Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz
inhibitorok.

ATC-kód: J05AF10
Hatásmechanizmus
az entekavir, egy HBV polimeráz ellenes aktivitással rendelkező guanozin nukleozid analóg,
foszforiláció révén aktív trifoszfát (TP) formává alakul, amelynek intracelluláris felezési ideje 15 óra.
Az entekavir-TP a természetes szubsztrát, a dezoxiguanozin-TP kompetitoraként gátolja a virális
polimeráz enzim mindhárom funkcióját: (1) a HBV polimeráz priming-jét, (2) a negatív DNS szál
reverz transzkripcióját a pregenom messenger RNS-ről, és (3) a pozitív HBV DNS szál szintézisét. Az
entekavir-TP Ki-értéke a HBV-DNS-polimerázra vonatkoztatva 0,0012 ľM. Az entekavir-TP a
celluláris ?-, ß- és ?-DNS-polimeráz 1840 ľM közötti értékű kinetikai inhibíciós konstanssal (Ki)
jellemezhető gyenge inhibitora. Ezenfelül még a nagyfokú entekavir-expozíció sem okozott a HepG2
sejteken releváns, a ?-polimerázra vagy a mitochondriális-DNS-szintézisre irányuló mellékhatásokat
(Ki > 160 ľM).

Antivirális aktivitás
Az entekavir 0,004 ľM-os koncentrációban gátolta a HBV-DNS szintézisét (50%-os csökkenést okozó
koncentráció: EC50) vad típusú HBV törzsekkel fertőzött humán HepG2 sejtekben. Az entekavir
medián EC50 értéke a HBV LVDr (rtL180M és rtM204V) típusaival szemben 0,026 ľM (0,010 -
0,059 ľM között) volt. Adefovir-rezisztens szubsztitúcióval rendelkező rtN236T vagy rtA181V
rekombináns vírusok teljes mértékben megtartották érzékenységüket entekavirral szemben.
Az entekavir laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok paneljével szembeni gátló hatékonyságának
elemzése különböző sejteket és tesztkörülményeket használva 0,026-tól > 10 ľM-ig terjedő EC50-
értékeket eredményezett. Amikor a tesztekben csökkent vírusszinteket használtak, alacsonyabb EC50 -
értékeket figyeltek meg. Sejtkultúrában az entekavir az M184I szubsztituens szelektálódását
eredményezte mikromoláris koncentrációkban, ami megerősíti a gátló aktivitást a magas entekavirkoncentrációknál. Az M184V szubsztituenst tartalmazó HIV variánsoknál az entekavirral szembeni
csökkent érzékenységet tapasztaltak (lásd 4.4 pont).
A HBV-kombinációs vizsgálatok során a sejtkultúrában, széles koncentrációtartományon belül az
abakavir, a didanozin, a lamivudin, a sztavudin, a tenofovir vagy a zidovudin nem antagonizálták az
entekavir anti-HBV aktivitását. HIV antivirális vizsgálatokban az entekavir mikromoláris
koncentrációknál nem antagonizálta a fenti hat nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) vagy
emtricitabin anti-HIV aktivitását a sejtkultúrában.

Rezisztencia sejtkultúrában
a reverz transzkriptázban rtM204V és rtL180M szubsztituenseket tartalmazó vad típusú HBV, LVDr
vírusok entekavir iránti érzékenysége a 8-ad részére csökkent. Egyéb, entekavir-rezisztenciát (ETVr-t)
okozó aminosav változások inkorporációja, mint az rtT184, rtS202 vagy rtM250, csökkenti az
entekavir iránti érzékenységet a sejtkultúrában. A klinikai izolátumokon megfigyelt szubsztitúciók
(rtT184A, C, F, G, I, L, M vagy S; rtS202 C, G vagy I; és/vagy rtM250I, L vagy V) tovább
csökkentették az entekavir iránti érzékenységet, a vad típusú vírusok érzékenységének 16-od - 741-ed
részére. Az rtA181C aminosav szubsztitúciót az rtL180M és az rtM204V szubsztitúciókkal
kombinációban tartalmazó lamivudin-rezisztens törzsek az entekavir iránti fenotípusos érzékenységet
16-od - 122-ed részére csökkentették. Az ETVr-t okozó szubsztitúciók az rtT184, rtS202 és rtM250
reziduumokban csak mérsékelt hatást fejtettek ki az entekavir iránti érzékenységre és több mint 1000
beteg mintáinak vizsgálata alapján a lamivudin-rezisztenciát (LVDr-t) okozó szubsztitúciók hiányában
ezt nem figyelték meg. A rezisztencia oka a módosult HBV reverz transzkriptázhoz történő csökkent
inhibitor kötődés, és a rezisztens HBV csökkent replikációs kapacitást mutat a sejtkultúrában.
Klinikai tapasztalatok
az entekavir terápiás előnyeit szövettani, virológiai, biokémiai és szerológiai reakciók alapján, 48
hetes, 1633 krónikus hepatitis B fertőzésben és dekompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt
betegen, bizonyított virális replikáció esetén végzett aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokat követően
határozták meg. Ezen kívül az entekavir biztonságosságát és hatásosságát értékelték egy olyan aktív
kontrollos vizsgálatban is, amelyben 191, HBV-fertőzött, dekompenzált májbetegségben szenvedő
beteg, valamint egy olyan klinikai vizsgálatban, amelyben 68, HBV és HIV keresztfertőzött beteg vett
részt.

A szövettani javulást a kompenzált májbetegekkel elvégzett vizsgálatokban a Knodell necroinflammatorikus pontszámoknak a kiindulási értékhez viszonyított ?2-pontos csökkenésével
definiálták, azzal a feltétellel, hogy egyidejűleg a Knodell fibrosis pontszám értékek ne romoljanak. A
4-es Knodell Fibrosis Pontszámú (cirrhosisos) betegek kezelésre adott válaszreakciói hasonlóak
voltak, mint az összes hatásossági paraméter által meghatározott általános válaszreakciók (valamennyi
betegnek kompenzált májbetegsége volt). A magas kezdeti Knodell necro-inflammatorikus értékek (>
10) a nukleoziddal még nem kezelt betegeknél tapasztalt nagyobb mértékű szövettani javulással voltak
összefüggésbe hozhatók. A normálérték felső határának 2-szeresét elérő vagy az azt meghaladó
kiindulási ALT-szintek és a 9,0 log10 kópia/ml alatti vagy az ezzel megegyező kiindulási HBV-DNSszintek a nukleoziddal még nem kezelt, HBeAg-pozitív betegek esetében a virológiai válasz magasabb
értékével jártak (a 48. héten HBV-DNS < 400 kópia/ml). Tekintet nélkül a kezdeti értékekre, a betegek
többsége hisztológiai és virológiai választ mutatott a kezelésre.
Kompenzált májbetegségben szenvedő, nukleoziddal még nem kezelt betegeken szerzett tapasztalatok
Az alábbi táblázat egy 48 hetes, randomizált, kettősvak vizsgálat eredményeit tartalmazza, melynek
során az entekavirt (ETV) a lamivudinnal (LVD) hasonlították össze HBeAg pozitív (022) és HBeAg
negatív (027) betegeken.

Nukleoziddal még nem kezelt
HBeAg-pozitív betegek
(022. sz. klinikai
vizsgálat)
HBeAg-negatív betegek
(027. sz. klinikai
vizsgálat)
ETV
napi
egyszer
0,5 mg
LVD
napi
egyszer
100 mg
ETV
napi
egyszer
0,5 mg
LVD
napi
egyszer
100 mg
n 314a 314a 296a 287a
Szövettani javulásb 72%* 62% 70%* 61%
Ishak-féle fibrózispontszám javulása 39% 35% 36% 38%
Ishak-féle fibrózispontszám romlása 8% 10% 12% 15%
n 354 355 325 313
Vírusszámcsökkenés (log10 kópia/ml)c 6,86** -5,39 -5,04** -4,53
HBV-DNS nem kimutatható
(< 300 kópia/ml PCR-ral)c
67%* 36% 90%* 72%
ALT-normalizálódás (a normál érték
felső határának ? 1-szerese)
68%* 60% 78%* 71%
HBeAg-szeronkoverzió 21% 18%
*p érték vs lamivudin < 0,05
a értékelhető kiindulási hisztológiával rendelkező betegek (kiindulási Knodell-féle necro-inflammatorikus pontszám ? 2) b elsődleges végpont
c Roche Cobas Amplicor PCR-vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml)
Lamivudin-refrakter, kompenzált májbetegségben szenvedő betegeken szerzett tapasztalatok
Egy randomizált, kettősvak vizsgálatban HBeAg pozitív lamivudin-refrakter betegeken (026) a
kiinduláskor a betegek 85%-ában voltak jelen LVDr mutációk, a vizsgálat megkezdésekor a
lamivudint kapó betegeket vagy napi egyszeri 1 mg entekavirra állították át, mellőzve a kiürülési
(wash out) periódust, illetve az átfedési (overlap) időszakot (n = 141), vagy folytatták a napi 100 mgos lamivudin-kezelést (n = 145). A 48. heti eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.

Lamivudin-refrakter
HBeAg-pozitív betegek (026. sz. klinikai vizsgálat)
napi egyszer 1,0 mg
ETV
napi egyszer 100 mg
LVD
n 124a 116a
Szövettani javulásb 55%* 28%
Ishak-féle fibrózispontszám javulása 34%* 16%
Ishak-féle fibrózispontszám romlása 11% 26%
n 141 145
Vírusszámcsökkenés (log10 kópia/ml)c -5,11** -0,48
HBV-DNS nem kimutatható
(< 300 kópia/ml PCR-ral)c
19%* 1%
ALT-normalizálódás (a normál érték felső
határának ? 1-szerese)
61%* 15%
HBeAg-szeronkoverzió 8% 3%
* p-érték vs lamivudin < 0,05
a értékelhető kiindulási hisztológiával rendelkező betegek (kiindulási Knodell-féle necro-inflammatorikus pontszám ? 2) b elsődleges végpont. c Roche Cobas Amplicor PCR-vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml)
A 48. kezelési hét utáni eredmények
A kezelést befejezték, ha az előre meghatározott terápiás válasz kritériumoknak a 48. héten vagy a
kezelés második éve folyamán sikerült megfelelni. A terápiás válasz kritériumai a következők voltak:
a HBV virológiai szuppressziója (HBV-DNS < 0,7 MEq/ml bDNS-vizsgálattal) és a HBeAg
eliminálódása (HBeAg-pozitív betegekben) vagy az ALT-szint alacsonyabb, mint a normálérték felső
határának 1,25-szöröse (HBeAg-negatív betegekben). A kezelésre reagáló betegeket egy további,
24 hetes kezelésmentes perióduson át megfigyelés alatt tartották. Azokon a betegeken, akik
megfeleltek a virológiai, de nem feleltek meg a szerológiai vagy biokémiai válasz kritériumoknak,
folytatták a kezelést a kettősvak vizsgálatnak megfelelően. Azoknak a betegeknek, akiknél elmaradt a
virológiai válasz, alternatív kezelést ajánlottak fel.

Nukleoziddal még nem kezelt
HBeAg-pozitív betegek (022. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés
(n = 354) összesített eredményeit tekintve a PCR-ral megállapított HBV-DNS a betegek 80%-ában
csökkent 300 kópia/ml alá, valamint az ALT-szint 87%-ukban normalizálódott, a HBeAgszerokonverzió aránya 31%-os, a HBsAg-szerokonverzió pedig 2%-os volt (5%-os HBsAgelimináció). A lamivudin-kezelés végén (n = 355) kapott összesített eredmények az alábbiak voltak: a
HBV DNS < 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 39% -ában, PCR meghatározással és az ALT/SGOT
normalizálódott 79%-ukban, 26% -os volt a HBeAg-szerokonverzió és 2%-os a HBsAg
szerokonverzió (3% -os a HBsAg elimináció értéke).
Az adagolás végén a kezelést az 52. hét után (medián 96 hétig) is folytató betegek esetében
a PCR-ral megállapított HBV-DNS a 243, entekavirral kezelt beteg 81%-ánál és a 164, lamivudinnal
kezelt beteg 39%-ánál csökkent 300 kópia/ml alá, míg az ALT normalizálódása (a normálérték felső
határának ? 1-szerese) az entekavir-kezelést kapó betegek 79%-ánál és a lamivudin-kezelés kapó
betegek 68%-ánál volt megfigyelhető.
HBeAg-negatív betegek (027. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés
(n = 325) összesített eredményeit tekintve a PCR-ral megállapított HBV-DNS a betegek 94%-ában
csökkent 300 kópia/ml alá, valamint az ALT-szint 89%-ukban normalizálódott, ezzel szemben a
lamivudinnal kezelt betegek esetében (n = 313) a PCR-ral meghatározott HBV-DNS a betegek 77%-
ában csökkent 300 kópia/ml alá, az ALT-szint pedig 84%-ukban normalizálódott.
26, entekavirral kezelt és 28, lamivudinnal kezelt beteg esetében akiknél a kezelés az 52. hét után is
(medián 96 hétig) folytatódott az adagolás végére a PCR-ral meghatározott HBV-DNS az
entekavirral kezeltek 96%-ában és a lamivudinnal kezeltek 64%-ában csökkent 300 kópia/ml alá. Az
ALT/SGOT normalizálódott (a normálérték felső határának ?1 -szeresére) az entekavirral kezelt
betegek 27%-ában és a lamivudinnal kezeltek 21%-ában a kezelés végén.
Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a protokoll által előírt terápiásválasz-kritériumoknak, ez a
válasz fennmaradt a 24 hetes kezelés utáni utánkövetési periódusban is, a 022. sz. klinikai vizsgálatban
az entekavirra reagálók 75%-ában (83/111), szemben a lamivudinra reagálók 73%-ával (68/93), míg a
027. sz. klinikai vizsgálatban az entekavirra reagálók 46%-ában (131/286), szemben a lamivudinra
reagálók 31%-ával (79/253). A kezelés utáni utánkövetés 48. hetére a HBeAg-negatív betegek jelentős
hányadánál a korábbi válasz megszűnt.
Májbiopszia eredmények: a pivotalis nukleozid terápia naiv vizsgálatokból azon 57 HBeAg-pozitív
(022) és HBeAg-negatív (027) beteg hosszú távú máj szövettani eredményeit értékelték, akiket a
vizsgálat hosszú távú szakaszába vontak be. Az entekavir adagja napi 0,5 mg volt a pivotalis
vizsgálatokban (medián expozició 85 hét) és napi 1 mg a meghosszabbított vizsgálatban (medián
expozíció 177 hét) és 51 beteg lamivudint is kapott a meghosszabbított vizsgálat kezdetén (medián
időtartam 29 hét). Az 57 betegből 55-nél (96%) az előzőleg definiáltnak (lásd fent) megfelelő
szövettani javulást észleltek, és az 57-ből 50-nél (88%) az Ishak-féle fibrózispontszám ? 1 ponttal
csökkent. Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor az Ishak-féle fibrózis-pontszáma
?2 volt, 43 betegből 25-nél (58%) ez az érték ?2 pontot csökkent. A vizsgálat megkezdésekor
minden (10-ből 10) előrehaladott fibrózisban vagy cirrhosisban szenvedő betegnél (Ishak-féle fibrózispontszám 4, 5 vagy 6) ?1 pont volt a csökkenés (medián csökkenés a kiindulási értékhez viszonyítva
1,5 pont). A hosszú távú biopszia idején, a HBV-DNS minden betegnél < 300 kópia/ml és 57-ből 49-
nél (86%) a szérum ALT nem volt magasabb a normálérték felső határánál. Mind az 57 beteg HBsAgpozitív maradt.
Lamivudin-refrakter
HBeAg-pozitív betegek (026. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés
(n = 141) összesített eredményeit tekintve a PCR-ral megállapított HBV-DNS a betegek 30%-ában
csökkent 300 kópia/ml alá, az ALT-szint 85%-uknál normalizálódott, a HBeAg-szerokonverzió pedig
17%-os volt.

Annál a 77 betegnél, akik folytatták a kezelést az 52. héten túl is (medián 96 hétig), a HBV DNS <
300 kópia/ml alá csökkent a betegek 40%-ában, PCR meghatározással, és 81%-ukban normalizálódott
az ALT/SGOT ( ?1-szerese a normálérték felső határának) a kezelés végén.
Életkor/nem
Nem volt számottevő különbség az entekavir hatékonyságában sem a nemek között ( ?25% volt a nők
aránya a klinikai vizsgálatban) sem az életkor függvényében (a betegek ?5%-a volt > 65 éves).
Hosszú távú követéses vizsgálat
A 080-as vizsgálat egy olyan randomizált, megfigyeléses, nyílt, 4. fázisú klinikai vizsgálat volt, amely
az entekavir-kezelés (ETV, n = 6216) illetve egyéb standard HBV nukleozid (sav)-kezelés (nem ETV,
n = 6162) hosszú távú kockázatait értékelte krónikus hepatitis B vírus (CHB) fertőzésben szenvedő
betegeken maximum 10 évig. A vizsgálatban értékelt legfontosabb klinikai események az alábbiak
voltak: az összes rosszindulatú daganat (HCC és nem HCC típusú rosszindulatú daganatos események
együttesen), a HBV okozta májbetegség progressziója, a nem HCC típusú rosszindulatú daganatok, a
HCC, és a halálozások, beleértve a májkárosodással összefüggő halálozásokat is. Az ETV-kezelést a
nem ETV-kezeléssel összehasonlítva, az előbbi nem járt együtt a rosszindulatú daganatok fokozott
kockázatával ebben a vizsgálatban, sem az összes rosszindulatú daganat összesített végpontjának
(ETV n = 331, nem ETV n = 337; HR=0,93 [0,8-1,1]), sem a nem HCC típusú rosszindulatú
daganatok egyedi végpontjának (ETV n = 95, nem ETV n = 81; HR=1,1 [0,82-1,5]) értékelése alapján.
A jelentett események a HBV okozta májbetegség progressziója és a HCC vonatkozásában hasonlóak
voltak mindkét csoportban (ETV és nem ETV). A leggyakrabban jelentett rosszindulatú daganat
mindkét csoportban (ETV és nem ETV) a HCC volt, amelyet a malignus gastrointestinalis daganat
követett.

Speciális populációk
Dekompenzált májbetegek:
A 048. sz. klinikai vizsgálatban 191, HBeAg-pozitív vagy -negatív, krónikus HBV-fertőzésben és
igazolt dekompenzált májbetegségben (definíció: 7 vagy annál magasabb CTP-pontszám) szenvedő
beteg kapott naponta 1 mg entekavirt vagy naponta 10 mg adefovir-dipivoxilt. A betegek között voltak
olyanok, akik HBV-kezelést még nem kaptak, illetve előzetesen már kezeltek (kivéve az entekavirrel,
adefovir-dipivoxillel vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végzett előzetes kezelést). A vizsgálat
megkezdésekor a betegek medián CTP-pontszáma 8,59 volt, és a betegek 26%-a a CTP C stádiumba
tartozott. A medián kiindulási MELD pontszám (Model for End Stage Liver Disease Végstádiumú
májbetegség modell) 16,23 volt. A PCR-ral meghatározott medián szérum-HBV-DNS
7,83 log10 kópia/ml volt, a medián szérum-ALT pedig 100 E/l; a kiinduláskor a betegek 54%-a volt
HBeAg-pozitív és 35%-ánál fordult elő LVDr-t okozó szubsztitúció. Az elsődleges végpont, azaz a
PCR-rel meghatározott szérum HBV DNS szintben a vizsgálat megkezdése és a 24. hét között
bekövetkezett medián változás vonatkozásában az entekavir jobb volt, mint az adefovir-dipivoxil. A
kiválasztott vizsgálati végpontok 24. és 48. héten kapott eredményeit a táblázat mutatja be.

24. hét 48. hét

ETV
napi egyszer
1 mg
Adefovir
Dipivoxil
napi egyszer
10 mg
ETV
napi egyszer
1 mg
Adefovir
Dipivoxil
napi egyszer
10 mg
n 100 91 100 91
HBV-DNSa
Nem kimutatható hányad (<300 kópia/ml)b
49%* 16% 57%* 20%
A kiindulási értéktől számított medián
változás
(log10 kópia/ml)c
-4,48** -3,40 -4,66 -3,90
Stabil vagy javult CTP-pontszámb,d 66% 71% 61% 67%
MELD érték
A kiindulási értéktől számított medián
változásc,e -2,0 -0,9 -2,6 -1,7
HBsAg-eliminációb
1% 0 5% 0
Normalizálódás:f

ALT ( ? 1 × ULN)b
46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%)
Albumin ( ? 1 × LLN)b
20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%)
Bilirubin ( ? 1 × ULN)b
12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%)
Prothrombin idő ( ? 1 × ULN)b
9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%)
a Roche COBAS Amplicor PCR-vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml). b NC = F (vizsgálatot be nem fejező = sikertelen), a kezelést az elemzés hete előtt megszakítók (az okok közé értendő többek
között a halálozás, hatástalanság, nemkívánatos esemény, non-compliance/az utánkövetés során előforduló lemorzsolódás)
sikertelenségnek tekintendők (pl. HBV-DNS ? 300 kópia/ml). c NC = M (vizsgálatot be nem fejező = hiányzó) d Meghatározása: a CTP-pontszám a kiindulási értékhez viszonyított csökkenése vagy változatlansága. e A medián kiindulási MELD-pontszám az ETV esetében 17,1, az adefovir-dipivoxil esetében pedig 15,3 volt.
f A nevező a kóros kiindulási értékekkel rendelkező betegek száma.
* p<0,05
ULN=a normálérték felső határa, LLN=a normálérték alsó határa.
A hepatocellularis carcinoma kialakulásáig vagy a halálozásig (amelyik előbb következett be) eltelt
idő a két kezelési csoportban hasonló volt. A vizsgálat folyamán megfigyelt kumulatív halálozási
arány az entekavirral kezelt betegeknél 23% (23/102), az adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél pedig
33% (29/89) volt, a hepatocellularis carcinoma vizsgálat folyamán megfigyelt kumulatív aránya az
entekavirral kezelt betegeknél 12% (12/102), az adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél pedig 20%
(18/89) volt.
A kiinduláskor LVDr-t okozó szubsztitúcióval rendelkezők esetében azoknak a betegeknek az aránya,
akiknél a kiindulási HBV DNS érték 300 kópia/ml alatti, 44% volt az entekavirt és 20% az adefovirt
kapó betegeknél a 24. héten, és 50% volt az entekavirt és 17% az adefovirt kapó betegeknél a 48.
héten.
HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyidejűleg HAART-kezelésben részesülnek
A 038. sz. klinikai vizsgálatot 67, HbeAg-pozitív és 1, HBeAg-negatív HIV-társfertőzésben szenvedő
beteg részvételével végezték. A betegeknek lamivudint tartalmazó HAART-kezelés mellett stabil,
kontrollált HIV-fertőzésük volt (HIV-RNS < 400 kópia/ml) rekurrens HBV viraemiával. HAARTrezsimek nem tartalmaztak emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxil-fumarátot. Kiinduláskor az
entekavirral kezelt betegek előzetesen medián 4,8 évig részesültek lamivudin terápiában, a medián
CD4-szám pedig 494 sejt/mm3 volt (a CD4-szám csak 5 betegnél volt < 200 sejt/mm3). A betegek
továbbra is részesültek lamivudin-kezelésben, majd kiegészítésül vagy napi 1 mg entekavirt (n = 51)
vagy placebót (n = 17) szedtek 24 héten át, ezt követően pedig további 24 héten keresztül
valamennyien entekavirt kaptak. A 24. héten a HBV-vírusszám csökkenése szignifikánsan magasabb
volt az entekavir csoportban (3,65 vs 0,11 log10 kópia/ml-es emelkedés). Az eredetileg entekavirkezelésre kijelölt betegekben a HBV-DNS csökkenése a 48. hétre 4,20 log10 kópia/ml volt, az ALT az
abnormális kiindulási értékkel rendelkezők 37%-ában normalizálódott, és egyetlen betegnél sem
fordult elő HBeAg-szerokonverzió.
HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal nem részesülnek HAART-kezelésben:
Az entekavirt nem értékelték azon HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg
nem kaptak hatásos HIV-kezelést. A HIV-RNS csökkenéséről számoltak be
a HIV/HBV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik HAART-kezelés nélkül részesültek entekavirmonoterápiában. Néhány esetben M184V HIV variáns szelektálódását figyelték meg, aminek
jelentősége lehet a betegek esetleges jövőbeli HAART-rezsimek kiválasztásában. Ennek
következtében ilyen helyzetben a HIV-rezisztencia potenciális kialakulása miatt az entekavir nem
alkalmazható (lásd 4.4 pont).

Májtranszplantált betegek
a napi egyszeri 1 mg entekavir biztonságosságát és hatásosságát 65, olyan betegnél értékelték egy
egykaros vizsgálatban, aki a krónikus HBV fertőzés szövődményei miatt májtranszplantátumot kapott,
és a transzplantáció időpontjában a HBV DNS mennyisége <172 NE/ml (megközelítőleg 1000
kópia/ml) volt. A vizsgálati populáció 82%-a férfi, 39%-a fehér és 37%-a ázsiai volt, 49 éves medián
életkorral. A transzplantáció időpontjában a betegek 89%-ának HBeAg-negatív betegsége volt. A
hatásosság szempontjából értékelhető (legalább 1 hónapig kapott entekavirt) 61 beteg közül 60 kapott
még a transzplantációt követő profilaxis rezsim részeként hepatitis B immunglobulint (HBIg) is.
Eközül a 60 beteg közül 49 kapott több mint 6 hónapig HBIg terápiát. A transzplantációt követő
72. héten az 55 megfigyelt beteg egyikében sem fordult elő HBV virológiai recidíva [definíció szerint
HBV DNS ?50 NE/ml (megközelítőleg 300 kópia/ml)], és nem jelentettek virológiai recidívát a
további 6 beteg értékelésének idejében sem. A transzplantációt követően mind a 61 betegnél HBsAg
eltűnés következett be, és később közülük 2, a nem kimutatható HBV DNS ellenére (<6 NE/ml),
HBsAg-pozitív lett. Az ebben a vizsgálatban észlelt nemkívánatos események gyakorisága és jellege
hasonló volt a májtranszplantátumot kapott betegeknél várhatóval, valamint az entekavir ismert
biztonságossági profiljával.

Gyermekek és serdülők
A 189. sz. klinikai vizsgálat az entekavir hatásosságát és biztonságosságát értékelő, 180, korábban
nukleoziddal még nem kezelt, 2 < 18 éves, HBeAg-pozitív, krónikus hepatitis B-fertőzésben és
kompenzált májbetegségben szenvedő, emelkedett ALT-szintű gyermekkel és serdülővel végzett
vizsgálat. A betegeket vak elrendezésben 0,015 mg/kg-tól legfeljebb napi 0,5 mg entekavirral (N =
120) vagy placebóval (N = 60) végzett kezelésre randomizálták (2:1 arányban). A randomizálást
korcsoportonként stratifikálták (26 év; > 612 év és > 12 < 18 év). A kiindulási demográfiai
jellemzők és a HBV okozta betegség jellemző tulajdonságai a 2 terápiás kar és az életkor kohorszok
esetén hasonlóak voltak. A vizsgálatba való belépéskor a medián HBV-DNS 8,1 log10 NE/ml, a
medián ALT pedig 103 E/l volt a vizsgálati populációban. A fő hatásossági végpontok 48. heti és 96.
heti eredményei az alábbi táblázatban láthatók.
Entecavir Placebo*
48. hét 96. hét 48. hét
n 120 120 60
HBV-DNS < 50 NE/ml és
HBeAg-szerokonverzióa
24,2% 35,8% 3,3%
HBV-DNS < 50 NE/mla 49,2% 64,2% 3,3%
HBeAg-szerokonverzióa 24,2% 36,7% 10,0%
ALT-normalizálódása 67,5% 81,7% 23,3%
HBV-DNS < 50 NE/mla
Kiindulási HBV
DNS < 8 log10 NE/ml
Kiindulási HBV-DNS
? 8 log10 NE/ml
82,6% (38/46)
28,4% (21/74)
82,6% (38/46)
52,7% (39/74)
6,5% (2/31)
0% (0/29)
a NC = F (vizsgálatot be nem fejező = sikertelen)
* A 48. hétig HBe-szerokonverziót nem mutató, placebo csoportba randomizált betegek a vizsgálat második évére
átkerültek a nyílt elrendezésű entekavir-csoportba; így a randomizált összehasonlítási adatok csak a 48. hétig állnak
rendelkezésre.
A gyermekek rezisztenciájának felmérése a korábban nukleoziddal még nem kezelt, HBeAg-pozitív
krónikus HBV-fertőzéssel élő gyermekekkel végzett két klinikai vizsgálat (028 és 189) adatain alapul.
A két vizsgálat 183 olyan betegről nyújt rezisztenciával kapcsolatos adatokat, akiket az 1. évben
kezeltek és megfigyeltek, valamint 180 olyan betegről, akiket a 2. évben kezeltek és megfigyeltek. A
genotípus meghatározását minden olyan beteg esetében elvégezték (ha volt elérhető vérminta), akinél
virológiai áttörés történt a 96. hétre, vagy a HBV-DNS ? 50 NE/ml volt a 48. vagy a 96. hétre. A
2. évben 2 betegnél figyeltek meg az ETV-vel szembeni genotípusos rezisztenciát (1,1%-os kumulatív
rezisztencia-valószínűség a 2. évben).
Klinikai rezisztencia felnőtteknél
A klinikai vizsgálatokban kezdetben 0,5 mg entekavirral (nukleoziddal még nem kezelt) vagy 1,0 mg
entekavirral (lamivudin-refrakter) kezelés alatt álló betegnél a 24. héten vagy azt követően a HBVDNS PCR-ral történő mérésével követték a rezisztencia kialakulását.
240 héten át az ETVr szubsztitúciókra utaló az rtT184, rtS202 vagy rtM250-nél mutatkozó
genotípusos jeleket a nukleozid naiv vizsgálatokban 3 entekavir-kezelt betegnél (közülük 2 tapasztalt
virológiai áttörést) azonosítottak (lásd a táblázatot). Ezeket a szubsztitúciókat csak az LVDr
szubsztitúciók (rtM204V és rtL180M) jelenléte mellett figyelték meg.

5 év alatt megjelenő genotípusos entekavirrezisztencia, nukleoziddal korábban még nem kezelt
betegek vizsgálata
1. év 2. év 3. éva 4. év a 5. éva
A rezisztencia szempontjából
megfigyelés alatt tartott, kezelt betegek b
663 278 149 121 108
Betegek egy adott évben:
megjelenő genotípusos ETVr-rel c 1 1 1 0 0
genotípusos ETVr-rel c és virológiai
áttöréssel d
1 0 1 0 0
Kumulatív valószínűség:
megjelenő genotípusos ETVr-rel c 0,2% 0,5% 1,2% 1,2% 1,2%
genotípusos ETVr-rel c és virológiai
áttöréssel d
0,2% 0,2% 0,8% 0,8% 0,8%
a Az eredmények az 1 mg adagú entekavir-kezelés meghosszabbított vizsgálati adatait mutatják, nevezetesen a 3. év
adatait a 149 kezelt betegből 147 beteg esetében, illetve a 4. és az 5. évi adatokat az összes beteg esetében, valamint az
entekavir-lamivudin kombinációs kezelés adatait (melyet egy hosszú távú entekavir-kezelés követett), nevezetesen a
3. évi adatokat a 149 kezelt betegből 130 beteg esetében (medián: 20 hét) és a 4. év adatait a 121 kezelt betegből
1 beteg esetében (medián: 1 hét). b Beleszámítanak azok a betegek akiknél a kezelés alatt legalább egy PCR-os HBV-DNS-mérést végeztek a 24. héten
vagy azt követően egészen az 58. hétig (1. év), az 58. hét után egészen a 102. hétig (2. év), a 102. hét után a 156. hétig
(3. év), a 156. hét után a 204. hétig (4. év), a 204. hét után a 252. hétig (5. év). c Ezen betegeknél LVDr szubsztitúciók is találhatók.
d A PCR-ral meghatározott HBV-DNS ? 1 log10 mértékű emelkedése a minimumhoz viszonyítva, amelyet egymást
követő mérésekkel vagy a vizsgált időszak végén igazoltak.

ETVr szubsztitúciókat (ezenkívül LVDr szubsztituciók [rtM204V/I ą rtL180M]) a lamivudinrefrakter, entekavirral kezelt és rezisztenciára ellenőrzött betegek izolátumai között 10/187 (5%-ban)
figyeltek meg beválasztás során, amely arra utal, hogy az előzetes lamivudin-kezelés ezeknek a
rezisztens szubsztituenseknek a szelekcióját okozhatja, és amelyek előfordulási gyakorisága alacsony
az entekavir-kezelést megelőzően. A 240. hét alatt, 10 betegből 3-nál tapasztaltak virológiai áttörést
( ? 1 log10 mértékű emelkedés a minimumhoz viszonyítva). A lamivudin-refrakter vizsgálatokban a
240 hétig bezárólag felmerülő entekavir-rezisztenciát az alábbi táblázat foglalja össze.
5 év alatt megjelenő genotípusos entekavirrezisztencia, lamivudin-refrakter betegekkel végzett
vizsgálatok
1. év 2. év 3. éva 4. év a 5. éva
A rezisztencia szempontjából
megfigyelés alatt tartott, kezelt
betegek b
187 146 80 52 33
Betegek egy adott évben:
megjelenő genotípusos ETVr-rel c 11 12 16 6 2
genotípusos ETVr-rel és
virológiai áttöréssel d
2 e 14 e 13 e 9 e 1 e
Kumulatív valószínűség:
megjelenő genotípusos ETVr-rel c 6,2% 15% 36,3% 46,6% 51,45%
genotípusos ETVr-rel c és
virológiai áttöréssel d
1,1% e 10,7% e 27% e 41,3% e 43,6% e
a Az eredmények az entekavir-lamivudin kombinációs kezelés meghosszabbított vizsgálati adatait mutatják (melyet egy
hosszú távú entekavir-kezelés követett), nevezetesen a 3. év adatait 80 kezelt betegből 48 beteg esetében (medián:
13 hét), illetve a 4. év adatait 52 kezelt betegből 10 beteg esetében (medián: 38 hét) és az 5. év adatait 33 kezelt betegből
1 beteg esetében (medián: 16 hét).

b Beleszámítanak azok a betegek akiknél a kezelés alatt legalább egy PCR-os HBV-DNS-mérést végeztek a 24. héten vagy
azt követően egészen az 58. hétig (1. év), az 58. hét után egészen a 102. hétig (2. év), a 102. hét után a 156. hétig (3. év),
a 156. hét után a 204. hétig (4. év), a 204. hét után a 252. hétig (5. év). c Ezen betegeknél LVDr szubsztitúciók is találhatók.
d A PCR-ral meghatározott HBV-DNS ? 1 log10 mértékű emelkedése a minimumhoz viszonyítva, amelyet egymást követő
mérésekkel vagy a vizsgált időszak végén igazoltak.
e Bármely évben jelentkező ETVr; virológiai áttörés egy konkrét évben.
A 107
log10 kópia/ml alatti kiindulási HBV-DNS-értékkel rendelkező lamivudin-refrakter betegek
64%-a (9/14) érte el a 300 kópia/ml alatti HBV-DNS-értéket a 48. hétre. Ennél a 14 betegnél
alacsonyabb arányban fordult elő genotípusos entekavir-rezisztencia (kumulatív valószínűség 18,8%
az 5 éves nyomonkövetés során), mint az egész vizsgálati populációban (lásd táblázat). Továbbá, azok
a lamivudin-refrakter betegek, akik a 24. hétre 104 log10 kópia/ml alatti (PCR-ral megállapított) HBVDNS-értéket értek el, kisebb arányban voltak rezisztensek, mint azok, akik ezt nem érték el (5 éves
kumulatív valószínűség: 17,6% [n = 50] a 60,5%-kal [n = 135] szemben).
II és III. fázisú klinikai vizsgálatok összesített elemzése: A forgalomba hozatalt követően, 17 II. és III.
fázisú klinikai vizsgálatból származó entekavir-rezisztencia adatok összesített elemzése során az
entekavir kezelés alatt 1461 betegből 5-nél mutatták ki a kialakult entekavir rezisztencia-asszociált
rtA181C szubsztitúciót. Ezt a szubsztitúciót csak a lamivudin rezisztencia-asszociált rtL180M és
rtM204V szubsztitúciók jelenlétében mutatták ki.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az entekavir gyorsan felszívódik, maximális plazmakoncentrációját átlagosan 0,51,5 óra alatt éri el.
Abszolút biohasznosulását még nem határozták meg. A gyógyszerkészítmény változatlan formában
vizelettel való kiürülése alapján a biohasznosulás legalább 70% -ra tehető. Többféle, a 0,11 mg-os
tartományba eső adag beadását követően a Cmax- és az AUC-értékek adagarányosan emelkednek. A
dinamikus egyensúlyi állapot napi egyszeri adagolással 6-10 nap alatt érhető el, ? 2-szeres
akkumuláció mellett. A Cmax és a Cmin dinamikus egyensúlyi értéke 0,5 mg-os adagnál 4,2 illetve
0,3 ng/ml, 1 mg-os adagnál pedig 8,2 illetve 0,5 ng/ml. A tabletta és a belsőleges oldat egészséges
önkénteseken vizsgálva bioekvivalensnek mutatkozott; ezért a két gyógyszerforma egymással
helyettesíthetőnek bizonyult.
0,5 mg entekavir szokásos, magas zsírtartalmú táplálékkal (945 kcal, 54,6 g zsír) vagy alacsony
zsírtartalmú táplálékkal (379 kcal, 8,2 g zsír) való együttes alkalmazása a felszívódás kismértékű
elhúzódását (11,5 óra táplálkozást követően vs. 0,75 óra éhgyomorra), valamint a Cmax 4446%-os és
az AUC 1820%-os csökkenését eredményezte. A táplálékkal történő bevitel okozta alacsonyabb
Cmax- és AUC-értékeknek nincs klinikai jelentőségük nukleoziddal még nem kezelt betegeknél,
azonban a lamivudin-refrakter betegek esetében befolyásolhatják a kezelés hatásosságát (lásd
4.2 pont).

Eloszlás
az entekavir becsült eloszlási térfogata meghaladja a test teljes víztérfogatát. Humán
szérumfehérjékhez való kötődése in vitro ?13%.
Biotranszformáció
az entekavir nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora a CYP450 enzimrendszerenek. 14C-entekavir
adagolását követően oxidatív vagy acetilált metabolitok egyáltalán nem, fázis II típusú metabo