialakulása szempontjából. Ugyanakkor még mindig bizonytalan, hogy ezt a megállapítást milyen mértékben befolyásolják egyéb, együtt ható tényezők (így pl. különbségek a szexuális partnerek számában, vagy a barrierelvű fogamzásgátlók alkalmazásában). Ringinel-t használók esetében nem áll rendelkezésre adat a méhnyakrák kockázatára vonatkozóan (lásd "Orvosi vizsgálat/konzultáció"). * Ötvennégy (54) epidemiológiai vizsgálat meta-analízise alapján kismértékben megnövekedik a relatív kockázata (RR = 1,24), hogy emlőrákot diagnosztizálnak azoknál a nőknél, akik a vizsgált időszakban kombinált orális fogamzásgátlót (COC-t) alkalmaznak. A fokozott kockázat a kombinált orális fogamzásgátló (COC) alkalmazásának abbahagyását követő 10 év során fokozatosan visszatér a normál mértékre. Mivel az emlőrák 40 éves kor alatti nőknél ritkán fordul elő, az emlőrák összkockázatához viszonyítva a kombinált orális fogamzásgátlót (COC-t) jelenleg, illetve nemrégiben szedők körében csak kis mértékben növekedett a diagnosztizált emlőrákos esetek száma. A diagnosztizált emlőrák azoknál, akik valaha alkalmaztak kombinált orális fogamzásgátlót általában kevésbé előrehaladott, mint azoknál, akik soha nem alkalmaztak ilyen készítményt. A megnövekedett kockázat oka lehet az, hogy a kombinált orális fogamzásgátlót (COC-t) alkalmazóknál korábban diagnosztizálják az emlőrákot, lehetnek a kombinált orális fogamzásgátlók (COC-k) biológiai hatásai, vagy a kettő együtt. * Ritkán jóindulatú májdaganatot, még ritkábban rosszindulatú májdaganatot jelentettek kombinált orális fogamzásgátlókat (COC-ket) alkalmazóknál. Ezek a daganatok egyes elszigetelt esetekben életveszélyes hasűri vérzéshez vezettek. Ezért a differenciáldiagnózis során számításba kell venni a májdaganat lehetőségét, amikor a Ringinel-t alkalmazó nőnél a has felső részén észlelt erős fájdalom, a máj megnagyobbodása vagy hasűri vérzésre utaló panaszok jelentkeznek. 3. Egyéb állapotok * Hypertriglyceridaemiás nőknél, vagy azoknál akiknek a családi kórtörténetében ilyen betegség előfordult, nagyobb lehet a pancreatitis kockázata hormonális fogamzásgátlók alkalmazásakor. * Bár sok hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőnél jelentették a vérnyomás kismértékű emelkedését, ritka a klinikailag releváns emelkedés. Nem állapítottak meg kifejezett kapcsolatot a hormonális fogamzásgátlók alkalmazása és a klinikai hypertonia között. Ugyanakkor ha tartós, klinikailag jelentős hypertonia alakul ki a Ringinel alkalmazása során, az orvosnak tanácsos felfüggesztenie a gyűrű alkalmazását, és kezelnie a hypertoniát. Adott esetben, vissza lehet térni a Ringinel alkalmazásához, ha a normotenzív értékek vérnyomáscsökkentő kezeléssel elérhetőek. * Az alábbi állapotok megjelenését vagy rosszabbodását jelentették terhesség és hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során is, de nincs bizonyíték arra, hogy ezek összefüggésbe hozhatók az alkalmazással: cholestasishoz kapcsolódó sárgaság és/vagy pruritus; epekő kialakulása; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-féle chorea; herpes gestationis; otosclerosisszal összefüggő hallásvesztés. * Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. * Akut vagy krónikus májfunkciózavarok szükségessé tehetik a Ringinel alkalmazásának felfüggesztését, amíg a májfunkciós értékek vissza nem térnek a normális szintre. A korábban, terhesség alatt, vagy nemi hormonok alkalmazása során jelentkező cholestasis következtében kialakuló sárgaság és/vagy pruritus újbóli megjelenése szükségessé teheti a gyűrű használatának felfüggesztését. * Bár az ösztrogének és a progesztogének hatással lehetnek a perifériás inzulinrezisztenciára és a glükóztoleranciára, nincs olyan bizonyíték, amely miatt a hormonális fogamzásgátlót alkalmazó diabéteszes nőknél szükség lenne a terápiás adagolási rend megváltoztatására. Ugyanakkor a cukorbeteg nőket gondosan ellenőrizni kell a Ringinel alkalmazásakor, különösen az alkalmazás első hónapjaiban. * Újonnan kialakuló vagy rosszabbodó Crohn-betegséget és colitis ulcerosát jelentettek hormonális fogamzásgátlók alkalmazásakor, de a bizonyítékok nem meggyőzőek arra vonatkozóan, hogy van összefüggés az alkalmazásukkal. * Alkalmanként előfordulhat chloasma, különösen azoknál a nőknél, akiknek a kórtörténetében chloasma gravidarum szerepel. A chloasmára hajlamos nők kerüljék az erős napsugárzást és az UV-sugárzást a Ringinel alkalmazása során! * Ha egy nőnél a következő állapotok valamelyike fennáll, lehet, hogy nem fogja tudni megfelelően felhelyezni a Ringinel-t vagy elveszíti a gyűrűt: méhnyak prolapsusa, cystokele és/vagy rectokele, súlyos vagy krónikus székrekedés. Nagyon ritkán jelentették, hogy a Ringinel-t véletlenül a húgycsőbe helyezték fel, és előfordult, hogy az a húgyhólyagba jutott. Ezért cystitis tünetei esetén, a differenciáldiagnózis során számolni kell a helytelen felhelyezés lehetőségével. * A Ringinel alkalmazása során a nők alkalmanként vaginitist tapasztalhatnak. Nincs arra utaló jel, hogy a Ringinel hatásosságát befolyásolná a vaginitis kezelése, sem arra, hogy a Ringinel alkalmazása befolyásolná a vaginitis kezelését (lásd a 4.5 pontot). * Nagyon ritkán beszámoltak a gyűrű hüvelyi szövethez tapadásáról. Ilyen esetben egészségügyi szakember segítségére volt szükség a gyűrű levételéhez. Néhány esetben, amikor a szövet ránőtt a gyűrűre, a gyűrűt az azt befedő hüvelyi szövet bemetszése nélkül, a gyűrű elvágásával távolították el. * A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal. ORVOSI VIZSGÁLAT/KONZULTÁCIÓ A Ringinel alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet), és a terhességet ki kell zárni. A vérnyomást meg kell mérni és fizikális vizsgálatot kell végezni az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) alapján. Fontos felhívni a nő figyelmét a vénás és artériás thrombosisra vonatkozó információkra, beleértve a Ringinel kockázatát más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz (CHC-khez) képest, a vénás (VTE) és az artériás thromboembolia (ATE) tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és arra, hogy mi a teendő thrombosis gyanúja esetén. A nőt utasítani kell arra, hogy figyelmesen olvassa el a betegtájékoztatót és tartsa magát az adott tanácsokhoz. A vizsgálatok gyakoriságát és jellegét a bevált gyakorlati irányelvekre kell alapozni és azokat egyénre szabottan kell végezni. A nőket tájékoztatni kell arról, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem nyújtanak védelmet a HIV-fertőzéssel (AIDS) és más szexuális úton terjedő betegségekkel szemben. CSÖKKENT HATÁSOSSÁG A Ringinel hatásossága csökkenhet az alkalmazási utasítások be nem tartása ("non-compliance") miatt (lásd 4.2 pont), vagy olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, melyek csökkentik az etinilösztradiol és/vagy az etonogesztrel plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). GYENGÉBB CIKLUSKONTROLL A Ringinel alkalmazása során előfordulhat szabálytalan vérzés (pecsételő vagy áttöréses vérzés). Ha azután lép fel szabálytalan vérzés, hogy a Ringinel javasolt alkalmazási rend szerinti használata során a ciklusok szabályosan követték egymást, akkor nem hormonális eredetű okokra kell gondolni, és megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell végezni a rosszindulatú betegség vagy a terhesség kizárása érdekében. Ezek közé tartozhat a küret is. Néhány nőnél előfordulhat, hogy a gyűrűmentes időszakban nem jelentkezik megvonásos vérzés. A Ringinel - 4.2 pontban leírt - utasítások szerinti alkalmazása esetén valószínűtlen, hogy a nő terhes. Ugyanakkor, ha a Ringinel-t az első kimaradó megvonásos vérzést megelőzően nem ezen utasítások szerint használták, vagy ha két megvonásos vérzés kimaradt, a Ringinel további alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. FÉRFIAK ETINILÖSZTRADIOLNAK ÉS ETONOGESZTRELNEK VALÓ KITETTSÉGE A férfi szexuális partnereknél a péniszen keresztül abszorbeált etinilösztradiol és etonogesztrel expozíciójának lehetséges farmakológiai szerepét és annak mértékét nem vizsgálták. ELTÖRT GYŰRŰK Jelentettek olyan esetet, hogy a Ringinel alkalmazás közben eltört (lásd 4.5 pont). Jelentettek eltört gyűrű okozta hüvelyi sérülést is. A nőnek el kell mondani, hogy távolítsa el az eltört gyűrűt, és amint lehet, helyezzen fel egy újat, továbbá kiegészítésként használjon egy barriermódszert (pl. férfi óvszert) az elkövetkezendő 7 nap során. Számolni kell a terhesség lehetőségével, és a nőnek fel kell keresnie kezelőorvosát. KIESÉS A Ringinel kieséséről számoltak be, például ha a gyűrűt nem megfelelően helyezték fel, tampon kivétele közben, szexuális érintkezés során vagy súlyos, illetve krónikus székrekedés esetén. Amennyiben a gyűrű hosszú időre kikerül a hüvelyből, a fogamzásgátlás hatástalanná válhat és/vagy áttöréses vérzés alakulhat ki, ezért a hatékonyság biztosítása érdekében fel kell hívni a nő figyelmét, hogy rendszeresen ellenőrizze a Ringinel meglétét (például szexuális érintkezés előtt és után). Ha a Ringinel véletlenül kiesett, és kevesebb mint 3 órán át volt a hüvelyen kívül, a fogamzásgátlás hatékonysága nem csökken. A gyűrűt le kell öblíteni hideg vagy langyos (nem meleg) vízzel, és vissza kell helyezni, amilyen gyorsan lehet, de legkésőbb 3 órán belül! Ha a Ringinel gyaníthatóan vagy biztosan több mint 3 órán át a hüvelyen kívül volt, a fogamzásgátlás hatékonysága csökkenhet. Ebben az esetben a 4.2 pontban ("Mit kell tenni, ha a gyűrű ideiglenesen kikerült a hüvelyből?") található utasításokat kell követni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Farmakodinámiás tulajdonságai alapján a Ringinel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nem számoltak be hormonális fogamzásgátló túladagolásával kapcsolatban súlyos károsító hatásokról. Ilyen esetben az alábbi tünetek fordulhatnak elő: hányinger, hányás és fiatal lányoknál enyhe hüvelyi vérzés. Nincsenek antidotumok, a továbbiakban tüneti kezelést kell folytatni. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az etonogesztrel és etinilösztradiol kombinációjával végzett klinikai vizsgálatok során jelentett leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, a hüvelyi fertőzések és a hüvelyi folyás volt, melyek mindegyikét a nők 5-6%-a jelentette. Kiválasztott mellékhatások leírása Az artériás és vénás thrombosis és a thromboemboliás események, beleértve a myocardialis infarctus, a stroke, tranziens ischaemiás attak, a vénás thrombosis és a pulmonalis embolia, megnövekedett kockázatát figyelték meg a kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél, amit részletesebben a 4.4 pont tárgyal. Egyéb nemkívánatos hatásokat is jelentettek a kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél, amit részletesebben a 4.4 pont tárgyal. Az etonogesztrel és etinilösztradiol kombinációját tartalmazó gyűrűkkel végzett klinikai vizsgálatok és megfigyeléses vizsgálatok során, vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett gyógyszermellékhatásokat az alábbi táblázat tünteti fel. Az egyes nemkívánatos események leírásához a legmegfelelőbb MedDRA kifejezések kerültek listázásra. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert1 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Hüvelyi fertőzés Cervicitis, cystitis, húgyúti fertőzés Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát és az anaphylaxiát is, öröklött vagy szerzett angiooedema tüneteinek exacerbatiója Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Fokozott étvágy Pszichiátriai kórképek Depresszió, csökkent libidó érzelmi labilitás, hangulatváltozás, hangulatingadozás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, migrén Szédülés, hypoaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar Érbetegségek és tünetek Hőhullám Vénás thromboembolia artériás thromboembolia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hányinger Has felfúvódása, hasmenés, hányás, székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Acne Alopecia, ekzema, pruritus, bőrkiütés, csalánkiütés Chloasma A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria, sürgető vizelési inger, gyakori vizeletürítés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Az emlő érzékenysége, a női genitáliák viszketése, dysmenorrhoea, kismedencei fájdalom, hüvelyi folyás Amenorrhoea, az emlők diszkomfort érzése, emlőmegnagyobbodás, csomó az emlőben, cervicalis polip, kontaktvérzés, fájdalmas közösülés, ectropium cervicis, mastopathia fibrosa cystica, menorrhagia, metrorrhagia, kismedencei diszkomfort, premenstruációs szindróma, uterus spasmus, égő érzés a hüvelyben, hüvelyszag, hüvelyi fájdalom, vulvovaginalis diszkomfort, vulvovaginalis szárazság Galactorrhoea Penis-rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság, ingerlékenység, rossz közérzet, oedema, idegentest érzése Szöveti túlnövekedés a hüvelygyűrűnél Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés Vérnyomás-emelkedés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények A hüvelygyűrű okozta kényelmetlenség, a hüvelygyűrű kiesése A hüvelygyűrű használatából származó szövődmény Eltört gyűrű okozta hüvelyi sérülés 1) A nemkívánatos események felsorolása spontán bejelentések alapján. Hormonfüggő daganatokat (pl.: májdaganatok, emlőrák) jelentettek a CHC-alkalmazással kapcsolatban. A további információkat lásd a 4.4 pontban. Jelentettek olyan esetet, hogy a Ringinel alkalmazás közben eltört (lásd 4.4 és 4.5 pont). Interakciók Egyéb gyógyszerek (enzim induktorok) és a hormonális fogamzásgátlók közötti interakciók áttöréses vérzést és/vagy a fogamzásgátlás sikertelenségét eredményezhetik (lásd 4.5 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb nőgyógyászati készítmények, intravaginalis fogamzásgátlók, progesztogént és ösztrogént tartalmazó hüvelygyűrű, ATC kód: G02BB01 Hatásmechanizmus A Ringinel etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmaz. Az etonogesztrel egy 19-nortesztoszteron-eredetű progesztogén, és nagy affinitással kötődik a progeszteronreceptorokhoz a célszervekben. Az etinilösztradiol egy, a fogamzásgátló készítményekben elterjedten használt ösztrogén. Az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrű fogamzásgátló hatása többféle mechanizmuson alapul, melyek közül a legfontosabb az ovuláció gátlása. Klinikai hatásosság és biztonságosság Világszerte (US, EU és Brazília) végeztek klinikai vizsgálatokat 18 és 40 év közötti nők bevonásával. A fogamzásgátló-hatékonyság legalább összehasonlíthatónak bizonyult a kombinált orális fogamzásgátlókéval. Az alábbi táblázat megmutatja az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrű klinikai vizsgálatai során megállapított Pearl-indexeket (terhességek száma/100 felhasználó nőév) Analitikus módszer Pearl-index 95% CI Ciklusok száma ITT (felhasználó hibája + módszerhiba) 0,96 0,64-1,39 37 977 PP (módszerhiba) 0,64 0,35-1,07 28 723 A magasabb dózisú kombinált orális fogamzásgátlók (0,05 mg etinilösztradiol) alkalmazása során az endometrium- és ovariumrák kockázata csökken. Még nem tisztázott, hogy ez egy alacsonyabb dózisú fogamzásgátló, így az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrű esetén is így van-e. A VÉRZÉS JELLEGE Egy széleskörű, 150/30 mikrogramm levonorgesztrel/etinilösztradiol-tartalmú orális fogamzásgátlóval (n = 512 ill. n = 518) végzett összehasonlító vizsgálatban, melyben a hüvelyi vérzés jellemzőit 13 cikluson át értékelték, az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrű használata esetén a pecsételő vérzés vagy az áttöréses vérzés előfordulási gyakorisága alacsony volt (2,0-6,4%). Továbbá, a legtöbb vizsgált személy esetén (58,8-72,8%) a hüvelyi vérzés előfordulása a gyűrűmentes időszakra korlátozódott. A CSONT ÁSVÁNYIANYAG-SŰRŰSÉGÉRE KIFEJTETT HATÁSOK Két éven át tartó vizsgálatban értékelték az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrűnek (n = 76) a csont ásványianyag-denzitására (BMD) kifejtett hatásait a nem hormonális méhen belüli eszközökkel (IUD) (n = 31) összehasonlítva. Nem figyeltek meg semmilyen csonttömeget érintő mellékhatást. Gyermekek és serdülők Az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrű biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem vizsgálták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Etonogesztrel Felszívódás Az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrű által leadott etonogesztrel gyorsan abszorbeálódik a hüvely nyálkahártyáján keresztül. Az etonogesztrel szérumkoncentrációja a felhelyezés után kb. 1 héttel éri el a mintegy 1700 pg/ml-es maximumot. A szérumkoncentráció enyhe fluktuációt mutat, és lassan csökken megközelítőleg 1600 pg/ml-re 1 hetes, 1500 pg/ml-re 2 hetes és 1400 pg/ml-re 3 hetes alkalmazás után. Az abszolút biohasznosulás hozzávetőleg 100%-os, ami magasabb, mint orális alkalmazás esetén. A cervicalis és intrauterin etonogesztrel-szintet kisszámú nőnél mérték, akik etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrűt használtak vagy 0,150 mg dezogesztrelt és 0,020 mg etinilösztradiolt tartalmazó fogamzásgátlót szedtek orálisan. A megfigyelt szintek hasonlók voltak. Eloszlás Az etonogesztrel szérumalbuminhoz és nemihormonkötő globulinhoz (SHBG) kötődik. Az etonogesztrel látszólagos megoszlási térfogata 2,3 l/kg. Biotranszformáció Az etonogesztrel az ismert szteroidanyagcsere-utakon keresztül metabolizálódik. A látszólagos szérum clearance 3,5 l/óra. Nem találtak direkt interakciót az együtt alkalmazott etinilösztradiollal. Elimináció Az etonogesztrel szérumszintje két fázisban csökken. A terminális eliminációs fázist mintegy 29 órás felezési idő jellemzi. Az etonogesztrel és metabolitjai 1,7:1 arányban a vesén és az epén keresztül választódnak ki. A metabolitok kiválasztásának felezési ideje kb. 6 nap. Etinilösztradiol Felszívódás Az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrű által leadott etinilösztradiol gyorsan abszorbeálódik a hüvely nyálkahártyáján keresztül. A 35 pg/ml-es maximális szérumkoncentrációt a felhelyezés után 3 nappal éri el, majd lecsökken 19 pg/ml-re 1 hetes, 18 pg/ml-re 2 hetes és 18 pg/ml-re 3 hetes alkalmazás után. A havi szisztémás etinilösztradiol expozíció (AUC0-?) az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrű esetében 10,9 ng·óra/ml. Az abszolút biohasznosulás hozzávetőleg 56%, ami hasonló az etinilösztradiol orális alkalmazásánál tapasztalthoz. A cervicalis és intrauterin etinilösztradiol-szintet kisszámú nőnél mérték, akik etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó hüvelygyűrűt használtak vagy 0,150 mg dezogesztrelt és 0,020 mg etinilösztradiolt tartalmazó fogamzásgátlót szedtek orálisan. A megfigyelt szintek hasonlók voltak. Eloszlás Az etinilösztradiol nagymértékben, de nem specifikusan kötődik a szérumalbuminhoz. Látszólagos megoszlási térfogatként 15 l/kg-ot mértek. Biotranszformáció Az etinilösztradiol elsődlegesen aromás hidroxilációval metabolizálódik, de sokféle hidroxilált és metilált metabolit is képződik. Ezek jelen vannak szabad metabolitok, és szulfát-, illetve glükuronid-konjugátumok formájában is. A látszólagos clearance 35 l/óra. Elimináció Az etinilösztradiol szérumszintje két fázisban csökken. A terminális eliminációs fázist a felezési idő nagy egyéni varianciája jellemzi, melynek középértéke kb. 34 óra. Az etinilösztradiol változatlan formában nem ürül; az etinilösztradiol metabolitjai 1,3:1 arányban a vesén és az epén keresztül választódnak ki. A metabolitok kiválasztásának felezési ideje kb. 1,5 nap. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó gyűrűk farmakokinetikáját egészséges, fogamzóképes 18 évesnél fiatalabb női serdülőknél nem vizsgálták. A vesekárosodás hatása A vesebetegségnek az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó gyűrűk farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A májkárosodás hatása A májbetegségnek az etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó gyűrűk farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Lehet azonban, hogy a szteroid hormonok a károsodott májműködésű betegeknél gyengén metabolizálódnak. Etnikai csoportok A farmakokinetikai tulajdonságok etnikai csoportokban történő értékelésére irányuló, szabályszerű vizsgálatokat nem végeztek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az etinilösztradiolra és az etonogesztrelre vonatkozó hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban az ismert kockázatokon kívül különleges kockázat nem várható. Környezeti kockázatbecslés A környezeti kockázatbecslési vizsgálatok kimutatták, hogy a 17-alfa-etinilösztradiol és az etonogesztrel kockázatot jelenthet a felszíni vizek élőlényeinek vonatkozásában (lásd 6.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egy darab gyűrű fény- és vízzáró PET/Alumínium/LDPE tasakban. 1 db, 3 db vagy 6 db tasak dobozban. A doboz tartalmazza ezen felül a betegtájékoztatót, valamint matricákat (naptárba ragasztható kiegészítőket), melyek emlékeztetik a nőt a gyűrű felhelyezésének és eltávolításának időpontjára. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Lásd a 4.2 pontot. A Ringinel-t legalább 1 hónappal a dobozon jelzett lejárati idő (Felhasználható:) előtt fel kell helyezni. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Eltávolítás után a Ringinel-t vissza kell helyezni a tasakba, amit aztán megfelelően le kell zárni. A lezárt tasakot a normál háztartási hulladékkal együtt kell eldobni, vagy vissza kell vinni a gyógyszertárba, hogy a helyi előírásoknak megfelelően megsemmisítsék. A fel nem használt (vagy lejárt) Ringinel megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A Ringinel-t nem szabad a WC-ben lehúzni, továbbá nem juttatható folyékony hulladék megsemmisítésére használt rendszerbe. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II/1. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Mediner Kft. 4025 Debrecen Miklós utca 16. I. em. 1. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-23339/01 1× PET/Alumínium/LDPE tasak OGYI-T-23339/02 3× PET/Alumínium/LDPE tasak OGYI-T-23339/03 6× PET/Alumínium/LDPE tasak 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. március 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. március 9. 1 A levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC-k) relatív kockázatán alapuló 5-7 eset per 10 000 nő-év tartomány középértéke alapján, szemben a nem alkalmazók - megközelítőleg - 2,3-3,6 esetével. --------------- ------------------------------------------------------------ --------------- ------------------------------------------------------------ 2 OGYÉI/71097/2022 Várandósság,szopt.4.6 pont "Termékenység, terhesség és szoptatás"). A vénás thromboembolia (VTE) tünetei (mélyvénás thrombosis és pulmonalis embolia) A nőknek azt kell tanácsolni, hogy az alábbi tünetek jelentkezése esetén kérjenek sürgős orvosi segítséget és tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) szednek. A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei lehetnek: - a láb és/vagy a lábfej egyoldali duzzanata, vagy egy véna mentén lévő duzzanat a lábban; - fájdalom vagy érzékenység a lábban, ami csak állás vagy séta során érezhető; - az érintett láb fokozott melegsége; vörös vagy elszíneződött bőr a lábon. A tüdőembólia (TE) tünetei lehetnek: - hirtelen fellépő megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés; - hirtelen jelentkező köhögés, amelyhez haemoptoe társulhat; - éles mellkasi fájdalom; - súlyos szédelgés vagy szédülés; - gyors vagy szabálytalan szívverés. Ezek közül a tünetek közül van néhány nem specifikus (pl. "légszomj", "köhögés"), amelyek félreértelmezhetők, és sokkal általánosabb, vagy kevésbé súlyos esetek (pl. légúti fertőzések) tüneteinek vélhetők. Az érelzáródás egyéb jelei lehetnek többek között: hirtelen fájdalom, duzzanat és egy végtag enyhe kék elszíneződése. Ha az elzáródás a szemben lép fel, a tünetek a fájdalommentes homályos látástól a látás elvesztéséig terjedhetnek. A látásvesztés néha szinte azonnal bekövetkezik. Az artériás thromboembolia (ATE) kockázata Epidemiológiai vizsgálatok összefüggést találtak a kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC-k) alkalmazása és az artériás thromboembolia (myocardialis infarctus) vagy cerebrovascularis történés (pl. tranziens ischaemiás attak, stroke) kockázatának növekedése között. Az artériás thromboemboliás események halálos kimenetelűek lehetnek. Az artériás thromboembolia (ATE) kockázati tényezői Az artériás thromboemboliás szövődmények, vagy a cerebrovasculáris történés kockázata nő a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) alkalmazó, kockázati tényezőkkel (lásd táblázat) rendelkező nőknél. A Ringinel ellenjavallt az artériás thromboembolia (ATE) egy súlyos, vagy több olyan kockázati tényezője esetén, amely a nőt az artériás thrombosis tekintetében magas kockázatnak teszi ki (lásd 4.3 pont). Ha a nőnél több mint egy kockázati tényező van jelen, lehetséges, hogy a kockázat növekedése nagyobb, mint az egyes tényezők összegének kockázata - ebben az esetben az összkockázatot kell figyelembe venni. Ha az előnyök és kockázatok arányát negatívnak ítélik meg, a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: Az artériás thromboembolia (ATE) kockázati tényezői Kockázati tényező Megjegyzés Növekvő életkor. Különösen 35 éves kor felett. Dohányzás. A nőknek azt kell tanácsolni, hogy ne dohányozzanak, ha kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) szeretnének alkalmazni. A 35 évesnél idősebb dohányzó nőknek kifejezetten tanácsolni kell, hogy egy másik fogamzásgátló módszert alkalmazzanak. Magas vérnyomás. Obesitas (30 kg/m2 feletti testtömegindex). A kockázat jelentősen nő a BMI növekedésével. Különösen fontos figyelembe venni, ha a nőnek egyéb kockázati tényezői is jelen vannak. Pozitív családi kórtörténet (egy testvérnél vagy szülőnél, különösen viszonylag fiatal korban, pl. 50 éves kor előtt, valaha előfordult artériás thromboembolia). Ha gyanítható az örökletes hajlam, a nőt szakorvoshoz kell utalni, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásáról döntés születne. Migrén. Az alkalmazás azonnali felfüggesztését indokolhatja a migrén gyakoriságának, vagy súlyosságának növekedése a kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazása alatt (ez akár egy cerebrovascularis esemény előjele is lehet) Érbetegségekkel kapcsolatos egyéb egészségi állapotok. Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus. Az artériás thromboembolia (ATE) tünetei A nőknek azt kell tanácsolni, hogy tünetek jelentkezése esetén kérjenek sürgős orvosi segítséget és tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC-t) szednek. A cerebrovascularis történés tünetei lehetnek: - az arc, a kar, vagy a láb hirtelen jelentkező zsibbadása vagy gyengesége, főként a test egyik oldalán; - hirtelen kialakuló járászavar, szédülés, az egyensúly vagy koordináció elvesztése; - hirtelen zavartság, beszédzavar vagy beszédértési zavar; - hirtelen bekövetkező látászavar az egyik vagy mindkét szemnél; - hirtelen súlyos vagy elhúzódó fejfájás, aminek az oka nem ismert; - eszméletvesztés vagy ájulás görcsrohammal vagy anélkül. Az átmeneti tünetek tranziens ischaemiás attak-ra (TIA) utalnak. A myocardialis infarctus (MI) tünetei lehetnek: - fájdalom, kellemetlen érzés, nyomás, nehézség, szorító-, vagy teltségérzés a mellkasban, a karban, vagy a szegycsont alatt; - a hátba, állkapocsba, torokba, karba, gyomorba sugárzó kellemetlen érzés; - teltségérzés, gyomorrontáshoz hasonló érzés, fulladásérzés; - izzadás, hányinger, hányás, szédülés; - rendkívüli gyengeség, szorongás vagy légszomj; - gyors vagy szabálytalan szívverés. * VTE vagy ATE gyanúja, vagy annak megerősítése esetén a kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazását abba kell hagyni. Az antikoaguláns-kezelés (kumarinok) teratogenitása miatt megfelelő fogamzásgátlást kell elkezdeni. 2. Tumorok * Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az orális fogamzásgátlók hosszan tartó alkalmazása - a humán papillomavírussal (HPV) fertőzött nőknél - kockázati tényezőt jelent a méhnyakrák kialakulása szempontjából. Ugyanakkor még mindig bizonytalan, hogy ezt a megállapítást milyen mértékben befolyásolják egyéb, együtt ható tényezők (így pl. különbségek a szexuális partnerek számában, vagy a barrierelvű fogamzásgátlók alkalmazásában). Ringinel-t használók esetében nem áll rendelkezésre adat a méhnyakrák kockázatára vonatkozóan (lásd "Orvosi vizsgálat/konzultáció"). * Ötvennégy (54) epidemiológiai vizsgálat meta-analízise alapján kismértékben megnövekedik a relatív kockázata (RR = 1,24), hogy emlőrákot diagnosztizálnak azoknál a nőknél, akik a vizsgált időszakban kombinált orális fogamzásgátlót (COC-t) alkalmaznak. A fokozott kockázat a kombinált orális fogamzásgátló (COC) alkalmazásának abbahagyását követő 10 év során fokozatosan visszatér a normál mértékre. Mivel az emlőrák 40 éves kor alatti nőknél ritkán fordul elő, az emlőrák összkockázatához viszonyítva a kombinált orális fogamzásgátlót (COC-t) jelenleg, illetve nemrégiben szedők körében csak kis mértékben növekedett a diagnosztizált emlőrákos esetek száma. A diagnosztizált emlőrák azoknál, akik valaha alkalmaztak kombinált orális fogamzásgátlót általában kevésbé előrehaladott, mint azoknál, akik soha nem alkalmaztak ilyen készítményt. A megnövekedett kockázat oka lehet az, hogy a kombinált orális fogamzásgátlót (COC-t) alkalmazóknál korábban diagnosztizálják az emlőrákot, lehetnek a kombinált orális fogamzásgátlók (COC-k) biológiai hatásai, vagy a kettő együtt. * Ritkán jóindulatú májdaganatot, még ritkábban rosszindulatú májdaganatot jelentettek kombinált orális fogamzásgátlókat (COC-ket) alkalmazóknál. Ezek a daganatok egyes elszigetelt esetekben életveszélyes hasűri vérzéshez vezettek. Ezért a differenciáldiagnózis során számításba kell venni a májdaganat lehetőségét, amikor a Ringinel-t alkalmazó nőnél a has felső részén észlelt erős fájdalom, a máj megnagyobbodása vagy hasűri vérzésre utaló panaszok jelentkeznek. 3. Egyéb állapotok * Hypertriglyceridaemiás nőknél, vagy azoknál akiknek a családi kórtörténetében ilyen betegség előfordult, nagyobb lehet a pancreatitis kockázata hormonális fogamzásgátlók alkalmazásakor. * Bár sok hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőnél jelentették a vérnyomás kismértékű emelkedését, ritka a klinikailag releváns emelkedés. Nem állapítottak meg kifejezett kapcsolatot a hormonális fogamzásgátlók alkalmazása és a klinikai hypertonia között. Ugyanakkor ha tartós, klinikailag jelentős hypertonia alakul ki a Ringinel alkalmazása során, az orvosnak tanácsos felfüggesztenie a gyűrű alkalmazását, és kezelnie a hypertoniát. Adott esetben, vissza lehet térni a Ringinel alkalmazásához, ha a normotenzív értékek vérnyomáscsökkentő kezeléssel elérhetőek. * Az alábbi állapotok megjelenését vagy rosszabbodását jelentették terhesség és hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során is, de nincs bizonyíték arra, hogy ezek összefüggésbe hozhatók az alkalmazással: cholestasishoz kapcsolódó sárgaság és/vagy pruritus; epekő kialakulása; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-féle chorea; herpes gestationis; otosclerosisszal összefüggő hallásvesztés. * Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. * Akut vagy krónikus májfunkciózavarok szükségessé tehetik a Ringinel alkalmazásának felfüggesztését, amíg a májfunkciós értékek vissza nem térnek a normális szintre. A korábban, terhesség alatt, vagy nemi hormonok alkalmazása során jelentkező cholestasis következtében kialakuló sárgaság és/vagy pruritus újbóli megjelenése szükségessé teheti a gyűrű használatának felfüggesztését. * Bár az ösztrogének és a progesztogének hatással lehetnek a perifériás inzulinrezisztenciára és a glükóztoleranciára, nincs olyan bizonyíték, amely miatt a hormonális fogamzásgátlót alkalmazó diabéteszes nőknél szükség lenne a terápiás adagolási rend megváltoztatására. Ugyanakkor a cukorbeteg nőket gondosan ellenőrizni kell a Ringinel alkalmazásakor, különösen az alkalmazás első hónapjaiban. * Újonnan kialakuló vagy rosszabbodó Crohn-betegséget és colitis ulcerosát jelentettek hormonális fogamzásgátlók alkalmazásakor, de a bizonyítékok nem meggyőzőek arra vonatkozóan, hogy van összefüggés az alkalmazásukkal. * Alkalmanként előfordulhat chloasma, különösen azoknál a nőknél, akiknek a kórtörténetében chloasma gravidarum szerepel. A chloasmára hajlamos nők kerüljék az erős napsugárzást és az UV-sugárzást a Ringinel alkalmazása során! * Ha egy nőnél a következő állapotok valamelyike fennáll, lehet, hogy nem fogja tudni megfelelően felhelyezni a Ringinel-t vagy elveszíti a gyűrűt: méhnyak prolapsusa, cystokele és/vagy rectokele, súlyos vagy krónikus székrekedés. Nagyon ritkán jelentették, hogy a Ringinel-t véletlenül a húgycsőbe helyezték fel, és előfordult, hogy az a húgyhólyagba jutott. Ezért cystitis tünetei esetén, a differenciáldiagnózis során számolni kell a helytelen felhelyezés lehetőségével. * A Ringinel alkalmazása során a nők alkalmanként vaginitist tapasztalhatnak. Nincs arra utaló jel, hogy a Ringinel hatásosságát befolyásolná a vaginitis kezelése, sem arra, hogy a Ringinel alkalmazása befolyásolná a vaginitis kezelését (lásd a 4.5 pontot). * Nagyon ritkán beszámoltak a gyűrű hüvelyi szövethez tapadásáról. Ilyen esetben egészségügyi szakember segítségére volt szükség a gyűrű levételéhez. Néhány esetben, amikor a szövet ránőtt a gyűrűre, a gyűrűt az azt befedő hüvelyi szövet bemetszése nélkül, a gyűrű elvágásával távolították el. * A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kock | 
