Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga steril oldat, amely látható részecskéktől mentes és pH-ja körülbelül 5,9. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSanofi Winthrop Industrie Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Dupilumab 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 300 mg dupilumab 2 ml oldatban (150 mg/ml), egyszer használatos előretöltött fecskendőnként. Dupilumab 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 mg dupilumab 2 ml oldatban (150 mg/ml), egyszer használatos előretöltött injekciós tollanként. A dupilumab egy teljes egészében humán monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovariumsejtekben állítanak elő, rekombináns DNS-technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-arginin-monohidroklorid L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 (E433) nátrium-acetát-trihidrát jégecet (E260) szacharóz injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Atopiás dermatitis Felnőttek és serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A Dupixent közepesen súlyos és súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek A Dupixent súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. Asthma Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A Dupixent a vérben lévő emelkedett eosinophil-számmal és/vagy emelkedett kilégzett nitrogénmonoxid-frakcióval (FeNO-val) kísért 2. típusú gyulladással járó súlyos asthma kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott (lásd 5.1 pont) olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és egy másik, fenntartó kezelésre alkalmazott gyógyszer nem biztosítja megfelelően az asthma kontrollját. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A Dupixent a vérben lévő emelkedett eosinophil-számmal és/vagy emelkedett kilégzett nitrogénmonoxid-frakcióval (FeNO-val) kísért 2. típusú gyulladással járó súlyos asthma kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott (lásd 5.1 pont) olyan 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknél a közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és egy másik, fenntartó kezelésre alkalmazott gyógyszer nem biztosítja megfelelően az asthma kontrollját. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) A Dupixent súlyos CRSwNP kiegészítő kezelésére javallott intranasalis kortikoszteroidokkal együtt alkalmazva olyan felnőtteknél, akiknél a szisztémás kortikoszteroidok és/vagy a műtét nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját. Prurigo nodularis (PN) A Dupixent közepesen súlyos és súlyos prurigo nodularis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. Eosinophil oesophagitis (EoE) A Dupixent eosinophil oesophagitis kezelésére javallott olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a konvencionális gyógyszeres kezelés nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját, nem tolerálják a konvencionális gyógyszeres kezelést vagy akiket konvencionális gyógyszeres kezelésre nem jelöltek (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést az olyan betegségek diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie, amelyekben a dupilumab javallott (lásd 4.1 pont). Adagolás Atopiás dermatitis Felnőttek A dupilumab ajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdő dózisként 600 mg (kettő 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ, subcutan injekció formájában. Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők részére az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél A beteg testtömege Kezdő adag További adagok (minden második héten) Kevesebb mint 60 kg 400 mg (kettő 200 mg-os injekció) 200 mg 60 kg vagy több 600 mg (kettő 300 mg-os injekció) 300 mg Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek részére a 2. táblázat mutatja. 2. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél A beteg testtömege Kezdő adag További adagok Legalább 15 kg, de kevesebb mint 60 kg 300 mg (egy 300 mg-os injekció) az 1. napon, majd 300 mg a 15. napon 300 mg 4 hetente*, 4 héttel a 15. nap után kezdve 60 kg vagy több 600 mg (kettő 300 mg-os injekció) 300 mg kéthetente *A kezelőorvos értékelése alapján a legalább 15 kg, de kevesebb mint 60 kg testtömegű betegeknél a dózis kéthetente 200 mg-ra emelhető. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekek részére a 3. táblázat mutatja. 3. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekeknél A beteg testtömege Kezdő adag További adagok Legalább 5 kg, de kevesebb mint 15 kg 200 mg (egy 200 mg-os injekció) 200 mg 4 hetente Legalább 15 kg, de kevesebb mint 30 kg 300 mg (egy 300 mg-os injekció) 300 mg 4 hetente A dupilumab topicalis kortikoszteroidokkal vagy nélkülük is alkalmazható. Topicalis kalcineurin-gátlókat lehet alkalmazni, ezeket azonban kizárólag az olyan problémás területekre kell fenntartani, mint például az arc, a nyak, a hajlatok és a nemi szervek tájéka. Azoknál a betegeknél, akik 16 hetes, atopiás dermatitisre adott kezelésre nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása. Ha a kezelést 16 héten túl folytatják, még javulhat egyes olyan betegek állapota, akiknél kezdetben csak részleges válasz alakul ki. Ha szükségessé válik a dupilumabkezelés megszakítása, a betegek még továbbra is sikeresen újra kezelhetők. Asthma Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A dupilumab ajánlott napi adagja felnőtteknek és (12 éves vagy idősebb) gyermekeknek és serdülőknek: • A súlyos asthmában szenvedő és oralis kortikoszteroidot szedő betegeknek vagy súlyos asthmában és társbetegségként közepesen súlyos és súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegeknek vagy társbetegségként együttesen súlyos krónikus rhinosinusitisben és orrpolipózisban szenvedő felnőtteknek kezdő dózisként 600 mg (kettő 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ, subcutan injekció formájában. • Minden más betegnél kezdő dózisként 400 mg (kettő 200 mg-os injekció), amelyet minden második héten 200 mg követ, subcutan injekció formájában. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek részére a 4. táblázat mutatja. 4. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél Testtömeg Kezdő és további adagok Legalább 15 kg, de kevesebb mint 30 kg 300 mg négyhetente Legalább 30 kg, de kevesebb mint 60 kg 200 mg kéthetente vagy 300 mg négyhetente 60 kg vagy több 200 mg kéthetente Az elfogadott javallatnak megfelelően, az asthmában és társbetegségként súlyos atopiás dermatitisben szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél a javasolt adagot az alkalmazási előírás 2. táblázata mutatja. Az egyidejűleg oralis kortikoszteroiddal kezelt betegek szteroid-adagja csökkenthető, ha a dupilumab mellett klinikai javulás következett be (lásd 5.1 pont). A szteroid dózisát fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.4 pont). A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni, a kezelőorvos által az asthma, betegnél megállapított kontrolljának mértéke alapján. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) A dupilumab ajánlott napi adagja felnőtteknél kezdő dózisként 300 mg, amelyet minden második héten 300 mg követ. A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. Meg kell fontolni a kezelés felfüggesztését azoknál a CRSwNP miatt kezelt betegeknél, akik 24 hetes kezelést követően nem mutatnak választ. Néhány, kezdetben részleges választ mutató beteg javulhat a kezelés 24 héten túli folytatása esetén. Prurigo nodularis (PN) A dupilumab ajánlott napi adagja felnőtteknél kezdő dózisként 600 mg (2 db 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ. A dupilumab topicalis kortikoszteroidokkal együtt vagy azok nélkül is alkalmazható. A PN-re vonatkozó klinikai vizsgálati adatok legfeljebb 24 hétig kezelt betegekre vonatkozóan állnak rendelkezésre. Fontolóra kell venni a kezelés megszakítását azoknál a betegeknél, akik a PN 24 hetes kezelése után nem mutatnak terápiás választ. Eosinophil oesophagitis (EoE) A dupilumab ajánlott napi adagja 12 éves vagy idősebb betegeknél hetente 300 mg. A 300 mg dupilumab hetente történő alkalmazását 40 kg-nál kisebb testömegű, EoE-ben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. A 300 mg dupilumab hetente történő alkalmazását legfeljebb 52 hetes adagolási időszakban vizsgálták. 52 hétnél hosszabb ideig történő adagolást nem vizsgáltak. Kihagyott adag Ha a hetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a lehető leghamarabb be kell adni a dózist, és új kezelési rendet kell indítani a kihagyott dózis beadásának dátumától. Ha a kéthetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a kimaradt dózis után 7 napon belül adja be az injekciót, majd folytassa az adagolást az eredeti kezelési rend szerint. Ha a kimaradt dózis után nem adják be 7 napon belül a kihagyott dózist, akkor az eredeti kezelési rendnek megfelelő következő dózissal kell folytatni a kezelést. Ha a négyhetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a kimaradt dózis után 7 napon belül adja be az injekciót, majd folytassa az adagolást az eredeti kezelési rend szerint. Ha a kimaradt dózis után nem adják be 7 napon belül a kihagyott dózist, akkor be kell adni a dózist, és új kezelési rendet kell indítani a kihagyott dózis beadásának dátumától. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 éves) Időseknél nem javasolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincsenek rendelkezésre álló adatok májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 5.2 pont). Testtömeg Nem javasolt az adag módosítása a testtömeg alapján 12 éves vagy idősebb, asthmában vagy EoE-ben szenvedő vagy felnőtt, atopiás dermatitisben vagy CRSwNP-ben vagy PN-ben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb, atopiás dermatitisben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 5 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, súlyos asthmában szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A biztonságosságot és a hatásosságot nem igazolták CRSwNP-ben szenvedő, 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A dupilumab biztonságosságát és a hatásosságát nem igazolták PN-ben szenvedő, 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A dupilumab biztonságosságát és a hatásosságát nem igazolták EoE-ben szenvedő, 12 év alatti gyermekeknél. Az alkalmazás módja Bőr alá történő (subcutan) beadásra. A dupilumab előretöltött injekciós toll nem a 12 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásra szolgál. A 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti, atopiás dermatitisben és asthmában szenvedő gyermekek esetén a dupilumab előretöltött fecskendő az adott populáció számára a megfelelő kiszerelési forma. A dupilumabot subcutan injekcióként kell beadni a combba vagy a hasba, leszámítva a köldök körüli 5 cm-es területet. Ha valaki más adja be az injekciót, a felkar is használható. Mindegyik előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A 600 mg-os kezdő adaghoz kettő 300 mg-os injekciót kell beadni egymás után, két különböző helyre. Ajánlott az injekciót minden alkalommal más helyre beadni. A dupilumabot nem szabad érzékeny, sérült, véraláfutásos vagy heges bőrbe adni. A dupilumabot beadhatja a beteg saját maga, illetve a beteg gondozója is, amennyiben a beteget gondozó orvos ezt megfelelőnek találja. Az alkalmazása előtt a betegtájékoztató végén lévő Használati útmutatóban leírtaknak megfelelő képzést kell nyújtani a betegnek és/vagy gondozójának a dupilumab előkészítéséről és beadásáról. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Asthma akut exacerbatiói A dupilumab nem alkalmazható az asthma akut tüneteinek vagy akut exacerbatióinak kezelésére. A dupilumab nem alkalmazható akut bronchospasmus vagy status asthmaticus kezelésére. Kortikoszteroidok A dupilumab-kezelés elkezdésekor a szisztémás, topicalis vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazását nem szabad hirtelen abbahagyni. Adott esetben a kortikoszteroid dózisát fokozatosan, közvetlen orvosi felügyelet mellett kell csökkenteni. A kortikoszteroid-dózis csökkentése szisztémás megvonási tünetekkel és/vagy az eddig a szisztémás kortikoszteroidok által elfedett betegségek megjelenésével járhat. A 2. típusú gyulladás biomarkereit a szisztémás kortikoszteroid alkalmazás szupprimálhatja. Ezt az oralis kortikoszteroidokat szedő betegek 2. típusú státuszának megállapításakor figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). Túlérzékenység Szisztémás túlérzékenységi reakció (azonnali vagy késleltetett) kialakulása esetén a dupilumab alkalmazását haladéktalanul fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Anafilaxiás reakció, angiooedema és szérumbetegség/szérumbetegség-szerű reakció eseteiről számoltak be. Az anafilaxiás reakciók és az angiooedema kialakulását a dupilumab-injekció beadását követően 7 napon belül, de akár perceken belül is észlelték (lásd 4.8 pont). Eosinophiliával járó állapotok Eosinophil pneumonia és polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisnak (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) megfelelő vasculitis eseteit jelentették dupilumabbal az asthma fejlesztési programban részt vevő felnőtt betegeknél. EGPA-nak megfelelő vasculitis eseteit jelentették a dupilumabbal és a placebóval kapcsolatban a CRSwNP fejlesztési programban részt vevő, társbetegségként asthmában szenvedő felnőtt betegeknél. A kezelőorvosnak figyelnie kell az eosinophiliában szenvedő betegeket az esetlegesen megjelenő vasculitises kiütés, rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia tekintetében. Az asthma miatt kezelt betegeknél súlyos szisztémás eosinophilia jelentkezhet, ami időnként olyan, gyakran szisztémás kortikoszteroiddal kezelt állapotok klinikai jellemzőit mutatja, mint az eosinophil pneumonia vagy a polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisnak megfelelő vasculitis. Ezek az események időnként, de nem mindig az oralis kortikoszteroid-kezelés csökkentésével járhatnak együtt. Féregfertőzés Az ismerten féregfertőzésben szenvedő betegek nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. A dupilumab az IL-4/IL-13 jelátvitel gátlása révén befolyásolhatja a féregfertőzésekre adott immunválaszt. A fennálló féregfertőzésben szenvedő betegeket a dupilumab alkalmazásának megkezdése előtt kezelni kell. Amennyiben a beteg a dupilumab-kezelés ideje alatt válik fertőzötté, és nem reagál a féreghajtó terápiára, a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni a dupilumab-kezelést. Az asthma fejlesztési programban részt vevő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél enterobiasis eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő események Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő eseményeket jelentettek a dupilumabbal kapcsolatban, elsősorban az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél. Néhány beteg kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő látászavarokról (pl. homályos látás) számolt be (lásd 4.8 port). Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy jelentsék a kezelőorvosuknak, ha újonnan fellépő, szemet érintő tüneteket tapasztalnak vagy a fennálló, szemet érintő tüneteik rosszabbodnak. Szükség esetén szemészeti kivizsgálást kell végezni azoknál a dupilumabbal kezelt betegeknél, akiknél a szokásos kezelés hatására el nem múló kötőhártya-gyulladás alakul ki vagy akiknél szaruhártya-gyulladásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont). Egyidejűleg fennálló asthmában szenvedő betegek Azoknak a dupilumab-kezelést kapó betegeknek, akik egyidejűleg asthmában is szenvednek, a kezelőorvosukkal történt megbeszélés nélkül nem szabad az asthma-kezelésüket módosítani vagy abbahagyni. Az egyidejűleg fennálló asthmában is szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell a dupilumab-kezelés abbahagyása után. Védőoltások Élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltások dupilumabbal egyidejűleg történő beadását kerülni kell, mivel a klinikai biztonságosságot és hatásosságot nem igazolták. Ajánlott, hogy a beteg a jelenlegi védőoltási irányelvek alapján megkapjon minden, élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltást a dupilumab-kezelés elkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre az élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltások beadásával kapcsolatos, pontosabb iránymutatást alátámasztó klinikai adatok a dupilumabbal kezelt betegeknél. A TdaP- és meningococcus-poliszacharid eredetű védőoltásokra adott immunválaszokat értékelték (lásd 4.5 pont). Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 300 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A dupilumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A dupilumab túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások okozta jelek vagy tünetek esetleges kialakulása tekintetében monitorozni kell, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A vakcinációra adott immunválaszt egy olyan vizsgálatban értékelték, amelyben atopiás dermatitises betegeket kezeltek 16 hétig, hetente egyszer adott 300 mg dupilumabbal. A dupilumab 12 hétig tartó alkalmazását követően a betegek egy Tdap (T-sejt-dependens) oltást és egy meningococcus eredetű poliszacharid oltást (T-sejt-dependens) kaptak, majd 4 hét elteltével értékelték az immunválaszt. Mind a tetanus-vakcinára, mind a meningococcus eredetű poliszacharid vakcinára adott antitestválasz hasonló volt a dupilumabbal kezelt és a placebót kapó betegeknél. A vizsgálatban nem tapasztaltak nemkívánatos kölcsönhatásokat a dupilumab és az élő kórokozókat nem tartalmazó egyik vakcina között sem. Következésképpen, a dupilumabbal kezelt betegek kaphatnak inaktivált vagy élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinát. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokra vonatkozó információkért lásd a 4.4 pontot. Egy atopiás dermatitises betegeknél végzett klinikai vizsgálatban értékelték a dupilumabnak a CYP-szubsztrátok farmakokinetikájára gyakorolt hatásait. Az ebből a vizsgálatból nyert adatok nem mutattak arra, hogy a dupilumab klinikailag jelentős hatást fejtene ki a CYP1A2-, CYP3A-, CYP2C19-, CYP2D6- vagy CYP2C9-aktivitásra. A dupilumab várhatóan nincs hatással az együtt alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára. Populációs vizsgálatok alapján a közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő betegeknél az együtt alkalmazott gyógyszerek nem voltak hatással a dupilumab farmakokinetikájára. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások atopiás dermatitisben, asthmában vagy CRSwNP-ben szenvedő betegeknél az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (köztük az erythema, az oedema, a pruritus, a fájdalom, és a duzzanat), a kötőhártya-gyulladás, az allergiás kötőhártya-gyulladás, az arthralgia, az oralis herpes és az eosinophilia voltak. További mellékhatást, az injekció beadásának helyén fellépő véraláfutást jelentettek EoE-ben szenvedő betegeknél. Szérumbetegség, szérumbetegség-szerű reakció, anafilaxiás reakció és ulceratív keratitis ritka eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A dupilumab 5. táblázatban ismertetett biztonságossági adatai elsősorban az atopiás dermatitisben, asthmában és CRSwNP-ben szenvedő betegekkel végzett, 12 randomizált, placebokontrollos vizsgálatból származnak. Ezek a vizsgálatok, amelyekben 4206 beteg kapott dupilumabot és 2326 beteg kapott placebót a kontrollos időszakban, a dupilumab összesített biztonsági profilját reprezentálják. A 5. táblázat szervrendszer és gyakoriság szerint ismerteti a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal után megfigyelt mellékhatásokat, a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve. 5. táblázat: A mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Conjunctivitis* Oralis herpes* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Eosinophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Ritka Angiooedema#M Anafilaxiás reakció Szérumbetegség Szérumbetegséghez hasonló reakciók Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Nem gyakori Ritka Allergiás conjunctivitis* Keratitis*#M Blepharitis*† Szemviszketés*† Szemszárazság*† Ulceratív keratitis*#M† A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Kiütések az arcon#M A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia#M Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (köztük az erythema, az oedema, a pruritus, a fájdalom, a duzzanat, és a véraláfutás) *Szembetegségek, szemészeti tünetek és oralis herpes elsősorban az atopiás dermatitis vizsgálatokban jelentkezett. † A szemviszketés, a blepharitis, és a szemszárazság gyakorisága gyakori, az ulceratív keratitisé pedig nem gyakori volt az atopiás dermatitis vizsgálatokban. #M Forgalomba hozatal utáni bejelentésekből. Kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység Anafilaxiás reakció, angiooedema és szérumbetegség/szérumbetegség-szerű reakció eseteiről számoltak be a dupilumab alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő események Kötőhártya-gyulladás és szaruhártya-gyulladás gyakrabban jelentkezett dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél, a placebót kapókkal összehasonlítva az atopiás dermatitis vizsgálatokban. A legtöbb, kötőhártya-gyulladásban vagy szaruhártya-gyulladásban szenvedő beteg meggyógyult vagy javult a kezelési időszak alatt. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett (OLE) hosszú távú atopiás dermatitis vizsgálatban (AD-1225) a kötőhártya-gyulladás és a keratitis gyakorisága az 5. év végén hasonló volt a placebokontrollos atopiás dermatitis vizsgálatokban a dupilumab-karon megfigyeltekhez. Az asthmában szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás és a szaruhártyagyulladás gyakorisága alacsony és hasonló volt a dupilumabnál és a placebónál. A CRSwNP-ben vagy PN-ben szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás gyakorisága magasabb volt a dupilumabnál mint a placebónál, ugyanakkor alacsonyabb volt az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez képest. A CRSwNP és a PN fejlesztési program során nem jelentettek szaruhártyagyulladás eseteket. Az EoE-ben szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás gyakorisága alacsony és hasonló volt a dupilumab- és a placebocsoport között. Az EoE fejlesztési programban szaruhártyagyulladást nem jelentettek (lásd 4.4 pont). Eczema herpeticum A felnőttekkel végzett, 16 hetes monoterápiás, atopiás dermatitis vizsgálatokban a dupilumabot alkalmazó csoportokban és a placebocsoportban 1%-nál kevesebben számoltak be eczema herpeticumról. A felnőttekkel végzett, 52 hétig tartó dupilumab + TCS atopiás dermatitis vizsgálatban a dupilumab + TCS csoport 0,2%-ánál, míg a placebo + TCS csoport 1,9%-ánál számoltak be eczema herpeticumról. Ezek az gyakoriságok változatlanok voltak az 5. év végén a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). Eosinophilia Atopiás dermatitis, asthma vagy CRSwNP indikáció esetén a dupilumabbal kezelt betegeknél az eosinophil-szám kiindulási értékéhez viszonyított átlagos kezdeti emelkedése nagyobb volt, mint a placebót kapó betegeknél. Az eosinophil-szám a vizsgálati kezelés alatt megközelítőleg a kiindulási értékre csökkent, és az asthmában szenvedő betegekkel végzett nyílt elrendezésű, kiterjesztett, biztonságossági vizsgálatban (TRAVERSE) pedig visszatért a kiindulási értékre. Az eosinophil-szám átlagértéke a vérben a kiindulási érték alá csökkent a 20. hétre és az 5. év végéig ezen az értéken maradt a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). PN-ben a véreosinophil-szám átlagértékének emelkedését nem figyelték meg a placebóhoz képest (PRIME és PRIME2). Az eosinophil-szám átlagértéke és mediánja a vérben közel kiindulási értékre csökkent vagy a kiindulási értékek alatt maradt EoE-ben szenvedő betegeknél (TREET vizsgálat A és B rész) a vizsgálati kezelés alatt. Kezelés során kialakuló eosinophiliát (? 5000 sejt/µl) a dupilumabbal kezelt betegek < 3%-ánál és a placebót kapó betegek < 0,5%-ánál jelentettek (SOLO 1, SOLO 2, AD-1021, DRI12544, QUEST, VOYAGE; SINUS-24 és SINUS-52, PRIME és PRIME2 vizsgálat; TREET vizsgálat A és B rész). Kezelés során kialakuló eosinophiliát (? 5000 sejt/µl) a dupilumabbal kezelt betegek 8,4%-ánál és a placebót kapó betegek 0%-ánál jelentettek az AD-1539 vizsgálatban. Az eosinophil-szám medián értéke a kiindulási érték alá csökkent a kezelési időszak végére. Fertőzések A felnőttekkel végzett, 16 hetes monoterápiás, atopiás dermatitis klinikai vizsgálatokban a placebót kapó betegek 1,0%-ánál, míg a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál számoltak be súlyos fertőzésekről. A felnőttekkel végzett, 52 hetes atopiás dermatitisszel kapcsolatos CHRONOS vizsgálatban a placebót kapó betegek 0,6%-ánál, míg a dupilumabbal kezelt betegek 0,2%-ánál számoltak be súlyos fertőzésekről. A súlyos fertőzések gyakorisága változatlan volt az 5. év végén a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, az asthmával kapcsolatos klinikai vizsgálatok összesített biztonságossági adatai alapján. A 24 hetes biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 1,0%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Az 52 hetes QUEST vizsgálatban a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,4%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a CRSwNP-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az 52 hetes SINUS-52 vizsgálatban a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,3%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a PN-nel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az összesített biztonágossági adatok alapján súlyos fertőzést a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál és a placebót kapó betegek 1,3%-ánál jelentettek. A fertőzések összesített incidenciája számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (32,0%) a placebóval (24,8%) összehasonlítva az EoE-ben szenvedő betegekkel végzett TREET vizsgálatok (A és B rész) összesített biztonságossági adatai alapján. A 24 hetes összesített biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Immunogenitás Mint minden terápiás célra használt fehérje, úgy a dupilumab esetében is fennáll az immunogenitás lehetősége. A gyógyszerellenes antitest (ADA) válaszok általában nem jártak a dupilumab expozíciójára, biztonságosságára vagy hatásosságára kifejtett hatással. Az 52 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben, asthmában, vagy CRSwNPben szenvedő betegek körülbelül 5%-ánál alakult ki ADA a dupilumabbal szemben. Körülbelül 2%uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 2%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 24 hétig kéthetente 300 mg dupilumabot kapó, PNben szenvedő felnőtt betegeknél, a 16 hétig kéthetente 200 mg, négyhetente 200 mg vagy négyhetente 300 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő (6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél és az 52 hétig kéthetente 100 mg vagy kéthetente 200 mg dupilumabot kapó, asthmában szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél. Hasonló ADA-választ figyeltek meg a legfeljebb 5 évig dupilumabbal kezelt, atopiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegeknél a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). A 16 hétig, 2 hetente 300 vagy 200 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő serdülők körülbelül 16%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 5%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Az 52 hétig, 2 hetente 200 mg dupilumabot kapó, asthmában szenvedő betegek körülbelül 9%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 4%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 4%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. A 24 hétig, hetente 300 mg vagy kéthetente 300 mg dupilumabot kapó, EoE-ben szenvedő betegek körülbelül 1%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben, 0%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 0,5%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Életkortól és betegpopulációtól függetlenül, a placebocsoportok betegeinek legfeljebb 4%-a mutatott dupilumab-ellenes antitestre való pozitivitást. Körülbelül 2%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 1%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Az elfogadott adagolási rendnek megfelelően dupilumabot kapó betegek kevesebb mint 1%-ánál tapasztaltak magasabb titerű, csökkent expozícióval és hatásossággal társuló ADA-választ. Emellett a magas ADA-titerrel összefüggésben egy betegnél jelentkezett szérumbetegség és egy betegnél szérumbetegség-szerű reakció (< 0,1%) (lásd 4.4 pont) Gyermekek és serdülők Atopiás dermatitis Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) A dupilumab biztonságosságát egy 250, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1526) értékelték. A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A dupilumab biztonságosságát egy 367, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1652) értékelték. A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises serdülő és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab biztonságosságát egy 161, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1539) értékelték. A vizsgálat egy 124, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegből álló alcsoportot is tartalmazott. A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises felnőtt és 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermek és serdülő beteggel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitis A dupilumab biztonságosságát 27, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos, kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitisben szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték (AD-1924). A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél összhangban volt a közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitises felnőtt és 6 hónapos vagy idősebb gyermek és serdülő betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Asthma Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) Összesen 107, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, asthmában szenvedő gyermek és serdülő vett részt az 52 hetes QUEST vizsgálatban. A megfigyelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A dupilumab hosszú távú biztonságosságát 89, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték, őket vonták be egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (TRAVERSE). A vizsgálatban a betegeket legfeljebb 96 hétig követték. A dupilumab TRAVERSE vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal, melyekben a kezelést 52 hétig alkalmazták. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) Közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél (VOYAGE vizsgálat) további mellékhatásként enterobiasist jelentettek a dupilumabot kapó csoport 1,8%-ánál (5 beteg), míg a placebót kapó csoportnál nem jelentettek ilyen mellékhatást. Minden enterobiasis eset enyhe vagy közepesen súlyos volt és a betegek féregellenes kezelés mellett meggyógyultak, a dupilumab-kezelés felfüggesztése nélkül. Közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél eosinophiliát (eosinophil-szám a vérben: ? 3000 sejt/µl vagy a vizsgálóorvos megítélése szerint nemkívánatos esemény) a dupilumabot kapó csoport 6,6%-ánál és a placebót kapó csoport 0,7%-ánál jelentettek. Az eosinophilia esetek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt és nem járt klinikai tünetekkel. Az esetek átmenetiek voltak, idővel enyhültek és dupilumab-kezelés felfüggesztésére nem került sor. A dupilumab hosszú távú biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (EXCURSION) értékelték közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti olyan gyermekeknél, akik korábban részt vettek a VOYAGE vizsgálatban. Az EXCURSION vizsgálatba belépő 365 betegből 350-en fejezték be az 52 hetes kezelést, és 228 beteg pedig az összesen 104 hetes kezelési időszakot (VOYAGE és EXCURSION). A dupilumab EXCURSION vizsgálatban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja az 52 hetes kezelési időszakban összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatban (VOYAGE) megfigyelt biztonságossági profillal. EoE Összesen 99, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, EoE-ben szenvedő gyermek és serdülő vett részt a TREET vizsgálatban (A és B rész). A megfigyelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. Hosszú távú biztonságosság Atopiás dermatitis A dupilumab+TCS-nek az atopiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegekkel végzett CHRONOS vizsgálatban 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a 16. héten megfigyelt biztonságossági profillal. A dupilumab hosszú távú biztonságossági profilját, egy, 6 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegekkel végzett, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték. A dupilumab 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja hasonló volt, mint az AD-1526, az AD-1652, és az AD-1539 vizsgálatokban a 16. héten megfigyelt biztonságosság profil. A dupilumab gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja összhangban volt az atopiás dermatitisben szenvedő felnőtteknél tapasztaltakkal. A dupilumab ismételt dózisainak hosszú távú biztonságosságát értékelték egy 3. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, kiterjesztett (OLE) vizsgálatban (AD-1225) 2677, közepesen súlyos vagy súlyos AD-ben szenvedő felnőtt betegnél, köztük 179 olyan betegnél, akik legalább 260 hétig részt vettek a vizsgálatban. A betegek 300 mg dózist kaptak hetente (99,7%). A dupilumab ebben a vizsgálatban 5 évig megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja általánosságban összhangban volt a kontrollos vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. Asthma A dupilumabnak a 96 hetes hosszú távú biztonságossági vizsgálatban (TRAVERSE) megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatokban (melyekben a kezelést legfeljebb 52 hétig alkalmazták) megfigyelt biztonságossági profillal. A dupilumabnak az 52 hetes hosszú távú (EXCURSION) vizsgálatban részt vevő, asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profilja az 52 hetes kezelési időszakban összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatban (VOYAGE) megfigyelt biztonságossági profillal. CRSwNP A dupilumabnak a CRwNP-ben szenvedő betegeknél 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a 24. héten megfigyelt biztonságossági profillal. Eosinophil oesophagitis A dupilumabnak az 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja általánosságban összhangban volt a 24. héten megfigyelt biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, corticosteroidok kivételével ATC kód: D11AH05 Hatásmechanizmus A dupilumab egy, az interleukin-4- és az interleukin-13-jelátvitelt gátló, rekombináns, humán IgG4 monoklonális antitest. A dupilumab az I. típusú receptoron (IL-4R?/?c) keresztül gátolja az IL-4 jelátvitelt, a II. típusú receptoron (IL-4R?/IL-13R?) keresztül pedig az IL-4 és az IL-13 jelátvitelt egyaránt. Az IL-4 és az IL-13 a 2. típusú gyulladásos betegségek, mint az atopiás dermatitis, az asthma, a CRSwNP, a PN, és az EoE fő irányítói. A betegekben az IL-4/IL-13 útvonal dupilumabbal való gátlása csökkenti számos, 2. típusú gyulladásos mediátor szintjét. Farmakodinámiás hatások Atopiás dermatitisszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a dupilumab-kezelés a 2. típusú immunbiomarkerek, például a thymus- és aktiváció által szabályozott kemokin (TARC/CCL17), a teljes szérum-IgE és a szérumban található allergénspecifikus IgE koncentrációjának a kiindulási értékhez viszonyított csökkenésével járt. A laktát-dehidrogenáz (LDH), az AD (atopiás dermatitis)betegség aktivitásával és súlyosságával összefüggő biomarker csökkenését figyelték meg a dupilumabkezelés kapcsán atopiás dermatitisben szenvedő felnőtteknél és serdülőknél. Az asthmában szenvedő felnőtteknél és serdülőknél a dupilumab-kezelés a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a klinikai vizsgálatokban értékelt 2. típusú biomarkereket, azaz a FeNO-t és az eotaxin-3, az össz-IgE, az allergénspecifikus IgE, a TARC és a periosztin keringésben mérhető koncentrációit. A 2. típusú gyulladásos biomarkereknek ez a csökkenése összehasonlítható volt a 2 hetente 200 mg és a 2 hetente 300 mg adagolási rend esetén. Az asthmában szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél a dupilumab-kezelés a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a FeNO-t és a klinikai vizsgálatokban értékelt 2. típusú biomarkerek, azaz az össz-IgE, az allergénspecifikus IgE, és a TARC keringésben mérhető koncentrációit. 2 hetes kezelés után ezeknek a markereknek a gátlása, a lassabban csökkenő IgE kivételével, közel maximális volt. Ez a hatás a kezelés teljes időtartama alatt fennállt. Klinikai hatásosság és biztonságosság atopiás dermatitis esetében Atopiás dermatitisben szenvedő felnőttek A monoterápiában, illetve topicalis kortikoszteroidokkal együtt alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát három kulcsfontosságú (pivotális), randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (SOLO 1, SOLO 2 és CHRONOS) értékelték 2119, legalább 18 éves vagy idősebb olyan betegnél, akik a Vizsgálók általános értékelése (Investigator's Global Assessment = IGA) szerint ? 3as pontszámú, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedtek, az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző indexük (Eczema Area and Severity Index, EASI) ? 16, a testfelület (body surface area, BSA) érintettségük pedig legalább ? 10% volt. A feltételeknek megfelelő, a három vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően a topicalisan alkalmazott gyógyszerekre. A betegek mindhárom vizsgálatban a következő dupilumab-dózisokat kapták subcutan (sc.) injekcióban: 1) dupilumab 600 mg-os kezdő dózist (két 300 mg-os injekciót) az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 300 mg adag követett; vagy 2) dupilumab 600 mg-os kezdő dózisát, amelyet hetente egyszer (QW) 300 mg adag követett; vagy 3) az ezeknek megfelelő placebót. Amennyiben szükség volt az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kezelésére, a betegek kiegészítő kezelést kaphattak (amely magasabb potenciájú topicalis szteroidokat vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket tartalmazott) a vizsgálóorvos döntése szerint. A kiegészítő kezelést kapó betegeket nem reagálónak tekintették. Végpontok Az elsődleges kompozit végpont mindhárom kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 vagy 1 ("nem érintett" vagy "majdnem nem érintett") volt úgy, hogy ez a szám ? 2 ponttal csökkent a 0 és 4 közötti IGA-skálán, illetve azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább 75%-kal javult az EASI (EASI-75). A fő másodlagos és az egyéb, klinikailag releváns másodlagos végpontokat az 5. táblázat ismerteti. Kiindulási adatok A monoterápiás vizsgálatokban (SOLO 1 és SOLO 2) valamennyi kezelési csoportban az átlagéletkor 38,3 év, az átlag testtömeg pedig 76,9 kg volt. A résztvevők 42,1%-a nő volt, 68,1%-a fehér bőrű, 21,8%-a ázsiai, 6,8%-a pedig fekete bőrű. Ezekben a vizsgálatokban a betegek 51,6%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 3 (közepesen súlyos AD), 48,3%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 4 (súlyos AD) volt, továbbá a betegek 32,4%-a kapott korábban szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket. A kiindulási átlag EASI-pontszám 33,0, a pruritus-numerikus értékelő skála (Numerical Rating Scale, NRS) hetente átlagolt kiindulási értéke 7,4, a kiindulási átlagos betegorientált eczema-skála (POEM) pontszám 20,5, a kiindulási átlagos dermatológiai életminőségi index (DLQI) 15,0, a kiindulási átlagos kórházi szorongásra és depresszióra vonatkozó skála (HADS) összpontszám pedig 13,3 volt. Az együttesen TCS-t is alkalmazó vizsgálatban (CHRONOS) valamennyi kezelési csoportban az átlagéletkor 37,1 év, az átlag testtömeg pedig 74,5 kg volt. A résztvevők 39,7%-a nő volt, 66,2%-a fehér bőrű, 27,2%-a ázsiai, 4,6%-a pedig fekete bőrű. Ebben a vizsgálatban a betegek 53,1%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 3 (közepesen súlyos AD), 46,9%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 4 volt, továbbá a betegek 33,6%-a kapott korábban szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket. A kiindulási átlag EASI-pontszám 32,5, a pruritus-NRS hetenkénti kiindulási értéke 7,3, a kiindulási átlagos POEM-pontszám 20,1, a kiindulási átlagos DLQI 14,5, a kiindulási átlagos HADS-összpontszám pedig 12,7 volt. Klinikai válasz 16 hetes monoterápiás vizsgálatok (SOLO 1 és SOLO 2) és 52 hetes, TCS-ekkel együtt alkalmazott kezelés (CHRONOS) A SOLO 1, a SOLO 2, és a CHRONOS vizsgálatban, a kezelés megkezdésétől a 16. hétig, a dupilumab-kezelésre randomizált betegek szignifikánsan nagyobb arányban érték el az IGA 0 vagy 1et, az EASI-75-öt és/vagy a pruritus-NRS ? 4 pontos javulását (fő másodlagos végpont), mint azok, akik placebót kaptak (lásd 5. táblázat). A kizárólag dupilumabra vagy dupilumab + TCS kezelésre randomizált betegek szignifikánsan nagyobb arányban érték el a pruritus-NRS gyors javulását, mint azok, akik placebót vagy placebo + TCS kezelést kaptak (meghatározása: ?4 pontos javulás már a 2. héten; p-értékek rendre: p <0,01 és p <0,05). A CHRONOS vizsgálatban a dupilumab-kezelés hatásának tartós fennmaradását figyelték meg az 52. hétig (lásd 5. táblázat). A három vizsgálat elsődleges kompozit végpontjainak, valamint a fő másodlagos és az egyéb, klinikailag releváns másodlagos végpontjainak hatásossági eredményeit az 6. táblázat ismerteti. 6. táblázat: A dupilumab-monoterápia hatásossági eredményei a 16. héten (teljes csoportanalízis, full analysis set - FAS), valamint a TCS-ekkel együtt alkalmazott kezelés hatásossági eredményei a 16. és az 52. héten SOLO 1 a 16. héten (FAS)b SOLO 2 a 16. héten (FAS)b CHRONOS a 16. héten (FAS)h CHRONOS az 52. héten (FAS az 52. héten)h Placebo Dupilumab 300 mg kéthetente Placebo Dupilumab 300 mg kéthetente Placebo + TCS Dupilumab 300 mg kéth etente + TCS Placebo + TCS Dupilumab 300 mg kéthetente + TCS Randomizált betegek 224 224 236 233 315 106 264 89 IGA 0 or 1c, reagálók %-ad 10,3% 37,9%g 8,5% 36,1%g 12,4% 38,7%g 12,5% 36,0%g EASI-50, reagálók %-ad 24,6% 68,8%g 22,0% 65,2%g 37,5% 80,2%j 29,9% 78,7%j EASI-75, reagálók %-ad 14,7% 51,3%g 11,9% 44,2%g 23,2% 68,9%g 21,6% 65,2%g EASI-90, reagálók %-ad 7,6% 35,7%g 7,2% 30,0%g 11,1% 39,6%j 15,5% 50,6%j Pruritus NRS, LS átlagos %os változása a kiinduláshoz képest (+/- SE) -26,1% (3,02) -51,0%g (2,50) -15,4% (2,98) -44,3%g (2,28) -30,3% (2,36) -56,6%g (3,95) -31,7% (3,95) -57,0%i (6,17) Pruritus NRS (? 4 pontos javulás), reagálók %-ad, e, f 12,3% (26/212) 40,8%g (87/213) 9,5% (21/221) 36,0%g (81/225) 19,7% (59/299) 58,8%g (60/102) 12,9% (32/249) 51,2%g (44/86) LS = legkisebb négyzetek; SE= standard hiba aAz összes beteg egyidejű topicalis kortikoszteroid bázisterápiában részesült és a betegek topicalis kalcineuringátlókat is alkalmazhattak. bA teljes csoportanalízis (full analysis set, FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. cA reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 ("nem érintett" vagy "majdnem nem érintett") volt úgy, hogy ? 2 ponttal csökkent a 0-4 közötti IGA-skálán. dA kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették. eA nevezőben a ? 4-es kiindulási pruritus-NRS értékkel rendelkező betegek száma szerepel. fA dupilumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb arányánál következett be a pruritus NRS ?4 pontos javulása a 2. héten, mint a placebocsoportban (p < 0,01). gp-érték < 0,0001, multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest. hA teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. Az 52. heti FAS az összes olyan beteget tartalmazza, akit az elsődleges elemzés határideje előtt legalább egy évvel randomizáltak. inévleges p-érték = 0,0005 jnévleges p-érték < 0,0001 A SOLO 1, a SOLO 2 és a CHRONOS vizsgálatban a hetente 300 mg dupilumabot kapó betegeknél is hasonló eredményeket figyeltek meg. Az 1a. ábra az EASI átlagos százalékos változását mutatja a kiinduláshoz képest, a 1b. ábra pedig az NRS átlagos százalékos változását mutatja a kiinduláshoz képest a 16. hétig a SOLO 1 és a SOLO 2 vizsgálatban. Az 2a. ábra az EASI átlagos százalékos változását mutatja a kiinduláshoz képest, a 2b. ábra pedig az NRS átlagos százalékos változását mutatja a kiinduláshoz képest az 52. hétig a CHRONOS vizsgálatban. 1. ábra: Az EASI (1a. ábra) és az NRS (1b. ábra) átlagos százalékos változása a kiinduláshoz képest a SOLO 1a és SOLO 2a vizsgálatban (FAS)b 1a. ábra: SOLO 1 és SOLO 2 EASI 1b. ábra: SOLO 1 és SOLO 2 NRS LS = legkisebb négyzetek a A hatásossági végpontok elsődleges elemzésében a kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették. b A teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. 2. ábra: Az EASI és az NRS átlagos százalékos változása a kiinduláshoz képest a CHRONOSa vizsgálatban (FAS az 52. héten)b 2a. ábra: CHRONOS EASI 2b. ábra: CHRONOS NRS LS = legkisebb négyzetek a A hatásossági végpontok elsődleges elemzésében a kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették. b Az 52. heti FAS az összes olyan beteget tartalmazza, akit az elsődleges elemzés határideje előtt legalább egy évvel randomizáltak. A kezelés hatásai a SOLO 1, a SOLO 2, és a CHRONOS vizsgálatok alcsoportjaiban (testtömeg, életkor, nem, rassz, illetve bázisterápia, az immunszuppresszív gyógyszereket is beleértve) összhangban voltak a teljes vizsgálati populáció eredményeivel e vizsgálatok mindegyikében. Klinikai válasz a ciklosporin-terápiával nem megfelelő eredménnyel kezelt, vagy azt nem toleráló betegeknél, illetve akik számára a ciklosporin kezelés nem volt javasolt (CAFE vizsgálat) A CAFE vizsgálatban a TCS-sel együttesen alkalmazott dupilumab hatásosságát értékelték placebóhoz viszonyítva egy 16 hetes kezelési időszak során olyan AD-s felnőtt betegeknél, akiket nem megfelelő eredménnyel kezeltek per os ciklosporinnal, vagy akik nem tolerálták azt, illetve akiknél ez a kezelés aktuálisan ellenjavallott, vagy orvosilag nem ajánlott volt. Összesen 325, olyan beteget vontak be, akik közül 210 beteg korábban már kapott ciklosporint, 115 pedig még soha nem kapott ciklosporint, számukra ugyanis ezt a kezelést orvosilag nem javasolták. Az átlag életkor 38,4 év volt. A betegek 38,8%-a nő volt, a kiindulási átlagos EASI-pontszám 33,1, az átlagos BSA 55,7, a kiindulási heti átlagos pruritus-NRS 6,4, a kiindulási átlagos DLQI pedig 13,8 volt. A 16 hetes CAFE vizsgálat elsődleges végpontját (EASI-75-öt elért betegek aránya) és másodlagos végpontjait a 7. táblázat foglalja össze. 7. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményei a CAFE vizsgálatban Placebo + TCS 300 mg dupilumab kéthetente + TCS 300 mg dupilumab hetente + TCS Randomizált betegek 108 107 110 EASI-75, reagálók %-a 29,6% 62,6% 59,1% EASI, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/- SE) -46,6 (2,76) -79,8 (2,59) -78,2 (2,55) Pruritus-NRS, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz képest (+/- SE) -25,4% (3,39) -53,9% (3,14) -51,7% (3,09) DLQI, LS átlagos változása a kiinduláshoz képest (SE) -4,5 (0,49) -9,5 (0,46) -8,8 (0,45) (minden p-érték < 0,0001, multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) Az 52 hetes CHRONOS vizsgálat azon alcsoportjában, amelynek betegei a CAFE vizsgálati populációra hasonlítottak, a kéthetente 300 mg dupilumabbal kezelt betegek 69,6%-a érte el az EASI-75-öt a 16. héten, a placebót kapó betegek 18,0%-ával szemben, míg ugyanez az arány az 52. héten 52,4% volt a kéthetente 300 mg dupilumabbal kezelt betegeknél, illetve 18,6% volt a placebót kapó betegeknél. Ebben az alcsoportban a pruritus-NRS kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változása -51,4% volt a -30,2%-hoz képest a 16. héten, és -54,8% volt a -30,9%-kal szemben az 52. héten, a kéthetente 300 mg dupilumabot, illetve a placebót kapó csoportnál. A válasz fenntartása és tartóssága (SOLO CONTINUE vizsgálat) A válasz fenntartásának és tartósságának értékeléséhez a SOLO 1 és a SOLO 2 vizsgálatban 16 hétig dupilumabbal kezelt, IGA 0 vagy 1 értéket vagy EASI-75-öt sikeresen elért betegeket újra randomizálták a SOLO CONTINUE vizsgálatba, amelyben további 36 heti dupilumab vagy placebokezelést kaptak. Ezzel összesen 52 hetes vizsgálati kezelésben részesültek. A végpontokat az 51. és az 52. héten értékelték. Az elsődleges kompozit végpontok a következők voltak: az EASI százalékos változása a kiindulás (0. hét) és a 36. hét között, a SOLO 1 és SOLO 2 vizsgálatok kiindulási értékeihez képest, valamint a 36. héten EASI-75 értéket elért betegek százalékos aránya a vizsgálat elkezdésekor EASI-75 értékkel rendelkező betegek között. Azoknál a betegeknél mutatkozott a klinikai választ fenntartó optimális hatás, akik ugyanazt az adagolási rendet folytatták, mint amit a SOLO 1 és SOLO 2 vizsgálatokban kaptak (300 mg kéthetente vagy 300 mg hetente), miközben a hatásosság az egyéb adagolási rend mellett dózisfüggő módon csökkent. Az 52 hetes SOLO CONTINUE vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjait a 8. táblázat összegzi. 8. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményei a SOLO CONTINUE vizsgálatban Placebo Dupilumab 300 mg N = 83 8 hetente N = 84 4 hetente N = 86 2 hetente/hetente N = 169 Kompozit elsődleges végpontok LS átlagos %-os változása (SE) az EASI értékben a vizsgálat elkezdése és a 36. hét között az eredeti vizsgálatok kiindulási értékéhez képest 21,7 (3,13) 6,8*** (2,43) 3,8*** (2,28) 0,1*** (1,74) A 36. héten EASI-75 értéket elért betegek %-os aránya a vizsgálat elkezdésekor EASI-75 értékkel rendelkező betegekhez viszonyítva, n (%) 24/79 (30,4%) 45/82* (54,9%) 49/84** (58,3%) 116/162*** (71,6%) Lényeges másodlagos végpontok Azon betegek százalékos aránya, akiknél az IGA válasz a 36. héten kiindulási értékhez képes 1 ponton belül maradt a vizsgálat elkezdésekor IGA (0,1) válaszú betegek alcsoportjában n (%) 18/63 (28,6) 32/64† (50,0) 41/66** (62,1) 89/126*** (70,6) A 36. héten IGA (0,1) pontszámot elért betegek százalékos aránya a vizsgálat elkezdésekor IGA (0,1) pontszámú betegek alcsoportjában, n (%) 9/63 (14,3) 21/64† (32,8) 29/66**(43,9) 68/126*** (54,0) Azon betegek százalékos aránya, akiknél a pruritus-csúcsérték-NRS ?3 ponttal emelkedett a kezelés megkezdésétől a 35. hétig, a vizsgálat elkezdésekor ?7 pruritus csúcsérték NRS -sel rendelkező betegek alcsoportjában, n (%) 56/80 (70,0) 45/81 (55,6) 41/83† (49,4) 57/168*** (33,9) †p-érték < 0,05, *p-érték < 0,01, **p-érték < 0,001, ***p-érték ? 0,0001 (multiplicitás-korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) A SOLO CONTINUE vizsgálatban az adagolási időközök növelésének eredményeként egy kezelésből eredő, fokozott ADA-pozitivitásra irányuló tendenciát figyeltek meg. A kezelésből eredő ADAválaszok: hetente történő adagolás: 1,2%; kéthetente történő adagolás: 4,3%; négyhetente történő adagolás: 6,0%; nyolchetente történő adagolás: 11,7%. A 12 hétnél tovább fennálló ADA-válaszok: hetente történő adagolás: 0,0%; kéthetente történő adagolás: 1,4%; négyhetente történő adagolás: 0,0%; nyolchetente történő adagolás: 2,6%. Életminőség/beteg által jelentett kimenetelek atopiás dermatitis esetében Mindkét, monoterápiával végzett vizsgálatban (SOLO 1 és SOLO 2) a kéthetente 300 mg dupilumabot és a hetente 300 mg dupilumabot kapó csoportban is szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és DLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra, a HADS-pontszámmal mért szorongásos és depressziós tünetekre, és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai a 16. hétre a placebóval összehasonlítva (lásd 9. táblázat). Ugyanígy, az együttesen TCS-t is alkalmazó CHRONOS vizsgálatban a kéthetente 300 mg dupilumab + TCS kezelés és a hetente 300 mg dupilumab + TCS kezelés hatására szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és DLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai az 52. hétre a placebóval összehasonlítva (lásd 9. táblázat). 9. táblázat A dupilumab-monoterápia további másodlagos végpontjainak eredményei a 16. héten, valamint a TCS-ekkel együtt alkalmazott dupilumab-kezelés további másodlagos végpontjainak eredményei a 16. és az SOLO 1 a 16. héten (FAS) SOLO 2 a 16. héten (FAS) CHRONOS a 16. héten (FAS) CHRONOS az 52. héten (FAS az 52. héten) Placebo Dupilumab 300 mg kéthetente Placebo Dupilumab 300 mg kéthetente Placebo +TCS Dupilumab 300 mg kéthetente + TCS Placebo +TCS Dupilumab 300 mg kéthetente + TCS Randomizált betegek 224 224 236 233 315 106 264 89 DLQI, LS átlagos változása a kiindulási értékhez képest (SE) -5,3 (0,50) -9,3a (0,40) -3,6 (0,50) -9,3a (0,38) -5,8 (0,34) -10,0f (0,50) -7,2 (0,40) -11,4f (0,57) POEM, LS átlagos változása a kiindulási értékhez képest (SE) -5,1 (0,67) -11,6a (0,49) -3,3 (0,55) -10,2a (0,49) -5,3 (0,41) -12,7f (0,64) -7,0 (0,57) -14,2f (0,78) HADS, LS átlagos változása a kiindulási értékhez képest (SE) -3,0 (0,65) -5,2b (0,54) -0,8 (0,44) -5,1a (0,39) -4,0 (0,37) -4,9c (0,58) -3,8 (0,47) -5,5e (0,71) DLQI (?4 pontos javulás), reagálók %-os arányad 30,5% (65/213) 64,1%f (134/209) 27,6% (62/225) 73,1%f (163/223) 43,0% (129/300) 74,3%f (231/311) 30,3% (77/254) 80,0%f (68/85) POEM (?4 pontos javulás), reagálók %-os aránya d 26,9% (60/223) 67,6%f (150/222) 24,4% (57/234) 71,7%f (167/233) 36,9% (115/312) 77,4%f (246/318) 26,1% (68/261) 76,4%f (68/89) A 8 alatti HADS- szorongás és HADS- depresszió pontszámot elérő betegek, %d 12,4% (12/97) 41,0%f (41/100) 6,1% (7/115) 39,5%f (51/129) 26,4% (39/148) 47,4%g (73/154) 18,0% (24/133) 43,4%g (23/53) 52. héten LS = legkisebb négyzetek; SE= standard hiba ap-érték < 0,0001,bp-érték < 0,001, cp-érték < 0,05 (multiplicitás-korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) dA nevezőben a kiindulási pruritus DLQI, POEM, és HADS értékkel rendelkező betegek száma szerepel. enévleges p-érték < 0,05, fnévleges p-érték < 0,0001, gnévleges p-érték < 0,001 A SOLO 1, a SOLO 2 és a CHRONOS vizsgálatban a hetente 300 mg dupilumabot kapó betegeknél is hasonló eredményeket figyeltek meg. Atopiás dermatitisben szenvedő (12 és betöltött 18 éves kor közötti) gyermekek és serdülők A gyermekeknél és serdülőknél monoterápiában alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1526) értékelték 251 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél, akik közepesen súlyos vagy súlyos atopiás der | 
