Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Lipcover 10 mg/5 mg kemény kapszula 2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete "10 5" jelöléssel a halványkék alsó részén és fekete "" jelöléssel a halványkék felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz. Lipcover 20 mg/5 mg kemény kapszula 2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete "20 5" jelöléssel a halványkék alsó részén és fekete "" jelöléssel a kék felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz. Lipcover 40 mg/5 mg kemény kapszula 2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete "40 5" jelöléssel a kék alsó részén és fekete "" jelöléssel a kék felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz. Lipcover 10 mg/10 mg kemény kapszula 2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete "10 10" jelöléssel a halványzöld alsó részén és fekete "" jelöléssel a halványzöld felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz. Lipcover 20 mg/10 mg kemény kapszula 2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete "20 10" jelöléssel a halványzöld alsó részén és fekete "" jelöléssel a zöld felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz. Lipcover 40 mg/10 mg kemény kapszula 2-es méretű kemény zselatinkapszula, fekete "40 10" jelöléssel a zöld alsó részén és fekete "" jelöléssel a zöld felső részén, amely gömbölyű, fehér vagy majdnem fehér pelleteket tartalmaz. A 2-es méretű kemény zselatinkapszula körülbelül 18 mm hosszúságú. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Lipcover 10 mg/5 mg kemény kapszula Minden egyes kemény kapszula 10,82 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 10 mg atorvasztatinnak), 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnak) tartalmaz. Lipcover 20 mg/5 mg kemény kapszula Minden egyes kemény kapszula 21,64 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 20 mg atorvasztatinnak), 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnak) tartalmaz. Lipcover 40 mg/5 mg kemény kapszula Minden egyes kemény kapszula 43,28 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 40 mg atorvasztatinnak), 5 mg perindopril-arginint (megfelel 3,395 mg perindoprilnak) tartalmaz. Lipcover 10 mg/10 mg kemény kapszula Minden egyes kemény kapszula 10,82 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 10 mg atorvasztatinnak), 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnak) tartalmaz. Lipcover 20 mg/10 mg kemény kapszula Minden egyes kemény kapszula 21,64 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 20 mg atorvasztatinnak), 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnak) tartalmaz. Lipcover 40 mg/10 mg kemény kapszula Minden egyes kemény kapszula 43,28 mg atorvasztatin-kalcium-trihidrátot (megfelel 40 mg atorvasztatinnak), 10 mg perindopril-arginint (megfelel 6,79 mg perindoprilnak) tartalmaz. Ismert hatású segédanyag Lipcover 10 mg/5 mg kemény kapszula33,9 mg szacharózt tartalmaz. Lipcover 20 mg/5 mg kemény kapszula 46,8 mg szacharózt tartalmaz. Lipcover 40 mg/5 mg kemény kapszula 72,6 mg szacharózt tartalmaz. Lipcover 10 mg/10 mg kemény kapszula 54,9 mg szacharózt tartalmaz. Lipcover 20 mg/10 mg kemény kapszula 67,8 mg szacharózt tartalmaz. Lipcover 40 mg/10 mg kemény kapszula 93,6 mg szacharózt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet Talkum (E553b) Atorvasztatin pellet • Kalcium-karbonát (E170) • Hidroxipropilcellulóz (E463) • Poliszorbát 80 (E433) • Kroszkarmellóz-nátrium (E468) • Szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazó cukorgömböcskék Perindopril-arginin pellet • Hidroxipropil-cellulóz (E463) • Szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazó cukorgömböcskék Kapszulahéj Lipcover 10 mg/5 mg, 20 mg/5mg és 40 mg/5mg • Titán-dioxid (E171) • Brillantkék FCF (E133) • Zselatin Lipcover 10 mg/10 mg, 20 mg/10mg és 40 mg/10mg • Titán-dioxid (E171) • Brillantkék FCF (E133) • Sárga vas-oxid (E172) • Zselatin Jelölőfesték • Sellak (E904) • Propilénglikol (E1520) • Tömény ammónia-oldat (E527) • Fekete vas-oxid (E172) • Kálium-hidroxid (E525) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Lipcoveralkalmazása a cardiovascularis kockázatkezelés részeként javasolt (lásd 5.1 pont) szubsztitúciós terápiaként azon felnőtt betegek számára, akik azonos dózisban, de külön készítményekbenegyidejűleg adott atorvasztatinnal és perindoprillel megfelelően vannak beállítva. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A szokásos adagolása naponta egyszer egy kapszula. A fix dózisú kombináció nem alkalmas bevezető kezelésre. Ha az adagolás módosítása szükséges, a különálló komponensekkel kell a titrálást elvégezni. ALipcover-kezelés során a szokásos koleszterinszint-csökkentődiétát folytatni kell. Együttadás más gyógyszerekkel Azoknál a betegeknél, akik tipranivir-, ritonavir-, telaprevir-vagy ciklosporin tartalmú készítményt kapnak a Lipcoverrel egyidejűleg, a Lipcover atorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a 10 mg/nap értéket (lásd4.4 és 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akik boceprevir-, elbasvir/grazoprevir-tartalmú hepatitis Cvírusellenes szereket kapnak a Lipcoverrel egyidejűleg, a Lipcoveratorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a 10 mg/20 mg/nap értéket (lásd 4.4 és 4.5 pont). Vesekárosodás ALipcover alkalmazható olyan betegek esetén, akiknek a kreatinin-clearance-értéke ? 60 ml/perc, ugyanakkor nem megfelelő azok számára, akik kreatinin-clearane-értéke < 60 ml/perc. Ezeknél a betegeknél a monokomponensek egyedi dózistitrálása javasolt(lásd 4.4 pont). Idősek Idősek a vesefunkciójuknak megfelelően kezelhetők Lipcoverrel(lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén a Lipcovermegfelelő körültekintéssel alkalmazható. Aktív májbetegségbenszenvedő betegek esetén a Lipcoveralkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők ALipcoverbiztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért gyermekeknél és serdülőknél alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Lipcoverkapszulát naponta egyszer, reggel, étkezés előtt kell bevenni. A kapszulát nem szabadszétrágni vagy összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagaival vagy bármely más ACE- (angiotenzin-konvertáló-enzim)gátlóval, illetve sztatinnal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; • Aktív májbetegség vagy a szérum transzaminázok tisztázatlan eredetű, tartós, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó megemelkedése; • Terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont); • Hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glecaprevirrel/pibrentasvirrel történő egyidejű alkalmazás; • Korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggő angiooedema az anamnézisben; • Örökletes vagy idiopátiás angiooedema; • Aliszkirén-tartalmú készítményekkel történő egyidejű alkalmazása diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60ml/perc/1,73m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont) • Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). • Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont). • Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az atorvasztatinra és perindoprilra vonatkozó különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a Lipcoverra is érvényesek. Májra gyakorolt hatások ALipcover atorvasztatin komponense miatt szabályos időközönként májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél károsodott májfunkcióra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a vizsgálati értékek normalizálódásáig monitorozni kell. Ha a transzaminázok szintje tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát, a különálló komponensek alkalmazásával az atorvasztatin adagjának csökkentése vagy az atorvasztatin-kezelés abbahagyása javasolt (lásd4.8 pont). Az ACE-gátlókhoz (mint pl. a perindopril) ritkán cholestaticus icterusszal kezdődő és fulmináns májnecrosisig progrediáló, valamint (néhány esetben) halálos kimenetelű szindróma társult. Ennek a szindrómának a mechanizmusa nem ismert. A készítmény leállítása és megfelelő orvosi utánkövetés szükséges azoknál a betegeknél, akiknél aLipcover szedése mellett icterus lép fel, vagy a májenzimek szintje jelentősen megemelkedik (lásd 4.8 pont). Figyelembe véve az atorvasztatin és a perindopril hatását, a Lipcoverellenjavallt aktív májbetegségben szenvedő betegeknél vagy azoknál, akiknél a szérum transzaminázok tisztázatlan okból, tartósan, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladóan megemelkedtek, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.3 pont). A Lipcovert megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni azoknál, akik májkárosodásban szenvednek, jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel. Ha az adagolás módosítása szükséges, a különálló komponensekkel kell a dózistitrálást elvégezni. Vázizomzatra gyakorolt hatások Az atorvasztatin, hasonlóan a többi HMG CoA-reduktáz-gátlóhoz, ritkán hatással lehet a vázizmokra, myalgiát, myositist és myopathiát okozhat, amelyek akár rhabdomyolysisig progrediálhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet veszélyeztető állapot, amit jelentős kreatin-kináz- (CK)szint-emelkedés (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és veseelégtelenséghez is vezethető myoglobinuria jellemez. Az alábbi esetekben a kezelés előtt azonosíthatóak a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők: * vesekárosodás * hypothyreosis * örökletes izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben * sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása a kórelőzményben * májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben * időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító egyéb tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége * olyan állapotok, melyekben emelkedett CK-plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakcióknál (lásd 4.5 pont) és speciális betegcsoportokban, beleértve a genetikai alcsoportokat (lásd 5.2 pont) Ezekben az esetekben a kezelés kockázatát mérlegelni kell a lehetséges előnyökhöz képest, valamint klinikai monitorozás javasolt. Ha a kezelés kezdetekor a CK-szint jelentősen (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést nem szabad megkezdeni. A kreatin-kináz mérése A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen alternatív, feltehetően CK-emelkedést okozó körülmény fennállásakor elvégezni, mivel ezek megnehezítik azértékek értelmezését. Amennyiben kiinduláskor a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a szinteket később, 5-7 napon belül újra meg kell mérni az eredmények megerősítése céljából. A kezelés alatt * A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, -görcsöket, vagy -gyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri, vagy ha az izomérintettség jelei és tünetei a Lipcover-kezelés megszakítását követően is fennállnak. * Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek a Lipcover-kezelés során, a betegek CK-szintjét meg kell mérni. Amennyiben a CK-szint jelentős (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó) mértékben emelkedett, a kezelést abba kell hagyni. * Ha az izomtünetek súlyosak és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK-szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5-szörösét. * Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK-szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin-terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb dózissal, szoros monitorozás mellett. * A Lipcover-kezelést azonnal meg kell szakítani, ha klinikailag szignifikáns mértékű (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó) CK-szint-emelkedésalakul ki, illetve ha rhabdomyolysist diagnosztizálnak vagy feltételeznek. Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel Az atorvasztatin komponens miatt a rhabdomyolysis kockázata fokozódik, ha aLipcovert egyidejűleg alkalmazzák bizonyos gyógyszerekkel, amelyek megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint például a CYP3A4 vagy transzport proteinek erős inhibitorai (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol és HIV-proteáz-gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsavszármazékok, az eritromicin, niacin és ezetimib, boceprevir, telaprevir elbasvir, grazoprevir-tartalmú hepatitis C-vírusellenes szerek, illetve tipranavir/ritonavir kombinációjának egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett. Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek aLipcoverreltörténő egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisa javasolt, ezért a különálló komponensekkel való dóziscsökkentő-titrálást fontolóra kell venni. Továbbá erős CYP3A4-inhibitorok esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását, valamint a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont). Az atorvasztatint nem szabad alkalmazni szisztémás fuzidinsav készítménnyel együtt vagy a fuzidinsav-terápia leállítását követő 7 napban. Ha a szisztémás fuzidinsav alkalmazása elkerülhetetlen, akkor a sztatinterápiát szüneteltetni kell a fuzidinsav-kezelés ideje alatt. Rhabdomyolysis előfordulásáról számoltak be (beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is) olyan betegeknél, akiket fuzidinsav és sztatin kombinációjával kezeltek (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha izomgyengeséget, -fájdalmat vagy -érzékenységet észlelnek. A sztatin terápiát 7 nappal az utolsó fuzidinsav adag után lehet újrakezdeni. Rendkívülikörülmények között, amennyiben hosszútávú szisztémás fuzidinsav-terápiára van szükség, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a Lipcoverés a fuzidinsav együttes alkalmazásának indokoltságátcsak eseti alapon és szoros orvosi felügyelet mellett lehet megfontolni. Immunmediált nekrotizáló myopathia Immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) nagyon ritka eseteit jelentették sztatinokkal való kezelés alatt, vagy az után. Az IMNM-et tartós proximális izomgyengeség és a szérum emelkedett kreatin-kináz értéke jellemzi, amik a sztatinkezelés megszakítása ellenére fennmaradnak. Intersticialis tüdőbetegség Néhány sztatin alkalmazása során intersticialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszútávú kezelés esetén (lásd 4.8 pont). A kialakuló tünetek közé a dyspnoe, száraz köhögés és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés és láz) tartozhat. Amennyiben a betegnél feltételezhetően intersticialis tüdőbetegség alakult ki, aLipcover-terápiát abba kell hagyni és az önálló perindopril kezelésre való váltást meg kell fontolni. Diabetes mellitus Néhány vizsgálati eredmény arra utal, hogy a sztatinok megemelik a vércukorszintet, és néhány, a diabetes szempontjából magas kockázatnak kitett betegnél olyan hyperglykaemiás értéket eredményezhet, amikor előírás szerinti antidiabetikus kezelés szükséges. Ezt a kockázatot azonban meghaladja a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatának csökkentése, ezért nem lehet aLipcoverrelvaló kezelés leállításának az oka. A kockázatnak kitett betegeket (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell a Lipcover kezelés alatt. Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél a glikémiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell az ACE-gátlót tartalmazó gyógyszerrel, mint például a Lipcoverrel végzett kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont). Hypotensio Az ACE-gátlók, mint például a peridopril, vérnyomásesést okozhatnak. Tünetekkel járó hypotensio ritkán tapasztalható szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegek esetén. Nagyobb valószínűséggel fordul elő volumenhiányos állapotban, pl. diuretikus kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás, illetve súlyos renin-dependens hypertonia fennállása esetén (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akár veseelégtelenséggel szövődve, akár anélkül, megfigyeltek tüneteket okozó hypotensiót. Ez legnagyobb valószínűséggel súlyosabb stádiumú szívelégtelenségben fordul elő, amire a nagy adagban alkalmazott kacsdiuretikum, hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás utal. A tünetekkel járó hypotensio kialakulásának szempontjából magas kockázatú betegeknél a kezelés megkezdését és a dózis beállítását szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ugyanezek a megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél a túlzott vérnyomáscsökkenés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis eseményhez vezethet. Amennyiben hypotensio jelentkezik, a beteget fekvő helyzetbe kell hozni, és ha szükséges, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid intravénás infúziót kell adni. Átmeneti hipotenzív válasz nem zárja ki a további dózisok alkalmazást, ami minden további nehézség nélkül alkalmazható, ha a vérnyomás a volumen-expanziót követően megemelkedik. Egyes, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normál vagy alacsony vérnyomással rendelkező betegek vérnyomása a perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani lehet, és általában nem is teszi szükségessé a kezelés leállítását. Amennyiben a hypotensio tüneteket okoz, szükségessé válhat a dózis csökkentése a hatóanyagok külön-külön adagolásával vagy aLipcover-kezelés abbahagyása. Az aorta és a mitralis billentyű stenosisa/hypertrophiás cardiomyopathia A többi ACE-gátlót tartalmazó készítményhez hasonlóan, a perindopril-tartalmú gyógyszerek, mint aLipcoveris csak megfelelő körültekintéssel alkalmazható a mitralis billentyű stenosisa és bal kamra kiáramlási obstrukciója, mint például aorta-stenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia esetén. Veseátültetés A vesetranszplantáción közelmúltban átesett betegek körében nincs tapasztalat a perindopril vagy aLipcover alkalmazásával kapcsolatban. Renovascularis hypertonia Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikuskezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is. Vesekárosodás ALipcover azoknál a betegeknél alkalmazható, akiknek a kreatinin-clearance értéke ? 60 ml/perc, ugyanakkor nem megfelelő közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára (kreatinin-clearance értéke 30-60 ml/perc), illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára (kreatinin-clearance értéke < 30 ml/perc). Ezeknél a betegeknél a monokomponensek egyedi dózistitrálása javasolt. A kálium- és kreatinin-szintek rutinszerű ellenőrzése része a vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott szabályos orvosi gyakorlatnak (lásd 4.8 pont). Néhány betegnél, akinél kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn, az ACE-gátló-kezelés során a vér karbamid és szérum kreatinin szintjének emelkedését észlelték, ami a kezelés felfüggesztése után rendszerint helyreállt. Ez leginkább veseelégtelenségben valószínű. Amennyiben renovascularis hypertonia is fennáll, úgy fokozott a súlyos hypotensio és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. Egyes magasvérnyomásban szenvedő betegeknél, akiknél egyértelműen nem állt fenn korábban renovascularis betegség, a vér karbamid és szérum kreatininszintjének - általában enyhe és átmeneti - emelkedése alakult ki, különösen akkor, amikor a perindoprillal egyidejűleg diuretikumot is kaptak. Mindez nagyobb valószínűséggel fordul elő már a kezelés előtt fennálló vesekárosodás esetén. A hatóanyagok külön-külön alkalmazásával a dózis csökkentésére és/vagy a diuretikum és/vagy a Lipcoverterápia abbahagyására lehet szükség. A Lipcoverben található két hatóanyagkombinációjának hatását nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. ALipcoverdózisának meg kell felelnie az önálló komponensek külön-külön történő adagolására vonatkozójavaslatoknak. Hemodializált betegek Úgynevezett "high-flux" membránnal végzett hemodialízissel és egyidejűleg ACE-gátlókkal kezelt betegeknél anafilaktoid reakciókat figyeltek meg. Ennél a betegcsoportnál megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása. Túlérzékenység/angiooedema: ACE-gátlóval, így perindoprillal kezelt betegeknél ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyálkahártyák, a nyelv, a hangrés, és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor kialakulhat. Ilyenkor a Lipcoverreltörténő kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteget a tünetek teljes megszűnéséig megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Ha a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódott, a kórkép általában spontán visszafejlődött, bár az antihisztaminok adása hasznosnak bizonyult a tünetek enyhítése terén. A gégeoedemával társult angiooedema halálos kimenetelű lehet. A nagy valószínűséggel légúti obstrukciót okozó nyelv, hangrés, vagy gége érintettség esetén azonnali sürgősségi kezelést kell alkalmazni, ami magában foglalhatja az adrenalin adását és/vagy a szabad légút biztosítását. A beteget a kialakult tünetek teljes és tartós megszűnéséig szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében nem ACE-gátlókkal összefüggő angiooedema szerepel, a Lipcover alkalmazása során az angiooedema kialakulásának tekintetében fokozott kockázatnak vannak kitéve (lásd4.3 pont). Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalomra panaszkodtak (hányinger és hányás kíséretében vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc angiooedemája, és a C-1-észteráz-szintek normálisak voltak. Az angiooedemát hasi CT- illetve ultrahang vizsgálatot vagy sebészi beavatkozást is magába foglaló eljárásokkal diagnosztizálták, azACE-gátló leállítása után a tünetek megszűntek. A hasi fájdalommal jelentkező, Lipcovert szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema is a differenciáldiagnózis részét kell, hogy képezze. Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont).Egyéb NEP- (neprilizin) gátlók (pl. racekadotril) és ACE-gátlók együttes alkalmazása szintén az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatával járhat (lásd 4.5 pont).Ezért perindoprillel kezelt betegek esetében az előny-kockázat arány körültekintő értékelésére van szükség NEP-gátlók (pl. racekadotril) alkalmazásának megkezdése előtt. Egyidejűleg alkalmazott mTOR-gátlók (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) Az angiooedema (pl. légutak, vagy nyelv duzzanata, légzési elégtelenséggel vagy anélkül) fokozott kockázata lehetséges azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) kezelnek (lásd 4.5 pont). Anafilaktoid reakciókkis sűrűségű lipoprotein- (LDL)aferezis során Dextrán-szulfáttal végzett kis sűrűségű lipoprotein- (LDL)aferezis során ACE-gátlót, mint például peridoprilt kapó betegeknél ritkán életveszélyes anafilaktoid reakciókat észleltek. Ezek a reakciók kivédhetők voltak, ha az ACE-gátló adását az aferezisek előtt átmenetileg felfüggesztették. Deszenzibilizáció alatt jelentkező anafilaktoid reakciók ACE-gátlót tartalmazó gyógyszerkészítményt, mint példáulLipcovert szedő betegek deszenzibilizáló (pl. Hymenoptera méreggel végzett) kezelése során anafilaktoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók az ACE-gátló-kezelés átmeneti felfüggesztésével kivédhetők voltak, de a gyógyszer óvatlanságból előforduló ismételt alkalmazása esetén újra jelentkeztek. Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia ACE-gátló-kezelés során neutropeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be. Ép veseműködésű betegeknél egyéb súlyosbító tényezők hiányában ritkán fordul elő neutropenia. A Lipcovert igen nagy körültekintéssel kell adni kollagén vascularis betegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinol- vagy prokainamid-kezelés alatt álló betegeknél, illetve a fenti súlyosbító tényezők együttes fennállásakor, különösen már meglévő vesefunkció-károsodás esetén. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzés lépett fel, mely bizonyos esetekben nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha ezeknél a betegeknél Lipcover-kezelésre kerül sor, ajánlatos a fehérvérsejtszámot időszakosan ellenőrizni, valamint a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a fertőzés bármely tünetét (pl. torokfájás, láz) jelezzék. Rassz Feketebőrű betegeknél az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát, mint a nem-feketebőrű betegeknél. Az ACE-gátló perindoprilt tartalmazó Lipcoverkevésbé hatásos vérnyomáscsökkentő a feketebőrűeknél, mint a nem-feketebőrű betegeknél, feltehetően a feketebőrű hypertoniás betegcsoportban az alacsony reninszint gyakoribb előfordulása miatt. Köhögés Köhögésről számoltak be ACE-gátló-kezelés során. A köhögés jellegzetesen improduktív, perzisztáló és a terápia felfüggesztésével megszűnik. ALipcovert szedő betegek köhögésének differenciáldiagnózisa részeként gondolni kell az ACE-gátlók indukálta köhögésre is. Műtéti beavatkozások/ anaesthesia Nagyobb műtéti beavatkozáson áteső vagy hypotensiót okozó szerekkel történő anaesthesia során a Lipcover gátolhatja a kompenzatorikus reninfelszabadulást követő másodlagos angiotenzin II képződést. A műtét előtt egy nappal fel kell függeszteni a kezelést. Ha hypotensio alakul ki és azt feltételezhetően a fenti mechanizmus váltotta ki, akkor az állapot volumenpótlással rendezhető. Hyperkalaemia ACE-gátló, mint például perindopril kezelésben részesülő egyes betegeknél a szérum káliumszintjének emelkedését észlelték. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, 70 év feletti életkor, diabetes mellitus, egyidejű események, különösen dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis és káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló szerek vagy káliumot tartalmazó sópótlók egyidejű alkalmazása; továbbá szérum kálium szintjének emelkedésétokozó gyógyszerek (pl. heparin, co-trimoxazol, ami trimetoprim/szulfametoxazol néven is ismert) alkalmazása. A káliumpótló szerek, a káliummegtakarító diuretikumok, illetve a káliumot tartalmazó sópótlók használata különösen a károsodott veseműködésű betegek esetében a szérum kálium szintjének szignifikáns emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes kimenetelű szívritmuszavarokat okozhat. Ha szükségesnek ítélik a fent említett szerek Lipcoverrel történő egyidejű alkalmazását, akkor azok körültekintéssel alkalmazhatók a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett (lásd 4.5 pont). Egyidejűleg alkalmazott lítium A lítium és a perindoprilt tartalmazó készítmények, mint például aLipcover egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd4.5 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotensio, a hyperkalaemia és a csökkent vesefunkció kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős RAAS blokád nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit-szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Primer hiperaldoszteronizmus Primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt. Segédanyagok A készítmény szacharózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban aLipcover nem szedhető. Nátrium-tartalom A Lipcover kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre ALipcover hatását a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre nem vizsgálták. - Az atorvasztatin elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. - A perindopril közvetlenül nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de alacsony vérnyomáshoz köthető egyéni reakciók előfordulhatnak néhány betegnél, főleg a kezelés elején vagy más antihipertenzív gyógyszerrel történő együttes adagolás esetén. Következésképpen, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak aLipcovert szedő betegek körében. 4.9 Túladagolás Nincs információ aLipcovertúladagolásáról emberekben. Atorvasztatin Tünetek és kezelés Az atorvasztatin túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és ha szükséges, szupportív beavatkozásokat kell végezni. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és monitorozni kell a szérum CK-szintjét. Az atorvasztatin plazmafehérjékhez történő nagyfokú kötődése miatt a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin-clearance szignifikáns fokozása. Perindopril Tünetek Az ACE-gátló-túladagolással összefüggő tünetek a következők lehetnek: hypotensio, keringési elégtelenség, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. Kezelés A javasolt kezelés túladagolás esetén 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid-oldat intravénás infúziója. Ha hypotensio lép fel, akkor a beteget shock pozícióba kell hozni, és amennyiben rendelkezésre áll, angiotenzin II-infúzió és/vagy intravénás katekolamin adása is mérlegelendő. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker kezelés javasolt. A vitális paramétereket, a szérum elektrolitok- és a kreatinin koncentrációját folyamatosan ellenőrizni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek interakciós vizsgálatokat aLipcover és egyéb gyógyszerek között, ugyanakkor az atorvasztatinnal és perindoprillal külön-külön lefolytatták a vizsgálatokat. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit alább ismertetjük. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja a mellékhatások, például hypotensio, hyperkalaemia és csökkent vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) nagyobb előfordulási gyakoriságával társult, mint a csak egyféle RAAS-re ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek A hyperkalaemia előfordulását fokozhatják bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint a ciklosporin vagy a takrolimusz, valamint a trimetoprim. Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont) Komponens Ismert interakció a következő szerrel Gyógyszerkölcsönhatások Perindopril Aliszkirén Diabetes mellitusban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a hyperkalaemiának és a vesefunkció romlásának kockázata fokozódik, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás nő (lásd 4.3 pont). Extrakorporális kezelések Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein apheresis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott veszélye miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása. Szakubitril/valzartán A perindopril és szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin (NEP) és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagját követő 36 órán belül. A perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont). Atorvasztatin Glekaprevir/pibrentaszvir A Lipcoverrel történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt a myopathia fokozott kockázata miatt. Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont) Komponens Ismert interakció a következő szerrel Gyógyszerkölcsönhatások Atorvasztatin Erős CYP3A4-inhibitorok Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálódja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a multidrog-rezisztencia 1-fehérje (MDR1) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont). A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin olyan egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, mint például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont). Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok az atorvasztatin koncentrációjának jelentős megemelkedéséhez vezetnek. Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és a HIV proteáz-inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását Lipcoverrel lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek aLipcoverrel történő egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, akkor aLipcoverben levő legalacsonyabb atorvasztatin adag választása mérlegelendő, valamint a beteg megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat). BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)-gátlók BCRP-gátló gyógyszerek (pl. elbasvir és grazoprevir) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet, ezért a felírt dózistól függően az atorvasztatin dózis módosítása megfontolandó. Az elbasvir és grazoprevir együttes adagolása atorvasztatinnal az atorvasztatin plazmakoncentrációjának 1,9-szeres emelkedéséhez vezet (lásd 1. táblázat), ezért a Lipcoveratorvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg elbasvir vagy grazoprevir tartalmú készítményt kapnak (lásd 4.2 és 4.4 pont) Grépfrút vagy grépfrútlé Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt (lásd 1. táblázat). Perindopril Aliszkirén ALipcoverés aliszkirén együttes alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél sem, akik nem szenvednek diabetesben vagy vesekárosodásban, mivel fennáll a hyperkalaemia és a vesefunkció romlás fokozott kockázata, és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás nő. Ko-trimoxazol (trimetoprim/ szulfametoxazol) Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/ szulfametoxazol) szednek, a hyperkalaemia fokozott kockázata állhat fenn (lásd 4.4 pont). ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása Az irodalomban beszámoltak arról, hogy ismerten atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben, vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél az ACE-gátló, mint például a Lipcoverben található perindopril, és egyidejű angiotenzin-receptor-blokkoló-kezelés a hypotensio, syncope, hyperkalaemia és a vesefunkció romlás (beleértve az akut veseelégtelenséget is) nagyobb előfordulási gyakoriságával társult, mint a csak egyféle renin-angiotenzin-aldoszteronrendszerre ható gyógyszer alkalmazása esetén. A kettős blokád (pl. egy ACE-gátló és egy angiotenzin II-receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását az egyedileg meghatározott esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a káliumszint és vérnyomás szoros ellenőrzése mellett. Esztramusztin Mellékhatások, mint pl. angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata fokozódik. Lítium Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének reverzibilis emelkedéséről és a toxicitás fokozódásáról számoltak be. A Lipcoverés a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, ám ha a kombinációt szükségesnek ítélik, akkor a lítium szérumszintjét gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont). Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), káliumsók Ezek a gyógyszerek ismerten (esetenként halálos kimenetelű) hyperkalaemiát okoznak, különösen vesekárosodással együtt (additív hyperkalaemiás hatások). A Lipcovernak ezekkel a gyógyszerekkel történő kombinációja nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben együttes adásuk mégis indokolt, megfelelő körültekintéssel kell őket alkalmazni a szérum kálium- és kreatinin-szint gyakori ellenőrzése mellett. Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel Komponens Ismert interakció a következő szerrel Gyógyszerkölcsönhatások Atorvasztatin Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) megemelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia fokozott kockázatát észlelték. Az amiodaronnak vagy a verapamilnak az atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4 aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó a Lipcover atorvasztatin komponensének alacsonyabb maximális adagban történő alkalmazása, és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetét vagy az inhibitor dózisának módosítását követően. CYP3A4-induktorok Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl.efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéshez vezethet (lásd 1 táblázat). A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A-indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében a Lipcover rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert a rifampicin bevétele után késleltetetten történő atorvasztatin alkalmazás az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek a hepatocytákban lévő atorvasztatin koncentrációra gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatásosságot gondosan monitorozni kell. Digoxin Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett (lásd 2. táblázat). A digoxint szedő betegeket a megfelelő módon ellenőrizni kell. Ezetimib Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és a Lipcover egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Fuzidinsav Más sztatinokhoz hasonlóan a forgalomba hozatalt követően izomrendszeri eseményekről, köztük rhabdomyolysisről számoltak be az atorvasztatin és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásakor. A kölcsönhatás mechanizmusa nem ismert. A Lipcover és fuzidinsav együttes alkalmazása nem ajánlott. Amikor a Lipcover-kezelés leállítása szükségessé válik, a beteg külön perindopriltartalmú készítményre való átállítása megfontolandó. A sztatin terápiát 7 nappal az utolsó fuzidinsav dózis után lehet újrakezdeni. Gemfibrozil / fibrinsav-származékok A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár (lásd 1. táblázat). Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a Lipcoverban a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Transzport-inhibitorok A transzportfehérjék inhibitorai (pl. a ciklosporin) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd 1. táblázat). A hepaticus uptake transzporterek gátlásának a hepatocytákban lévő atorvasztatin koncentrációra gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor dóziscsökkentés és a hatásosság klinikai monitorozása javasolt. Warfarin Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű, kb. 1,7 másodperces csökkenését okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt a Lipcover megkezdése előtt, valamint a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal annak biztosítása céljából, hogy a protrombinidőben ne jelentkezzen jelentős eltérés. Ha már a protrombinidő bizonyítottan nem változik, a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél általában javasolt időintervallumok szerint kell a protrombinidőt monitorozni. Ugyanígy kell eljárni a Lipcover atorvasztatin komponensének dózismódosításakor vagy annak elhagyásakor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy a protrombinidő megváltozásával. Perindopril Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint csökkentő hatása és fennállhat a hypoglycaemia kockázata. Ez a jelenség az észleltek szerint legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő. Baklofén A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges. Nem-káliummegtakarító diuretikumok Diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen- és/vagy elektrolithiány esetén, az ACE-gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotensio előfordulásának valószínűsége csökkenthető, ha a kezelés előtt felfüggesztik a diuretikus terápiát, megnövelik a folyadék- vagy sóbevitelt mielőtt a perindopril adagolását elkezdik, eleinte alacsony, majd fokozatosan emelkedő dózisban. Racekadotril Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angiooedema előfordulásának gyakorisága megemelkedhet. mTOR-inhibitorok (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) Azon betegeknél, akik egyidejűleg mTOR-inhibitor terápiát alkalmaznak, az angiooedema kockázata megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) (ideértve az acetilszalicilsavat ? 3 g/nap dózisban) ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátlók (pl. gyulladásgátló dózisú acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) együttadása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás csökkenhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása a vesefunkció romlásának, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségének fokozott kockázatát eredményezheti, valamint a szérum káliumszint emelkedését okozhatja, különösen már fennálló rossz vesefunkciójú betegek esetén. ALipcover és NSAID-ok kombinációja fokozott körültekintéssel alkalmazható, különösen időseknél. A betegek megfelelő hidratáltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen. Az egyidejű alkalmazásnál figyelembe kell venni: Komponens Ismert interakció a következő szerrel Gyógyszerkölcsönhatások Atorvasztatin Kolchicin Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért megfelelő körültekintéssel kell eljárni az atorvasztatin kolchicinnel történő egyidejű felírásakor. Kolesztipol Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (mintegy 25%-kal), amikor a kolesztipolt atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták. Orális fogamzásgátlók Az atorvasztatin és orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinil-ösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő (lásd 2. táblázat). Perindopril Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) ACE-gátlóval együtt alkalmazva fokozódik az angiooedema kockázata, a dipeptidil peptidáz IV (DPP-IV) gliptinek által csökkentett aktivitásán keresztül. Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását. Triciklusos antidepresszánsok/ Antipszichotikumok/ Anesztetikumok Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása további vérnyomáscsökkenést eredményezhet (lásd4.4 pont). Arany Ritkán nitritoid reakciókról (melynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás és hypotensio) számoltak be parenterális aranykészítmények (nátrium-aurotiomaleát) és ACE-gátlók, köztük a perindopril együttes adagolása esetén. Vérnyomáscsökkentők és értágítók Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja a perindopril tartalmú Lipcover vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel és más nitrátokkal vagy egyéb értágítókkal való együttes adagolás során további vérnyomáscsökkenéshez vezethet. 1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása Egyidejűleg adott gyógyszer és adagolási rend Atorvasztatin Adag Az AUC változása& Klinikai javaslat#M Tipranavir 500 mg naponta kétszer / ritonavir 200 mg naponta kétszer, 8 napig (a 14-21 napokon) 40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon ^ 9,4-szeres Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ezen betegek klinikai monitorozása javasolt. Telaprevir 750 mg 8 óránként, 10 napig 20 mg egyszeri adag ^ 7,9-szeres Ciklosporin 5,2 mg/ttkg/nap, stabil dózis 10 mg naponta egyszer, 28 napig ^ 8,7-szeres Lopinavir 400 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig 20 mg naponta egyszer, 4 napig ^ 5,9-szeres Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezen betegek klinikai monitorozása javasolt. Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig 80 mg naponta egyszer, 8 napig ^ 4,4-szeres Szakvinavir 400 mg naponta kétszer / ritonavir (300 mg naponta kétszer az 5-7. naptól, a 8. napon naponta kétszer 400 mg-ra emelve), 4-18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után 40 mg naponta egyszer, 4 napig ^ 3,9-szeres Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezen betegek klinikai monitorozása javasolt. Darunavir300 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 9 napig 10 mg naponta egyszer, 4 napig ^ 3,3-szeres Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 4 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 3,3-szeres Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig 10 mg naponta egyszer, 4 napig ^ 2,5-szeres Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig 10 mg naponta egyszer, 4 napig ^ 2,3-szeres Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer, 14 napig 10 mg naponta egyszer, 28 napig ^ 1,7-szeres^ Nincsenekkülönleges javaslatok Grépfrútlé 240 ml naponta egyszer * 40 mg, egyszeri adag ^ 37% Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása és az atorvasztatin egyidejű bevétele nem javasolt. Diltiazem 240 mg naponta egyszer 28 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 51%^ A diltiazem terápia kezdetekor vagy dózismódosítása után ezen betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt. Eritromicin 500 mg naponta négyszer 7 napig 10 mg, egyszeri adag ^ 33%^ Alacsonyabb maximális adag és ezen betegek klinikai monitorozása javasolt. Amlodipin 10 mg egyszeri adag 80 mg, egyszeri adag ^ 18% Nincsenekkülönleges javaslatok. Cimetidin 300 mg naponta négyszer, 2 hétig 10 mg naponta egyszer, 4 hétig ˇ kevesebb, mint 1%^ Nincsenekkülönleges javaslatok Kolesztipol 10 g naponta kétszer, 24 hétig 40 mg naponta egyszer 8 hétig 0,74** Nincsenek különleges javaslatok. Magnézium- és alumínium-hidroxid antacid szuszpenziók, 30 ml naponta négyszer, 2 hétig 10 mg naponta egyszer, 4 hétig ˇ 35%^ Nincsenekkülönleges javaslatok Efavirenz 600 mg naponta egyszer, 14 napig 10 mg 3 napig ˇ 41% Nincsenekkülönleges javaslatok Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 7 napig (együtt adva) 40 mg, egyszeri adag ^ 30% Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő bevétele javasolt, klinikai monitorozás mellett. Rifampicin 600 mg naponta egyszer, 5 napig (szétválasztott adagok) 40 mg, egyszeri adag ˇ 80% Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 35% Alacsonyabb kezdő dózis és ezen betegek klinikai monitorozása javasolt. Fenofibrát 160 mg naponta egyszer, 7 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 3% Alacsonyabb kezdő dózis és ezen betegek klinikai monitorozása javasolt. Boceprevir 800 mg naponta háromszor, 7 napig 40 mg, egyszeri adag ^ 2,3-szeres Alacsonyabb kezdő dózis és ezen betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot. Glekaprevir 400 mg naponta egyszer/ Pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig 10 mg naponta egyszer, 7 napig ^8,3-szeres A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Elbasvir 50 mg naponta egyszer/Grazoprevir 200 mg naponta egyszer, 13 napig 10 mg egyszeri adag ^ 1,95-szoros Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot az elbasvirt vagy grazoprevirttartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A "^" növekedést, a "ˇ" csökkenést jelent. & "x"-szeres változásban megadott értékek az egyidejű alkalmazás és önmagában az atorvasztatin alkalmazása közötti egyszerű arányszám (azaz 1-szeres = nincs változás). A százalékos változásként megadott adat az atorvasztatin önmagában való alkalmazásához képest relatív százalékos különbséget jelent (azaz 0% = nincs változás). #M A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban. * Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi metabolit AUC-értékének 20,4%-os csökkenését is eredményezte. Nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztása (több mint napi 1,2 liter 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-értékét 2,5-szeresére emelte és az aktív (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét is megemelte. ** A beadás után 8-16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám ^ Összes atorvasztatin-ekvivalens aktivitás 2. táblázat: Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára Atorvasztatin adagolási rend Egyidejűleg adott gyógyszer Gyógyszer/Adag (mg) Az AUC változása& Klinikai javaslat 80 mg naponta egyszer, 10 napig Digoxin 0,25 mg naponta egyszer, 20 napig ^ 15% A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. 40 mg naponta egyszer, 22 napig Orális fogamzásgátló, naponta egyszer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil-ösztradiol ^ 28% ^ 19% Nincsenekkülönleges javaslatok. 80 mg naponta egyszer, 15 napig *Fenazon 600 mg, egyszeri adag ^ 3% Nincsenekkülönleges javaslatok. 10 mg egyszeri adag Tipranavir 500 mg naponta kétszer / ritonavir 200 mg naponta kétszer, 7 napig Nincs változás Nincsenekkülönleges javaslatok. 10 mg naponta egyszer 4 napig Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig ˇ 27% Nincsenekkülönleges javaslatok. 10 mg naponta egyszer 4 napig Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig Nincs változás Nincsenekkülönleges javaslatok. A "^" növekedést, a "ˇ" csökkenést jelent. & A százalékban kifejezett változás az atorvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív eltérést jelenti (azaz 0% = nincs változás). * Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása: A külön-külön alkalmazott atorvasztatinnal és perindoprillal leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoznak: nasopharyngitis, túlérzékenység, hyperglycaemia, szédülés, fejfájás, ízérzés zavara, paresztézia, látáskárosodás, fülzúgás, forgó jellegű szédülés, hypotensio, pharyngolaryngealis fájdalom, orrvérzés, köhögés, dyspnoe, hányinger, hányás, felső és alsó hasi fájdalom, dyspepsia, hasmenés, székrekedés, flatulencia, kiütés, viszketés, izületi duzzanat, végtagfájdalom, izületi fájdalom, izomgörcs, izomfájdalom, hátfájás, asthenia, kóros májfunkciós értékek, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben. A mellékhatások táblázatos listája: Az atorvasztatinnal és perindoprillalegyütt vagy külön-külön végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg, melyeket a MedDRA szerinti szervrendszer kategóriák szerint, a következő gyakorisági kategóriák szerint osztályoztak: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA Szervrendszer Nemkívánatos hatások Gyakoriság Atorvasztatin Perindopril Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis Gyakori - Rhinitis - Nagyon ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Ritka Nagyon ritka Leukopenia /neutropenia (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Eosinophilia - Nem gyakori* Agranulocytosis /pancytopenia (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Haemolyticus anaemia örökletes G-6PDH-hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Gyakori - Anafilaxia Nagyon ritka - Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia Gyakori - Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) Nem gyakori Nem gyakori* Hyponatraemia - Nem gyakori* Hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont) - Nem gyakori* Anorexia Nem gyakori - Pszichiátriai kórképek Insomnia Nem gyakori - Megváltozott hangulat - Nem gyakori Alvászavar Nem gyakori Rémálmok Nem gyakori - Zavartság - Nagyon ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Somnolentia - Nem gyakori* Szédülés Nem gyakori Gyakori Fejfájás Gyakori Gyakori Ízérzés zavara Nem gyakori Gyakori Syncope - Nem gyakori* Hypaesthesia Nem gyakori - Paresthaesia Nem gyakori Gyakori Perifériás neuropathia Ritka - Valószínűleg következményes stroke a magas kockázatú betegekben a túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés miatt (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Amnézia Nem gyakori - Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavarok Ritka Gyakori Homályos látás Nem gyakori - A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Nem gyakori Gyakori Vertigo - Gyakori Halláscsökkenés Nagyon ritka - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Következményes myocardialis infarctus a magas kockázatú betegekben a túlzott mértékű vérnyomáscsökkenés miatt (lásd 4.4 pont) - Nagyon ritka Angina pectoris - Nagyon ritka Arrhythmia - Nagyon ritka Tachycardia - Nem gyakori* Palpitatio - Nem gyakori* Érbetegségek és tünetek Hypotensio (és hypotensióval kapcsolatos hatások) - Gyakori Vasculitis - Nem gyakori* Raynaud-jelenség - Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pharyngolaryngealis fájdalom Gyakori - Orrvérzés Gyakori - Köhögés - Gyakori Dyspnoe - Gyakori Bronchospasmus - Nem gyakori Eosinophil pneumonia - Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Gyakori Gyakori Hányás Nem gyakori Gyakori Felső és alsó hasi fájdalom Nem gyakori Gyakori Dyspepsia Gyakori Gyakori Hasmenés Gyakori Gyakori Székrekedés Gyakori Gyakori Szájszárazság - Nem gyakori Pancreatitis Nem gyakori Nagyon ritka Eructatio Nem gyakori - Flatulencia Gyakori - Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nagyon ritka Cholestasis Ritka - Májelégtelenség Nagyon ritka - A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Nem gyakori Gyakori Viszketés Nem gyakori Gyakori Urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nem gyakori Hyperhydrosis - Nem gyakori A psoriasis súlyosbodása - Ritka* Alopecia Nem gyakori - Angiooedema (lásd 4.4 pont) Ritka Nem gyakori Pemphigoid - Nem gyakori* Stevens-Johnson-szindróma Ritka - Fényérzékenységi reakciók - Nem gyakori* Toxicus epidermalis necrolysis Ritka - Erythema multiforme Ritka Nagyon ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi duzzanat Gyakori - Végtagfájdalom Gyakori - Arthralgia Gyakori Nem gyakori* Izomgörcs Gyakori Gyakori Izomfájdalom Gyakori Nem gyakori* Hátfájás Gyakori - Nyakfájdalom Nem gyakori - Izmok fáradékonysága Nem gyakori - Myopathia Ritka - Myositis Ritka - Rhabdomyolysis Ritka - Izomszakadás Ritka - Néha ínszakadással járó tendinopathia Ritka - Lupus-szerű szindróma Nagyon ritka - Immunmediált nekrotizáló myopath | 
