Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Nyelvalatti liofilizátum Fehér vagy csaknem fehér nyelvalatti liofilizátum, mélynyomású ábrával ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ürömlevelű parlagfű (Ambrosia artemisiifolia) pollenjének standardizált allergénkivonata; 12 SQ-Amb* nyelvalatti liofilizátumonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. *[SQ-Amb a Ragwizax dózisegysége. Az SQ olyan standardizálási módszer, amely a biológiai hatóértéket, a fő allergén tartalmát és az allergénkivonat összetettségét is figyelembe veszi. Az Amb az Ambrosia rövidítése.] Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása zselatin (hal eredetű) mannit nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Ragwizax parlagfűpollen-kiváltotta - conjunctivitisszel vagy a nélkül jelentkező - rhinitis kezelésére javallt olyan felnőtteknél, illetve 5 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a tünetei a tüneti kezelésre adott gyógyszerek alkalmazása mellett is fennállnak. A parlagfű-allergia diagnózisát a kórtörténet, továbbá a parlagfű (Ambrosia spp.) pollenére adott pozitív bőrpróba (skin prick test) és/vagy specifikus IgE-vizsgálat alapján kell felállítani. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag felnőtteknél, illetve 5 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél 1 db nyelvalatti liofilizátum (12 SQ-Amb) naponta. Az első parlagfűpollen-szezonban klinikai hatás akkor várható, ha a kezelést a pollenszezon várható kezdete előtt legalább 12 héttel elkezdik, és a szezon végéig folytatják. Nemzetközi irányelvek - a betegség javulásának eléréséhez - az allergia immunterápiájára 3 éves kezelési időtartamot javasolnak. A Ragwizax hatásosságára vonatkozóan 1 évig tartó kezelés adatai állnak rendelkezésre. Hosszú távú hatásosságát (a betegség javulása) még nem igazolták. Ha a Ragwizax-kezelés első évében nem észlelhető a tünetek javulása, akkor a kezelés folytatása nem javallott. Idősek 50 éves vagy idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott terápiás tapasztalat áll rendelkezésre. Gyermekek és serdülők Az adagolás 5 éves kortól megegyezik a felnőttekével. A Ragwizax biztonságosságát és hatásosságát 5 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Ragwizax-kezelést kizárólag az allergiás betegségek kezelésében jártas orvosnak szabad elkezdenie. Az első nyelvalatti liofilizátumot orvosi felügyelet mellett kell bevenni és a beteget legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani annak érdekében, hogy az orvos-beteg kommunikáció biztosítva legyen, továbbá hogy az esetleges, azonnal jelentkező mellékhatások kezelését meg lehessen kezdeni. A Ragwizax egy nyelvalatti liofilizátum. A nyelvalatti liofilizátumot száraz ujjakkal, közvetlenül a buborékcsomagolás felbontása után kell kivenni a buborékcsomagolásból, és a nyelv alá kell helyezni, ahol az szétoszlik. Körülbelül 1 percig el kell kerülni a liofilizátum lenyelését. A bevételt követő 5 percben nem szabad ételt vagy italt fogyasztani. Ha a Ragwizax-kezelés megszakítása legfeljebb 7 napig tarott, a beteg újrakezdheti a kezelést. Ha a kezelés megszakításának időtartama meghaladta a 7 napot, a betegnek javasolt a kezelőorvosához fordulni az újrakezdés előtt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Azoknál a betegeknél, akiknél a FEV1 a kezelés megkezdésekor (megfelelő gyógyszeres kezelés után) kevesebb mint az előre jelzett érték 70%-a, illetve azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a FEV1 a kezelés megkezdésekor (megfelelő gyógyszeres kezelés után) kevesebb mint az előre jelzett érték 80%-a. Azoknál a betegeknél, akiknél az alkalmazást megelőző 3 hónapban súlyos asthma exacerbatio fordult elő. Azoknál az asthmás betegeknél, akik akut felső légúti fertőzésben szenvednek, a Ragwizax-kezelés megkezdését el kell halasztani a fertőzésből való felépülésig. Aktív vagy nem megfelelően kontrollált autoimmunbetegségben, immunkárosodásban, immunhiányban, immunszuppresszióban vagy a jelenlegi betegség szempontjából releváns malignus neoplasiában szenvedő betegeknél. A szájüregben lévő súlyos akut gyulladás vagy szájüregi sebek esetén (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Súlyos szisztémás allergiás reakciók Súlyos szisztémás allergiás reakciók, súlyos asthma exacerbatio, angiooedema, nyelési nehézség, légzési nehézség, a hang megváltozása, hypotonia, vagy a torok elzáródásának érzése esetén a kezelést meg kell szakítani és azonnal orvoshoz kell fordulni. A szisztémás tünetek közé tartozik még a kipirulás, pruritus, melegségérzés, általános rossz közérzet, izgatottság/szorongás. A súlyos szisztémás allergiás reakciók egyik kezelési lehetősége az adrenalin. Triciklusos antidepresszánsokkal, monoamino-oxidáz-gátlókkal (MAOI-kkal) és/vagy COMT-gátlókkal kezelt betegeknél az adrenalin hatásai fokozódhatnak, aminek végzetes következményei lehetnek. Béta-blokkolókkal kezelt betegeknél az adrenalin hatásai csökkenhetnek. Szisztémás allergiás reakció esetén a szívbetegségben szenvedő betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve. A szívbetegségben szenvedő betegek Ragwizax-kezelésére vonatkozóan korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. A forgalomba hozatalt követően súlyos anafilaxiás reakciókat jelentettek, ezért a kezelés megkezdésekor az orvosi felügyelet egy fontos óvintézkedés. Amennyiben a súlyos anafilaxiás reakciók az első kezelést követő adagoknál jelentkeznek, a kezelést meg kell szakítani és azonnal orvoshoz kell fordulni. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábban parlagfűkivonattal végzett subcutan immunterápiára szisztémás reakció lépett fel, a Ragwizax-terápia megkezdését gondosan meg kell fontolni, továbbá a lehetséges reakciók kezeléséhez szükséges feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ez a figyelmeztetés olyan tapasztalatokon alapul, amelyek hasonló nyelvalatti tablettákkal végzett fűpollen-immunterápiából származnak, és amelyek azt mutatták, hogy a súlyos reakció kialakulásának kockázata magasabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek a korábban fűpollennel végzett subcutan immunterápiára szisztémás reakciójuk volt. Asthma Az asthma a súlyos szisztémás allergiás reakciók ismert kockázati tényezője. Akut asthma exacerbatio esetén rövid hatású bronchodilatatort kell alkalmazni. Ha a beteg a rövid hatású bronchodilatator-kezelést hatástalannak érzi, vagy a szokásosnál nagyobb dózisra van szüksége, orvoshoz kell fordulnia. A betegeket feltétlenül tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben az asthmájuk hirtelen rosszabbodik, azonnali orvosi ellátásra van szükségük. A Ragwizax-ot súlyos asthmában nem vizsgálták. Szájüregi gyulladás Súlyos szájüregi gyulladásban (pl. orális lichen planus, szájüregi fekélyek vagy szájpenész) szájüregi sebek esetén vagy szájsebészeti beavatkozást követően, ideértve a foghúzást vagy a fog kiesését is, a Ragwizax-kezelés megkezdését el kell halasztani, illetve a folyamatban levő kezelést fel kell függeszteni a szájüreg gyógyulása érdekében. Helyi allergiás reakciók A Ragwizax-kezelés során a beteg allergénexpozíciónak van kitéve, ami allergiás tüneteket okoz, ezért a kezelési időszak alatt helyi allergiás reakciók várhatók. Ezek a reakciók általában enyhék vagy mérsékeltek, azonban súlyosabb oropharyngealis reakciók is előfordulhatnak. Ha a betegnél a kezelés következtében jelentős helyi mellékhatások észlelhetők, akkor allergiaellenes gyógyszerek (pl. antihisztaminok) adása mérlegelendő. Eosinophil oesophagitis Nyelvalatti tablettával végzett immunterápiával kapcsolatosan eosinophil oesophagitist jelentettek. Súlyos vagy perzisztáló gastro-oesophagealis tünetek esetén (pl. a dysphagiában vagy dyspepsiában szenvedő betegeknek) orvoshoz kell fordulni. Autoimmun betegségek remissziója Remisszióban levő autoimmun betegségben szenvedő betegek allergiás immunterápiájára vonatkozóan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, ezért az ilyen betegeknek a Ragwizax elővigyázatossággal adható. Ételallergia A Ragwizax nyomokban halfehérjét tartalmazhat. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak arra, hogy a halakra allergiás betegeknél nagyobb az allergiás reakciók kockázata. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Ragwizax-kezelés nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A parlagfű-allergiában szenvedő felnőtteken végzett I. fázisú vizsgálatokban a kapott, 24 SQ-Amb dózisig terjedő adagokat jól tolerálták. Az ajánlott napi 12 SQ-Amb-s dózist meghaladó adagok expozíciójára vonatkozóan gyermekeknél és serdülőknél nem állnak rendelkezésre adatok. A javasolt napi adagnál magasabb dózisok bevételekor a mellékhatások kockázata növekedik, beleértve a szisztémás allergiás reakciók és a súlyos lokális allergiás reakciók kockázatát is. Súlyos reakciók, például angiooedema, nyelési nehézség, nehézlégzés, a hang megváltozása vagy torok elzáródásának érzése esetén azonnali orvosi vizsgálat szükséges. Ezeket a reakciókat a megfelelő, tüneti kezelésre szolgáló gyógyszerekkel kell kezelni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Humán interakciós vizsgálatokat nem végeztek, továbbá lehetséges gyógyszer-interakciót semmilyen forrásból nem azonosítottak. Az egyidejűleg, allergiaellenes gyógyszerekkel végzett tüneti kezelés növelheti a beteg immunterápiával szembeni toleranciaszintjét, ezért megfontolandó az ilyen gyógyszerek adásának felfüggesztése. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Ragwizax-ot szedő betegeknél elsősorban enyhe vagy mérsékelt helyi allergiás reakciók várhatók, melyek zömében a kezelés korai szakaszában jelentkeznek. A reakciók többsége átmeneti, és spontán elmúlik. Súlyosabb oropharyngealis allergiás reakciók is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi mellékhatásokat felsoroló táblázat a Ragwizax vizsgálata során, a parlagfű-allergia kiváltotta rhino-conjunctivitisben szenvedő enyhén asthmás vagy asthma-mentes felnőtteken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok adatain alapul. A mellékhatások a MedDRA által alkalmazott szervrendszerenként, valamint gyakorisági kategóriák szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), ritka (? 1/10 000-< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Rhinitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Anaphylaxiás reakció Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Conjunctivitis, szemviszketés, fokozott könnyezés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nagyon gyakori Fülviszketés Gyakori Fülfájdalom Nem gyakori Diszkomfortérzés a fülben Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Torokirritáció Gyakori Oropharyngealis fájdalom, szorító érzés a torokban, orrdugulás, köhögés, torokszárazság, pharyngealis oedema, tüsszögés, pharyngealis erythema, dyspnoe Nem gyakori Dysphonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szájüregi viszketés, szájüregi oedema, szájüregi paraesthesia, lingualis oedema Gyakori A nyelv viszketése, ajkak viszketése, szájszárazság, labialis oedema, dysphagia, oralis hypoaesthesia, hasi fájdalom, dyspepsia, gastrooesophagiás reflux, glossitis, hányinger, hasmenés, hányás, glossodynia, szájnyálkahártya felhólyagosodása Nem gyakori Stomatitis, gastritis, gingivalis oedema, ínyfájdalom, oralis diszkomfort, oralis fájdalom, szájüregi papullák, ajkak hólyagosodása, ajakfekély, nyálmirigyek duzzanata, szájnyálkahártya-erythema A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Pruritus, urticaria Nem gyakori Angiooedema, erythema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Mellkasi diszkomfort, idegentestérzés Egyes mellékhatások leírása Ha a betegnél a kezelés miatt jelentős mellékhatások észlelhetők, akkor allergiaellenes gyógyszerek adása mérlegelendő. A forgalomba hozatalt követően súlyos anafilaxiás reakciókat jelentettek, ezért az orvosi felügyelet a kezelés megkezdésekor egy fontos óvintézkedés. Amennyiben a súlyos anafilaxiás reakciók az első kezelést követő adagoknál jelentkeznek, a kezelést meg kell szakítani és azonnal orvoshoz kell fordulni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Akut asthma exacerbatio, súlyos szisztémás allergiás reakciók, angiooedema, nyelési nehézség, légzési nehézség, a hang megváltozása, hypotonia, vagy torok elzáródásának érzése esetén azonnal orvoshoz kell fordulni. Ilyen esetekben a kezelést véglegesen le kell állítani, vagy addig felfüggeszteni, amíg az orvos másképp nem tanácsolja. Gyermekek és serdülők A gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban a mellékhatások meghatározására más módszert alkalmaztak, mint a felnőtteken végzett vizsgálatokban. A bevont személyek mellékhatás-jelentő kártyákat kaptak (figyelemfelhívásként a mellékhatásokra), amelyekben naponta feljegyezték az előre meghatározott mellékhatások jelentkezését a Ragwizax- vagy placebokezelés megkezdését követő első 28 napban. Gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil megegyezett a felnőttekével. A legtöbb mellékhatás ugyanabban a gyakorisági kategóriában jelentkezett, kivéve a következőket, amelyeket gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban jelentettek, mint felnőtteknél: hasi fájdalom (nagyon gyakori), glossodynia (nagyon gyakori), ajak-oedema (nagyon gyakori), hányinger (nagyon gyakori), pharyngealis oedema (nagyon gyakori), oralis fájdalom (nagyon gyakori) és stomatitis (gyakori). Továbbá a következő mellékhatásokat figyelték meg a pediátriai populációban: szájüregi fekély (gyakori), dysgeusia (gyakori) és ajakfájdalom (nem gyakori). A Ragwizax biztonságosságát és hatásosságát 5 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Allergénkivonatok, virág, ATC-kód: V01AA10 Hatásmechanizmus A Ragwizax a parlagfűpollen-kiváltotta allergiás rhinitis és/vagy conjunctivitis immunterápiás kezelésére szánt allergénkivonat. Az allergénkészítményekkel végzett immunterápia célja, hogy az allergiás egyének számára ismételten adagolt allergén módosítsa az általa kiváltott immunológiai választ. Az allergiás immunterápiában a farmakodinámiás hatás célpontja az immunrendszer, azonban a klinikai hatás teljes és pontos mechanizmusa nem teljesen ismert. Kimutatták, hogy a Ragwizax-kezelés indukálja a parlagfű-specifikus IgG4-szint emelkedését, valamint szisztémás antitestválaszt indukál, amely verseng az IgE-vel a parlagfűantigének megkötésében. Ez a hatás már a kezelés 4. hetében megfigyelhető. Klinikai hatásosság felnőtteknél A Ragwizax hatásosságát két kettős vak, placebokontrollos, multinacionális klinikai vizsgálatban vizsgálták, olyan parlagfű-indukálta allergiás rhinoconjunctivitisben szenvedő felnőtteken (18-50 év), akiknek nem volt asthmájuk vagy enyhe asthmában szenvedtek. A vizsgálat időtartama 52 hét volt. Az alanyok mindkét vizsgálatban Ragwizax-ot vagy placebót kaptak a parlagfűszezont megelőző 16 hétben és a parlagfűszezon teljes időtartama alatt. Az első vizsgálatban (A-vizsgálat) Ragwizax-ot (n = 187, randomizált), illetve placebót (n = 188, randomizált) nyelvalatti tablettában kapó felnőtt betegek kezelését hasonlították össze. Ebben a vizsgálatban a betegek 85%-a volt a parlagfűpollenen kívül más allergénekre is érzékeny. Az A-vizsgálat eredményei az 1. táblázatban, az "A-vizsgálat" alatti sorokban találhatók. A második vizsgálatban (B-vizsgálat) Ragwizax-ot (n = 194, randomizált), illetve placebót (n = 198, randomizált) nyelvalatti tablettában kapó felnőtt betegek kezelését hasonlították össze. Ebben a vizsgálatban a betegek 78%-a volt a parlagfűpollenen kívül más allergénekre is érzékeny. A B-vizsgálat eredményei az 1. táblázatban, a "B-vizsgálat" alatti sorokban találhatók. A hatásosság értékelésének alapja a napi tüneti pontszám (daily symptom score (DSS)) és a napi gyógyszerpontszám (daily medication score (DMS)) összegéből eredő teljes kombinált pontszám (total combined score (TCS)), amit a parlagfűszezon tetőzésekor átlagoltak. A teljes kombinált pontszám (TCS) átlagát a teljes parlagfűpollen-szezonra vonatkoztatva is értékelték. A további végpontok voltak: a parlagfűszezon tetőzésekor meghatározott DSS-átlag, a teljes szezonra számított DSS-átlag és a parlagfűszezon tetőzésekor meghatározott DMS-átlag. A DSS értéktartománya 0-18 volt, amelyet a rhinoconjunctivitis tüneteiből számítottak - négy orrtünetet (orrfolyás, orrdugulás, tüsszentés, orrviszketés) és két szemtünetet (homokszemérzés/viszketés, vizenyős szem) soroltak ide. Minden rhinoconjunctivitis-tünet súlyosságát 0-tól (tünetmentes) 3-ig (súlyos) terjedő skálán mérték. A vizsgálatokban részt vevők, amennyiben ez szükséges volt, a tüneteik enyhítésére használhattak gyógyszereket (szisztémás vagy helyi antihisztaminokat, valamint helyi és orális kortikoszteroidokat). A DMS értéktartománya 0-36 volt és a szokásos, ismert allergiaellenes gyógyszereket mérte. Minden gyógyszercsoport értékét előre meghatározták (1,5-6). Általános szabályként a szisztémás és helyi antihisztaminok a legkisebb, a helyileg alkalmazott szteroidok közepes, az orális kortikoszteroidok pedig a legmagasabb pontszámot kapták. A parlagfűszezon tetőzésekor mindkét vizsgálatban nagyobb volt a TCS csökkenése a Ragwizax-kezelésben részesülőknél, mint a placebóval kezelteknél. A parlagfűszezon kezdetétől végéig tartó teljes időszakban szintén csökkent a TCS a Ragwizax-kezelésben részesülőknél. A vizsgálat többi végpontja esetén is hasonló csökkenést figyeltek meg a Ragwizax-kezelésben részesülőknél (lásd 1. táblázat). 1. táblázat: A rhinoconjunctivitis-szel kapcsolatos értékek (TCS, DSS és DMS) a parlagfűszezon egészére vonatkoztatva, valamint a parlagfűszezon tetőzésekor, A- és B-vizsgálatban. Végpont¤ N Pontszám* Kezelés különbsége (Ragwizax - placebo) Relatív különbség (95%-os CI) § Ragwizax Placebo Ragwizax Placebo A-vizsgálat TCS (a szezon tetőzésekor#M) 159 164 6,22 8,46 -2,24 -26% (-38,7, -14,6) TCS (teljes szezon) 160 166 5,21 7,01 -1,80 -26% (-37,6, -13,5) DSS (a szezon tetőzésekor#M) 159 164 4,65 5,59 -0,94 -17% (-28,6, -4,6) DSS (teljes szezon) 160 166 4,05 4,87 -0,82 -17% (-28,5, -4,5) DMS (a szezon tetőzésekor#M) 159 164 1,57 2,87 -1,30 -45% (-65,4, -27,0) B-vizsgálat TCS (a szezon tetőzésekor#M) 152 169 6,41 8,46 -2,04 -24% (-36,5, -11,3) TCS (teljes szezon) 158 174 5,18 7,09 -1,92 -27% (-38,8, -14,1) DSS (a szezon tetőzésekor#M) 152 169 4,43 5,37 -0,94 -18% (-29,2, -4,5) DSS (teljes szezon) 158 174 3,62 4,58 -0,96 -21% (-31,6, -8,8) DMS (a szezon tetőzésekor#M) 152 169 1,99 3,09 -1,10 -36% (-55,8, -14,6) ¤ Paraméteres vizsgálat varianciaanalízis-modell alkalmazásával minden végpont esetében. TCS = teljes kombinált pontszám (DSS + DMS); DSS = napi tüneti pontszám; DMS = napi gyógyszerpontszám; N = betegszám * A becsült csoportátlagok vannak feltüntetve, a kezelés különbsége a placebóhoz viszonyítva a becsült csoportátlagokon alapszik. § A placebóhoz viszonyított különbség számítása: (Ragwizax - placebo)/placebo×100 #M A parlagfűszezon tetőzését úgy határozták meg, mint az a maximum 15 napos időtartam, amikor a szezonban a legmagasabb a mozgóátlag alapján számított pollenszám. Gyermekek és serdülők A Ragwizax hatásosságát és biztonságosságát parlagfűpollen-indukálta allergiás rhinitis/rhinoconjunctivititis-ben, asthmában szenvedő vagy nem asthmás 5-17 éves gyermekeknél kettős vak, placebokontrollos, multinacionális klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálat időtartama legfeljebb 28 hét volt. Az alanyok a parlagfűpollen-szezont megelőző 12-20 hétben és a parlagfűpollen-szezon teljes időtartama alatt Ragwizax-ot (n = 512) vagy placebót (n = 510) kaptak. A hatásosság értékelésének alapja a napi tüneti pontszám (daily symptom score (DSS)) és a napi gyógyszerpontszám (daily medication score (DMS)) összegéből eredő teljes kombinált pontszám (total combined score (TCS)) volt, amit a parlagfűszezon tetőzésekor átlagoltak. A DSS értéktartománya 0-18 volt, amelyet a rhinoconjunctivitis tüneteiből számítottak - négy orrtünetet (orrfolyás, orrdugulás, tüsszentés, orrviszketés) és két szemtünetet (homokszemérzés/viszketés/vörösség, vizenyős szem) soroltak ide. Minden rhinoconjunctivitis-tünet súlyosságát 0-tól (tünetmentes) 3-ig (súlyos) terjedő skálán mérték. A vizsgálatokban részt vevők, amennyiben ez szükséges volt, a tüneteik enyhítésére használhattak gyógyszereket (szisztémás vagy helyi antihisztaminokat, valamint helyi kortikoszteroidokat [de oralis kortikoszteroidokat nem]). A DMS értéktartománya 0-20 volt, és a szokásos, ismert allergiaellenes gyógyszereket mérte. Minden gyógyszercsoport értékét előre meghatározták (1,5-6). Általános szabályként a szisztémás és helyi antihisztaminok a legkisebb, a helyileg alkalmazott kortikoszteroidok pedig a legmagasabb pontszámot kapták. A parlagfűszezon tetőzésekor nagyobb volt a TCS csökkenése a Ragwizax-kezelésben részesülőknél, mint a placebóval kezelteknél. A parlagfűszezon kezdetétől végéig tartó teljes időszakban szintén csökkent a TCS a Ragwizax-kezelésben részesülőknél. A vizsgálat többi végpontja esetén is hasonló csökkenést figyeltek meg a Ragwizax-kezelésben részesülőknél (lásd 2. táblázat). 2. táblázat: A rhinoconjunctivitis-szel kapcsolatos értékek (TCS, DSS és DMS) a parlagfűszezon egészére vonatkoztatva, valamint a parlagfűszezon tetőzésekor a gyermekgyógyászati vizsgálatban. Végpont N+ Pontszám* Kezelés különbsége (Ragwizax - placebo) Relatív különbség (95%-os CI) § p-érték Ragwizax Placebo Ragwizax Placebo TCS (a szezon tetőzésekor¤ #M) 460 487 4,39 7,12 -2,73 -38,3% (-46,0, -29,7) < 0,001 TCS (teljes szezon¤) 466 491 3,88 5,75 -1,86 -32,4% (-40,7, -23,3) < 0,001 DSS (a szezon tetőzésekor¤ #M) 468 494 2,55 3,95 -1,40 -35,4% (-43,2, -26,1) < 0,001 DSS (teljes szezon¤) 469 494 2,27 3,26 -0,99 -30,4% (-38,6, -20,7) < 0,001 DMS (a szezon tetőzésekor^ #M) 460 487 2,01 3,85 -1,84 -47,7% (-59,8, -32,5) < 0,001 + Módosított "Full Analysis Set" (teljes analízis módszere) (csak a megfigyelt adatok) ¤ A varianciaanalízis-modell alapján. ^ Zéró-inflált log-normális modell alapján TCS = teljes kombinált pontszám (DSS + DMS); DSS = napi tüneti pontszám; DMS = napi gyógyszer pontszám; N = betegszám * A becsült csoportátlagok vannak feltüntetve, a kezelés különbsége a placebóhoz viszonyítva a becsült csoportátlagokon alapszik. § A placebóhoz viszonyított különbség számítása: (Ragwizax - placebo)/placebo×100 #M A parlagfűszezon tetőzését úgy határozták meg, mint az a maximum 15 napos időtartam, amikor a szezonban a legmagasabb a mozgóátlag alapján számított pollenszám. Megjegyzés: mindegyik modell tartalmazza a kezelés rögzített hatásait, az asthma kezdeti állapotát (igen, nem) az életkor szerinti csoportosítást (< 12 év, ? 12 év), a pollenszezont és a pollenszezonba illesztett pollenrégiókat. Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a Ragwizax azon vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől, amely a parlagfűpollen által kiváltott allergiás rhinitist/rhinoconjunctivitist (illetve az allergiás rhinitis/rhinoconjunctivitis kezelését) vizsgálta 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Ragwizax farmakokinetikai profiljára és metabolizációjára vonatkozó klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az allergiás immunterápia immunológiai mechanizmusokon keresztül fejti ki hatását, a farmakokinetikai tulajdonságok tekintetében korlátozott számú információ áll rendelkezésre. Az allergénkivonat aktív molekulái elsősorban fehérjékből állnak. A nyelv alatt alkalmazott immunterápiás készítményekkel végzett vizsgálatokban az allergének nem mutattak passzív abszorpciót a szájnyálkahártyán keresztül. A bizonyítékok arra utalnak, hogy az allergén felvétele a szájnyálkahártyán át történik, a dendritikus sejtek által, különösen a Langerhans-sejtek által. Az ilyen módon nem abszorbeált allergén várhatóan aminosavakra és kis polipeptidekre hidrolizálódik a gastrointestinalis traktus lumenjében. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a Ragwizax-ban lévő allergének nyelv alatti alkalmazást követően jelentős mennyiségben felszívódnának a keringési rendszerbe. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos, egereken végzett általános toxikológiai, genotoxicitási, valamint reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok nem tártak fel különleges kockázatokat humán vonatkozásban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium/alumínium buborékcsomagolás dobozban. 10 nyelvalatti liofilizátum buborékcsomagolásonként. Kiszerelés: 30 db vagy 90 db nyelvalatti liofilizátum. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ALK-Abelló A/S Boge Alle 6-8 2970 Horsholm Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23332/01 30× buborékcsomagolás OGYI-T-23332/02 90× buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. október 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. október 5. 10 OGYÉI/6635/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Ragwizax terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalatból nyert adat. Az állatkísérletek nem jeleznek fokozott magzati kockázatot. Terhesség alatt nem szabad a Ragwizax-kezelést elkezdeni. Ha a kezelés alatt terhesség alakul ki, akkor a beteg általános állapotának (a légzésfunkciót is beleértve) és a Ragwizax korábbi alkalmazására adott reakciók orvosi értékelését követően a kezelés folytatható. A terhesség alatt a korábban már asthmában szenvedő betegek szoros felügyelete javasolt. Szoptatás A Ragwizax szoptatás alatt történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok; előreláthatóan nincs hatással a szoptatott csecsemőkre. Termékenység A Ragwizax-kezelés termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. | 
