Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos szemcsepp. Tiszta, színtelen, gyakorlatilag részecskementes vizes oldat. pH: 5,5-7,0 ozmolalitás: 290 mOsm/kg ± 10% (261-319 mOsm/kg) 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBausch + Lomb Ireland Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldat 0,04 mg (40 mikrogramm) travoprosztot és 5 mg timololt (6,83 mg timolol-maleát formájában) tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag(ok): Az oldat 2 mg makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát 40-et tartalmaz milliliterenként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát (nominális érték 40) nátrium-klorid propilénglikol bórsav mannit nátrium-hidroxid (a pH beállítására) tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Kivizidiale oldatos szemcsepp felnőtt betegeknél az emelkedett szembelnyomás csökkentésére javallott azon nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensioban szenvedő betegek esetén, akik elégtelenül reagálnak a lokális béta-blokkolókra vagy prosztaglandinanalógokra (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Alkalmazása felnőtteknél, beleértve az időseket is A dózis naponta 1 csepp Kivizidiale oldatos szemcsepp, amit az érintett szem(ek) kötőhártyazsákjába kell reggel vagy este becseppenteni. A gyógyszert minden nap ugyanabban az időpontban kell alkalmazni. Ha egy dózis kimaradt, a kezelést a tervezett időpontban, a soron következő dózissal kell folytatni. Az érintett szem(ek)be naponta egy cseppnél többet nem szabad becseppenteni. Különleges betegcsoportok Máj- és vesekárosodás Máj-és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében sem a travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcseppel, sem a timolol 5 mg/ml koncentrációjú oldatos szemcseppel nem végeztek vizsgálatokat. A travoprosztot az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban, illetve az enyhétől a súlyos fokúig terjedő vesekárosodásban (akár 14 ml/perc-re lecsökkent kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél vizsgálták. Ezeknél a betegeknél nem volt szükség a dózis módosítására. A máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek esetén valószínűleg nem szükséges a Kivizidiale oldatos szemcsepp dózisának módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Kivizidiale oldatos szemcsepp biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évnél fiatalabb serdülők esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szemészeti alkalmazásra. A Kivizidiale oldatos szemcsepp steril, tartósítószer-mentes oldat. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az alkalmazás előtt mossanak kezet, és ne érintsék hozzá a tartály hegyét a szemhez vagy a környező szövetekhez, mivel ez szemsérülést okozhat. A betegeket figyelmeztetni kell arra is, hogy ha a szemészeti oldatokat nem megfelelően kezelik, azok fertőződhetnek ismerten szemészeti fertőzéseket okozó közönséges baktériumokkal. Fertőzött oldat használata súlyos szemkárosodást, és ennek következtében a látás elvesztését okozhatja. A cseppentő és az oldat beszennyeződésének megakadályozása érdekében a cseppentővel nem szabad megérinteni a szemhéjat, a környező területeket vagy bármely más felszínt. Nasolacrimalis occlusio alkalmazásával, vagy a szemhéjak 2 percig tartó összezárásával csökken a szisztémás felszívódás mértéke. Ezzel csökkenthetők a szisztémás mellékhatások, és növelhető a lokális hatékonyság (lásd 4.4 pont). Ha a beteg egyszerre több, lokális szemészeti készítményt használ, akkor alkalmazásuk között legalább 5 percnek kell eltelnie (lásd 4.5 pont). Ha egy másik, glaucoma-ellenes szemészeti készítményt Kivizidiale oldatos szemcseppel helyettesítenek, akkor a másik gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és a következő napon kell a Kivizidiale oldatos szemcseppel a kezelést elkezdeni. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a Kivizidiale oldatos szemcsepp alkalmazását megelőzően a lágy kontaktlencséket ki kell venni, majd a becseppentés után 15 percet várni kell azok visszahelyezésével (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Egyéb béta-blokkolókkal szembeni túlérzékenység. - Reaktív légúti betegség, ideértve az asthma bronchialét, vagy az anamnézisben szereplő asthma bronchialét, vagy a súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegséget. - Sinus-bradycardia, sick sinus szindróma, ideértve a sino-atrialis blokkot, pacemaker-kezeléssel nem kontrollált másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokkot. - Diagnosztizált szívelégtelenség vagy kardiogén shock. - Súlyos allergiás rhinitis és corneadystrophiák. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szisztémás hatások Hasonlóan más, helyileg alkalmazott szemészeti gyógyszerekhez, a travoproszt és a timolol is felszívódik szisztémásan. A béta-adrenerg összetevő, timolol miatt, a szisztémás béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerekre jellemző kardiovaszkuláris, légzőszervi és egyéb mellékhatások jelentkezhetnek. Lokális szemészeti alkalmazást követően a szisztémás gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabb a szisztémás alkalmazáshoz képest. A szisztémás felszívódás csökkentéséről szóló információt lásd a 4.2 pontban. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kardiovaszkuláris betegségben (például koszorúér-betegségben, Prinzmetal-anginában és szívelégtelenségben), illetve alacsony vérnyomásban szenvedő betegeknél alaposan mérlegelni kell a béta-blokkolókkal folytatott kezelést, és fontolóra kell venni az egyéb hatóanyagokkal folytatott terápiát. Figyelemmel kell kísérni a kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegek állapotának esetleges romlását, valamint a mellékhatások kialakulását. A vezetési időre kifejtett negatív hatása miatt a béta-blokkolókat körültekintően kell alkalmazni első fokú AV-blokk esetén. Érbetegségek és tünetek A súlyos perifériás keringési zavarban/betegségekben (pl. a Raynaud-betegség vagy Raynaud-szindróma súlyos formái) szenvedő betegeket körültekintően kell kezelni. Légzőrendszeri betegségek és tünetek Néhány szemészeti béta-blokkoló alkalmazását követően légzőrendszeri reakciókat jelentettek, ideértve az asztmás betegek bronchospasmus okozta halálát is. A Kivizidiale oldatos szemcsepp enyhe vagy közepesen súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél óvatossággal alkalmazandó, és kizárólag akkor, ha a várható előny felülmúlja a lehetséges kockázatot. Hipoglikémia/diabetes A béta-blokkoló gyógyszerek adása óvatosságot igényel spontán hipoglikémiának kitett vagy instabil cukorbetegségben szenvedő betegeknél, mivel a béta-blokkolók elfedhetik az akut hipoglikémia jeleit és tüneteit. Izomgyengeség A béta-adrenerg-blokkoló gyógyszerek kapcsán jelentették, hogy bizonyos myastheniás tünetekhez hasonlóan potencírozzák az izomgyengeséget (például: diplopia, ptosis, általános gyengeség). Szaruhártya-betegségek A szemészeti béta-blokkolók szemszárazságot okozhatnak. A szaruhártya-betegségben szenvedő betegeket körültekintően kell kezelni. Choroidea-leválás Filtrációs beavatkozásokat követően csarnokvíz-termelődést csökkentő kezelés során (pl. timolol, acetazolamid) choroidea-leválást jelentettek. Egyéb béta-blokkoló gyógyszerek A szembelnyomásra kifejtett hatás vagy az ismert szisztémás béta-antagonista hatások felerősödhetnek, ha a timololt már szisztémás béta-blokkoló gyógyszert szedő betegnek adják. Az ilyen betegek válaszreakcióit különös figyelemmel kell kísérni. Két lokális szemészeti béta-adrenerg-blokkoló gyógyszer egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Sebészeti anesztézia A béta-blokkoló szemészeti készítmények gátolhatják egyes hatóanyagok, pl. az adrenalin szisztémás béta-agonista hatásait. Tájékoztatni kell az altatóorvost arról, ha a beteg timololt kap. Hyperthyreosis A béta-blokkolók elfedhetik a hyperthyreosis tüneteit. Bőrkontaktus A prosztaglandinok és prosztaglandinanalógok biológiailag aktív hatóanyagok, melyek a bőrön keresztül is felszívódhatnak. Terhes vagy várandósságot tervező nők esetében megfelelő óvintézkedéseket kell tenni a tartály tartalmával való közvetlen érintkezés elkerülése érdekében. Ha a tartály tartalmának jelentős része mégis a bőrre kerül, akkor az érintett bőrfelületet azonnal alaposan le kell mosni. Anaphylaxiás reakciók Azok a béta-blokkolót szedő betegek, akiknek az anamnézisében atópia vagy súlyos anaphylaxiás reakció szerepel különböző allergénekkel szemben, érzékenyebbek lehetnek az adott allergénnel ismételten történő expozícióra, és előfordulhat, hogy nem reagálnak az anaphylaxiás reakciók kezelésére használt adrenalin szokásos dózisára. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A timolol kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Két lokális prosztaglandin alkalmazása nem javasolt. Szemészeti hatások A travoproszt fokozatosan megváltoztathatja a szem színét a melanocitákban lévő melanoszómák (pigmentszemcsék) számának növelésével. A kezelés megkezdése előtt a betegeket tájékoztatni kell a szemszín végleges elszíneződésének lehetőségéről. Az egyoldalú kezelés állandósult heterochromiát eredményezhet. A melanocitákra gyakorolt hosszú távú hatás, illetve ennek következményei jelenleg nem ismertek. Az írisz elszíneződése lassan következik be, akár hónapokig vagy évekig észrevétlen maradhat. A szem színének megváltozását túlnyomóan a kevert színű, azaz kékesbarna, szürkésbarna, sárgásbarna és zöldesbarna írisszel rendelkező betegeknél tapasztalták, ugyanakkor az elváltozást barna szemű betegek esetében is észlelték. Jellemzően a barna pigmentáció a pupilla körül koncentrikusan terjed az érintett szem perifériája felé, de az egész írisz vagy annak részei még barnábbá válhatnak. A kezelés abbahagyását követően nem észlelték, hogy az írisz barna elszíneződése tovább fokozódott volna. Kontrollos klinikai vizsgálatok során a travoproszt alkalmazásával kapcsolatosan a periorbitális terület és/vagy a szemhéj bőrének az elsötétedéséről számoltak be. Prosztaglandinanalógok használata során megfigyelték a periorbitális terület és a szemhéj elváltozásait, beleértve a szemhéjbarázda sötétebbé válását. A travoproszt fokozatosan megváltoztathatja a kezelt szem(ek) szempilláit. Ezeket a változásokat a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek mintegy felénél megfigyelték, és a következők lehetnek: hossz, vastagság, pigmentáció és/vagy szempillák számának megnövekedése. A szempillák elváltozásának mechanizmusa és annak hosszú távú következményei jelenleg nem ismertek. Majmokon végzett vizsgálatok során a travoproszt a palpebrális fissurák enyhe megnagyobbodását okozta. Ugyanakkor ezt a hatást a klinikai vizsgálatok során nem tapasztalták, és ezért valószínűsíthető, hogy ez fajspecifikus. Nincs tapasztalat a travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp esetén sem gyulladásos szembetegségek, sem neovaszkuláris, zárt zugú, szűk zugú vagy congenitális glaucoma tekintetében, továbbá csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre pajzsmirigybetegség okozta szembetegség, pseudophákiás betegek nyitott zugú glaucomája és pigment- vagy pszeudoexfoliatív glaucoma esetén. A prosztaglandin-F2-alfa-analógokkal történő kezelés során macula-ödéma előfordulását jelentették. Aphákiás, valamint szakadt hátsó lencsetokkal rendelkező vagy elülső csarnoklencséjű pseudophákiás betegek, illetve ismert, a cystoid macula-ödémára hajlamos betegek esetén a Kivizidiale oldatos szemcsepp alkalmazása körültekintést igényel. Azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy iritisre vagy uveitisre hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn, valamint azoknál, akik aktív intraocularis gyulladásban szenvednek, a Kivizidiale oldatos szemcseppet körültekintően kell alkalmazni. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a Kivizidiale oldatos szemcsepp alkalmazása előtt a kontaktlencséket ki kell venni, majd az adag becseppentését követően 15 percet várni kell azok visszahelyezésével (lásd 4.2 pont). Segédanyagok A Kivizidiale oldatos szemcsepp makrogol-glicerin-éter-hidroxisztearát 40-et tartalmaz, amely bőrreakciókat okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Kivizidiale oldatos szemcsepp nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mint bármely szemcseppnél, ennél a készítménynél is előfordulhat átmeneti homályos látás vagy egyéb látászavar. Ha a becseppentés alkalmával homályos látás alakul ki, a betegnek meg kell várnia, hogy látása kitisztuljon, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne. 4.9 Túladagolás A Kivizidiale oldatos szemcsepp túladagolása lokális alkalmazás mellett nem valószínű, illetve nem jár toxicitással. Véletlen lenyelés esetén a szisztémás béta-blokkolók okozta túladagolás tünetei: bradycardia, hypotonia, bronchopasmus és szívelégtelenség fordulhatnak elő. Ha a Kivizidiale oldatos szemcseppel túladagolás történik, tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A timolol nem dializálható jól. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A travoproszttal és a timolollal sem végeztek speciális gyógyszerinterakciós vizsgálatokat. Additív hatás eredményeképpen hipotónia és/vagy észlelhető bradycardia léphet fel, ha szemészeti béta-blokkoló oldattal egyidejűleg orális kalciumcsatorna-blokkolókat, béta-blokkoló gyógyszereket, antiaritmiás gyógyszereket (például amiodaront), digitáliszglikozidokat, paraszimpatomimetikumokat vagy guanetidint alkalmaznak. A klonidin hirtelen megvonására kialakuló rebound hipertónia béta-blokkolók szedésekor felerősödhet. A CYP2D6-gátlókkal (például kinidin, fluoxetin, paroxetin) és timolollal végzett kombinációs kezeléskor potencírozott szisztémás béta-blokkoló hatás (pl. csökkent szívfrekvencia, depresszió) alakult ki. Szemészeti béta-blokkolók és adrenalin (epinefrin) egyidejű alkalmazásának eredményeként alkalmanként mydriasist jelentettek. A béta-blokkolók megnövelhetik az antidiabetikus gyógyszerek hipoglikémiás hatását. A béta-blokkolók elfedhetik a hipoglikémia jeleit és tüneteit (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági jellemzők összefoglalása Az összesen 2170, travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcseppel kezelt beteg adatait tartalmazó klinikai vizsgálat során a leggyakrabban leírt, a kezeléssel összefüggő mellékhatás az ocularis hyperaemia volt (12,0%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokat figyelték meg a klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően. A mellékhatásokat szervrendszereként sorolták be, és osztályozták az alábbi megállapodás szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerinti csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység Pszichiátriai kórképek Ritka idegesség Nem ismert depresszió, érzékcsalódás* Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori szédülés, fejfájás Nem ismert cerebrovascularis történés, syncope, paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori ocularis hyperaemia Gyakori keratitis punctata, szemfájdalom, látászavarok, homályos látás, száraz szem, szemviszketés, ocularis diszkomfort, szemirritáció Nem gyakori keratitis, iritis, conjunctivitis, elülső csarnok gyulladása, blepharitis, photophobia, csökkent látásélesség, asthenopia, szemduzzanat, fokozott könnyezés, szemhéj-erythema, szempillák növekedése, szemallergia, conjunctiva-ödéma, szemhéjödéma Ritka corneaerosio, meibomianitis, conjunctiva-vérzés, beszáradt váladék a szemhéj szélén, trichiasis, distichiasis Nem ismert macula-ödéma, szemhéj-ptosis, a szemhéjbarázda mélyülése, iris-hyperpigmentatio, cornea-rendellenesség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori bradycardia Ritka arrhytmia, szabálytalan szívműködés Nem ismert szívelégtelenség, tachycardia, mellkasi fájdalom, palpitáció Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hipertónia, hipotónia Nem ismert perifériás ödéma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori dyspnoe, váladékcsorgás a hátsó garatfalon Ritka dysphonia, bronchospasmus, köhögés, torokirritáció, oropharyngealis fájdalom, nasalis diszkomfort Nem ismert asthma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert ízérzés zavara Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori kontakt dermatitis, hypertrichosis, a bőr hyperpigmentációja (periocularisan) Ritka urticaria, a bőr elszíneződése, alopecia Nem ismert bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka chromaturia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka szomjúságérzet, fáradság *timolol esetében megfigyelt mellékhatás További mellékhatások, melyeket az egyik hatóanyag esetében figyeltek meg, és amelyek a Kivizidiale oldatos szemcsepp esetében is előfordulhatnak: Travoproszt: Szervrendszer MedDRA preferált kifejezés Immunrendszeri betegségek és tünetek szezonális allergia Pszichiátriai kórképek szorongás, álmatlanság Szembetegségek és szemészeti tünetek uveitis, conjunctivális follikulusok, szemváladékozás, periorbitalis ödéma, szemhéjviszketés, ectropium, cataracta, iridocyclitis, herpes simplex ophthalmicus, szemgyulladás, photopsia, szemhéjekcéma, fényudvarlátás, a szem hypaesthesiája, elülsőkamra-pigmentáció, mydriasis, szempilla-hyperpigmentatio, szempilla-megvastagodás, látótérkiesés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei forgó jellegű szédülés, fülzúgás Érbetegségek és tünetek a diasztolés vérnyomás csökkenése, a szisztolés vérnyomás emelkedése Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek az asthma súlyosbodása, allergiás rhinitis, orrvérzés, légzészavar, orrdugulás, orrszárazság Emésztőrendszeri betegségek és tünetek peptikus fekély kiújulása, emésztőrendszeri zavarok, hasmenés, obstipatio, szájszárazság, hasi fájdalom, hányinger, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrhámlás, a szőr szerkezetének rendellenessége, allergiás dermatitis, a szőr színének változása, madarosis, viszketés, rendellenes szőrnövekedés, erythema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei csont- és izomrendszeri fájdalom, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek dysuria, vizeletinkontinencia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei prosztataspecifikus antigén szintjének emelkedése Timolol: A többi lokálisan alkalmazott szemészeti gyógyszerhez hasonlóan a timolol is felszívódik a szisztémás keringésbe. Ez a szisztémás béta-blokkoló gyógyszereknél tapasztaltakhoz hasonló nemkívánatos hatásokat okozhat. A továbbiakban felsorolt mellékhatásokhoz a szemészeti béta-blokkolók esetén tapasztalt reakciók tartoznak. A lokális szemészeti alkalmazást követően a szisztémás gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabb, mint a szisztémás alkalmazásnál. A szisztémás felszívódás csökkentéséről szóló információt lásd a 4.2 pontban. Szervrendszer MedDRA preferált kifejezés Immunrendszeri betegségek és tünetek szisztémás allergiás reakciók, mint például angioödéma, urticaria, lokalizált vagy generalizált bőrkiütés, viszketés, anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hipoglikémia Pszichiátriai kórképek álmatlanság, rémálmok, emlékezetkiesés Idegrendszeri betegségek és tünetek cerebrális ischaemia, a myasthenia gravis tüneteinek és jeleinek a súlyosbodása Szembetegségek és szemészeti tünetek szemirritációs tünetek (pl. égő érzés, szúró érzés, viszketés, könnyezés, vörösség), filtrációs műtétet követő chorioidea-leválás (lásd 4.4 pont), csökkent szaruhártya-érzékenység, diplopia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek ödéma, pangásos szívelégtelenség, atrioventicularis blokk, szívmegállás Érbetegségek és tünetek Raynaud-jelenség, hideg végtagok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, emésztési zavar, hasmenés, szájszárazság, hasi fájdalom, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei psoriasiform kiütés vagy a psoriasis súlyosbodása A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek szexuális diszfunkció, csökkent libidó Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szemészeti készítmények - glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők, ATC kód: S01ED51. Hatásmechanizmus A Kivizidiale oldatos szemcsepp két hatóanyagot tartalmaz: travoprosztot és timolol-maleátot. Ez a két komponens az emelkedett szembelnyomást egymást kiegészítő hatásmechanizmusokon keresztül csökkenti. A kombinált hatás az egyes hatóanyagok önálló alkalmazásával elérhető szembelnyomás-csökkenéshez képest, annak további csökkenését eredményezi. A travoproszt egy prosztaglandin-F2-alfa-analóg, teljes agonista, amely nagymértékben szelektív, és nagy affinitással kötődik a prosztaglandin FP-receptorhoz. A szembelnyomást a csarnokvíz trabecularis hálózaton keresztüli és uveoscleralisan történő elfolyásának növelésével csökkenti. A szembelnyomás-csökkenés az emberi szemben 2 órával a becseppentést követően kezdődik, és a maximális hatás 12 óra elteltével érhető el. A szembelnyomás jelentős csökkenése egyetlen dózissal, több mint 24 órán keresztül fenntartható. A timolol egy nem szelektív adrenerg-blokkoló, amely nem rendelkezik intrinsic szimpatomimetikus, direkt myocardium-depresszáns vagy membránstabilizáló hatással. Humán tonográfiás és fluorometriás vizsgálatok alapján elsődlegesen a csarnokvíz termelődést csökkenti, és kismértékben fokozza a csarnokvíz elfolyását. Másodlagos farmakológia A travoproszt jelentősen fokozta a látóidegfő véráramlását nyulakban, 7 napos lokális szemészeti alkalmazást követően (1,4 mikrogramm, naponta egyszer). Farmakodinámiás hatások Klinikai hatások Egy 12 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatban a nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hipertenzióban szenvedő betegek esetében, akiknél az átlagos kezdeti szembelnyomás 25-27 Hgmm között volt, a naponta egyszer, reggel alkalmazott travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp átlagosan 8-10 Hgmm-rel csökkentette a szembelnyomást. Az 50 mikrogramm/ml koncentrációjú latanoprosztot és 5 mg/ml koncentrációjú timololt tartalmazó készítményhez hasonlítva a travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp non-inferioritása az átlagos szembelnyomás-csökkentő hatásban mérve valamennyi vizsgálat alkalmával, minden időpontban igazolódott. Egy 3 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatban a nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő betegek esetében, akinél az átlagos kezdeti szembelnyomás 27-30 Hgmm között volt, a naponta egyszer, reggel alkalmazott travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp átlagosan 9-12 Hgmm-rel csökkentette a szembelnyomást. Továbbá, akár 2 Hgmm-rel is nagyobb mértékben csökkentette, mint a naponta egyszer, este alkalmazott 0,04 mg/ml koncentrációjú travoproszt, illetve 2-3 Hgmm-rel nagyobb mértékben csökkentette, mint a naponta kétszer adott, 5 mg/ml koncentrációjú timolol. Ugyanakkor, a teljes vizsgálatra vonatkoztatott reggeli átlagos szembelnyomás-csökkenés (reggel 8 órakor, 24 órával a travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp utolsó alkalmazását követően) statisztikailag felülmúlta a travoproszt hatását. Két, három hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatban a nyitott zugú glaucomában vagy ocularis hypertensióban szenvedő olyan betegek esetében, akinél az átlagos kezdeti szembelnyomás 23-26 Hgmm között volt, a napi egyszeri dózisban, reggel alkalmazott travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp átlagosan 7-9 Hgmm-rel csökkentette a szembelnyomást. Az átlagos szembelnyomás-csökkenési értékek nem voltak rosszabbak, bár számszerűleg alacsonyabbnak mutatkoztak a napi egyszer, este alkalmazott 0,04 mg/ml koncentrációjú travoproszt és a napi egyszer, reggel alkalmazott 5 mg/ml koncentrációjú timolol együttes terápiájához képest. Egy 6 hetes, kontrollos, nyitott zugú glaucomás vagy ocularis hypertensiós betegeken végzett klinikai vizsgálatban, ahol az átlagos kezdeti szembelnyomás-érték 24-26 Hgmm között volt, a naponta egyszer, reggel alkalmazott (polikvaternium-1-gyel tartósított) travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp átlagosan 8 Hgmm-rel csökkentette a szembelnyomást, ami ekvivalens volt a (benzalkónium-kloriddal tartósított) travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp hatásával. A beválogatás feltételei a vizsgálatokban azonosak voltak, a vizsgálatba való belépéskor mért szembelnyomás és a korábbi szembelnyomás-csökkentő kezelésekre adott válasz kivételével. A travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp klinikai kifejlesztésekor nem kezelt, illetve kezelt betegeket is beválogattak. Monoterápiára adott elégtelen válasz nem szerepelt a beválogatás feltételei között. A meglévő adatok szerint az esti adagolás előnyösebbnek bizonyulhat az átlagos szembelnyomás-csökkentés tekintetében. A reggeli vagy esti adagolás javaslatakor tekintettel kell lenni a beteg kényelmére, illetve a beteg lehetséges compliance-ére. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A travoproszt és a timolol a corneán keresztül szívódik fel. A travoproszt egy prodrug, mely a corneában gyors észterhidrolízisen keresztül aktív, szabad savvá alakul. Egészséges vizsgálati alanyok esetén (N=22) 5 napon keresztül, naponta egyszer alkalmazott travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp alkalmazását követően, a vizsgálati alanyok többségénél (94,4%) a travoproszt szabad savi formája nem volt jelen kimutatható mennyiségben a plazmamintákban, és az adagolást követően 1 óra elteltével általában nem volt kimutatható. Ha kimutatható volt (a meghatározási határ ?0,01 ng/ml), akkor 0,01-0,03 ng/ml közötti tartományban volt mérhető. Egyensúlyi állapotban a timolol átlagos cmax-értéke 1,34 ng/ml volt, a tmax pedig mintegy 0,69 órával a travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp napi egyszeri adagolása után volt. Eloszlás A travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp szemészeti alkalmazását követően a travoproszt szabad sav formájában állatok esetén az első pár órában mérhető a csarnokvízben, humán plazmában azonban csak az első órában. A timolol szemészeti alkalmazást követően kimutatható a humán csarnokvízben, valamint a travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp szemészeti alkalmazását követően a plazmában, legfeljebb 12 órán keresztül. Biotranszformáció A travoproszt és annak aktív szabad savi formájának fő eliminációs útja egyaránt a metabolizáció. A szisztémás eliminációs utak megegyeznek az endogén prosztaglandin-F2-alfa eliminációjával, ami a 13-14-es kettőskötés redukcióját, 15-ös hidroxilcsoport oxidációját és a felső oldallánc béta-oxidatív hasadását jelenti. A timolol két úton bomlik le. Az egyik út eredményeképpen a tiadiazol-gyűrűn etanolamin oldallánc keletkezik, a másik pedig egy etanolos oldalláncot eredményez a morfolin-nitrogénen, és egy második, hasonló oldalláncot, karbonil-csoporttal a nitrogén mellett. A travoprost/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp szemészeti alkalmazását követően a timolol felezési ideje a plazmában 4 óra. Elimináció A travoproszt szabad savi formájának és metabolitjainak nagy része a vesén keresztül ürül. A travoproszt szemészeti dózisának kevesebb, mint 2%-a volt visszanyerhető a vizeletből szabad sav formájában. A timolol és metabolitjainak nagy része elsődlegesen a vesén keresztül választódik ki. A timolol dózisának körülbelül 20%-a változatlan formában, a maradék pedig metabolitok formájában választódik ki a vizelettel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Majmoknál a napi kétszeri travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp alkalmazását követően a palpebralis fissurák megnagyobbodását és fokozott iris-pigmentációt figyeltek meg, hasonlóan a prosztanoidok ocularis alkalmazását követően észleltekhez. A polikvaternium-1-gyel tartósított travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp a benzalkónium-kloriddal tartósított oldatos szemcsepphez képest tenyésztett humán cornea sejteken, valamint lokális szemészeti alkalmazást követően nyulaknál minimális szemfelszíni toxicitást okozott. Travoproszt Majmok esetén, legfeljebb 0,012%-os koncentrációban, egy éven át, lokálisan a jobb szemben alkalmazott, napi kétszeri travoproszt-dózis nem eredményezett szisztémás toxicitást. Szisztémásan alkalmazott travoproszttal patkányokon, egereken és nyulakon folytattak reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Az eredmények az uterus FP-receptorainak agonista aktivitásával függtek össze, ami korai embrióelhalással, poszt-implantácios elhalással és magzati toxicitással járt. Vemhes patkányoknál a klinikai dózis 200-szorosánál nagyobb dózisban szisztémásan alkalmazott travoproszt az organogenesis során nagyobb számban idézett elő malformációkat. A 3H-travoproszt kezelésben részesült vemhes patkányok magzatvizében és a magzati szövetekben alacsony radioaktivitást mértek. A reprodukciós és fejlődési vizsgálatok a magzatvesztés nagymértékű megnövekedését mutatták patkányoknál (180 pg/ml a plazmában) és egereknél (30 pg/ml a plazmában) a klinikai dózis 1,2-6-szorosával (legfeljebb 25 pg/ml) kezelve. Timolol A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a timolol alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A timolollal (a klinikai dózis 7000-szeresével) patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során késleltetett magzati csontosodást mutattak, mely a postnatalis fejlődésre nemkívánatos hatást nem gyakorolt. Nyulaknál pedig (a klinikai dózis 14 000-szeresével) megnövekedett magzati reszorpciót figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése HDPE kupakkal lezárt, fehér, 5 ml-es többadagos PP tartály pumpával (PP, HDPE, LDPE) és speciális adagolófeltéttel ellátva. Minden tartály 2,5 ml oldatos szemcseppet tartalmaz. A készítmény a következő kiszerelésekben kerül forgalomba: 1 vagy 3 tartály dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. A Kivizidiale oldatos szemcsepp a tartály felbontását követően legfeljebb 28 napig használható. 7 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA BAUSCH + LOMB IRELAND LIMITED 3013 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, D24PPT3 Írország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás Fogamzóképes nők esetében a Kivizidiale oldatos szemcsepp alkalmazása tilos, kivéve, ha hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak (lásd 5.3 pont). Terhesség A travoproszt káros farmakológiai hatást gyakorol a terhességre és/vagy a magzatra, illetve az újszülött gyermekre. A travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp tekintetében vagy az egyes komponensekre vonatkozóan terhes nőknél történő alkalmazás során nem, vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre adat. A timolol alkalmazása nem javallott terhesség ideje alatt, csak nagyon indokolt esetben. Epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak malformációs hatásokat, de a szájon át alkalmazott béta-blokkolók esetében az intrauterin növekedés retardációjának kockázatát igazolták. Ezen felül a béta-blokkoló hatás jeleit és tüneteit (pl. bradycardia, hipotónia, respirációs distress szindróma és hipoglikémia) figyelték meg újszülötteknél, ha a szülésig béta-blokkolók alkalmazására került sor. Amennyiben a szülésig Kivizidiale oldatos szemcseppet alkalmaznak, az újszülöttet élete első napjai során gondosan meg kell figyelni. A Kivizidiale oldatos szemcsepp terhesség alatt nem alkalmazható, csak nagyon indokolt esetben. A szisztémás felszívódás csökkentéséről szóló információt lásd a 4.2 pontban. Szoptatás Nem ismert, hogy a szemcseppben lévő travoproszt kiválasztódik-e az anyatejbe. Állatokon végzett vizsgálatok igazolták a travoproszt és metabolitjainak anyatejbe történő kiválasztódását. A timolol kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott csecsemőnél súlyos mellékhatásokat okozhat. Ugyanakkor terápiás dózisban a szemcseppben lévő timolol nem valószínű, hogy elegendő mennyiségben lenne jelen az anyatejben ahhoz, hogy csecsemőknél béta-blokád klinikai tüneteit okozza. A szisztémás felszívódás csökkentéséről szóló információt lásd a 4.2 pontban. A Kivizidiale oldatos szemcsepp alkalmazása szoptató anyáknál nem javasolt. Termékenység A travoproszt/timolol 0,04 mg/ml + 5 mg/ml oldatos szemcsepp emberi termékenységre gyakorolt hatásait illetően nincsenek adatok. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a travoprosztnak a maximális ajánlott humán szemészeti adag akár 75-szörösét meghaladó dózisnál sincs hatása a termékenységre, timololnál sem észleltek releváns hatást ilyen dózisnál. | 
