Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció, előretöltött fecskendőben. Tiszta, színtelen vagy halványsárgás/barnás, látható részecskéktől mentes oldat. Az oldatos injekció pH-ja 5,5-7,0 és ozmolaritása kb. 300 mOsmol/l. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 db előretöltött fecskendőben lévő (1 ml) oldatos injekció 40,0 mg glatiramer-acetátot* (megfelel 36 mg glatiramer bázisnak) tartalmaz. * A glatiramer-acetát szintetikus polipeptidek acetátsója, amelyet négy természetes aminosav: az L-glutaminsav, az L-alanin, az L-tirozin és az L-lizin alkot 0,129-0,153, ill. 0,392-0,462, ill. 0,086-0,100 és 0,300-0,374 moláris arányban. A glatiramer-acetát átlagos molekulatömege 5000-9000 dalton. Komplex összetétele miatt a specifikus polipeptidek nem jellemezhetők, beleértve az aminosav-szekvenciát, habár a végső glatiramer-acetát összetétel nem teljesen véletlenszerű. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A glatiramer-acetát a sclerosis multiplex (SM) relapszusokkal járó kórformájában szenvedő betegek kezelésére javallt (az azokra a betegcsoportokra vonatkozó lényeges információkat, amelyeknél a hatásosság bizonyított, lásd az 5.1 pontban). A SM primer vagy szekunder progrediáló kórformáiban nem javallt a glatiramer-acetát alkalmazása. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A glatiramer-acetát-kezelés megkezdését neurológus szakorvosnak, vagy a SM kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás A felnőttek számára javasolt adag 40 mg glatiramer-acetát (1 előretöltött fecskendő), hetente háromszor, legalább 48 órás különbségekkel, szubkután injekció formájában. Egyelőre nem ismert, hogy milyen hosszú időn keresztül szükséges folytatni a kezelést. A hosszú távú kezelésről a kezelőorvosnak kell döntenie az egyes betegek egyedi sajátosságai alapján. Különleges betegcsoportok Idősek A glatiramer-acetátot nem vizsgálták kifejezetten időseknél. Vesekárosodás A glatiramer-acetátot nem vizsgálták kifejezetten vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A glatiramer-acetát biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem bizonyították. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a glatiramer-acetát 40 mg/ml 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél történő hetente háromszori alkalmazásával kapcsolatban ahhoz, hogy az alkalmazásra vonatkozó javaslatot lehessen tenni. Ezért a glatiramer-acetát 40 mg/ml hetente háromszori alkalmazása nem javallott ebben a betegcsoportban. Az alkalmazás módja A glatiramer-acetát szubkután alkalmazható. A betegeket meg kell tanítani az öninjekciózás technikájára; az első öninjekciózás alkalmával és az azt követő 30 percben egészségügyi szakdolgozó felügyeletére van szükség. Az injekció beadásának helyén jelentkező szöveti irritáció és fájdalom megelőzése érdekében minden injekciót más-más helyre kell beadni. Az erre a célra megfelelő testtájak: a hasfal, a felkar, a csípőtájék és a combok. Egy Autoxon eszköz áll rendelkezésre, ha a betegek befecskendező eszközzel szeretnének injekciózni. Az Autoxon készülék egy olyan autoinjektor, amelyet a glatiramer-acetát előretöltött fecskendőkkel kell használni, és más előretöltött fecskendőkkel nem vizsgálták. Az Autoxon eszközt az eszköz gyártójának adatai szerint kell használni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A következő állapotokban ellenjavallt a Remurel alkalmazása: * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A glatiramer-acetát injekció kizárólag szubkután adható. A glatiramer-acetátot nem szabad intravénásan vagy intramuszkulárisan alkalmazni! A kezelőorvosnak tájékoztatnia kell a beteget, hogy a glatiramer-acetát injekció beadása után perceken belül a következő tünetek jelentkezhetnek: értágulat (kipirulás), mellkasi fájdalom, dyspnoe, szívdobogásérzés vagy tachycardia (lásd 4.8 pont). E tünetek zöme múló jellegű, spontán és maradéktalanul megszűnik. Súlyosabb mellékhatások kialakulása esetén a betegnek azonnal abba kell hagynia a glatiramer-acetát adagolását, és kezelőorvosához vagy sürgősségi ellátást végző orvoshoz kell fordulnia. Az orvos a megítélése szerint szükséges tüneti kezelést alkalmazhatja. Nem bizonyított, hogy a betegek bármely kitüntetett csoportját fokozottan veszélyeztetnék ezek a reakciók. Mindazonáltal szívbetegeken különösen körültekintően kell alkalmazni a glatiramer-acetátot. A kezelés ideje alatt ezeknek a betegeknek az állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Ritkán beszámoltak convulsiók és/vagy anaphylactoid vagy allergiás reakciók kialakulásáról. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakció (pl. bronchospasmus, anaphylaxia, urticaria) léphet fel. Ha ennek tünetei súlyosak, megfelelő kezelést kell alkalmazni, és abba kell hagyni a glatiramer-acetát adását. Hosszú távú glatiramer-acetát-kezelésben részesülő betegek szérumában glatiramer-acetát elleni antitesteket mutattak ki. Az antitest-titer 3-4 hónapos kezelés után tetőzik, majd csökken, és a kezelés előttinél valamivel magasabb szinten állandósul. Nem bizonyított, hogy a glatiramer-acetát elleni antitestek neutralizáló hatásúak lennének, illetve jelenlétük bármi módon befolyásolná a glatiramer-acetát klinikai hatásosságát. Vesekárosodásban szenvedő betegek glatiramer-acetát-kezelése során monitorozni kell a vesefunkciót. Bár nem bizonyított, nem is zárható ki az a lehetőség, hogy immunkomplexek rakódnak le a veseglomerulusokban. Ritka esetekben súlyos fokú májkárosodást figyeltek meg (beleértve a sárgasággal járó hepatitist, májelégtelenséget és izolált esetekben májtranszplantációt). A májkárosodás a Remurel-kezelés megkezdése után napokon-éveken belül jelentkezett. A súlyos májműködési zavar a kezelés abbahagyásával a legtöbb esetben helyreállt. Bizonyos esetekben ezek a reakciók a túlzott alkoholfogyasztás, májkárosodás fennállása vagy jelenléte a kórelőzményben, valamint egyéb lehetséges hepatotoxikus gyógyszerek alkalmazása. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a májkárosodás jeleit, és tájékoztatni kell őket, hogy májkárosodás tünetei esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Klinikailag jelentős májkárosodás esetén mérlegelni kell a glatiramer-acetát abbahagyását. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Tünetek Néhány esetben beszámoltak a glatiramer-acetát túladagolásáról (maximum 300 mg glatiramer-acetát). A 4.8 pontban már ismertetett mellékhatásokon kívül ez sem idézett elő egyéb mellékhatásokat. Kezelés Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, és szükség szerint tüneti/szupportív kezelést alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat a glatiramer-acetát és egyéb gyógyszerek között fellépő kölcsönhatások feltárása érdekében. A béta-interferonnal történő esetleges kölcsönhatásról nincs adat. Egyidejűleg kortikoszteroidokkal is kezelt betegeken sűrűbben jelentkeznek lokális reakciók az injekció beadásának helyén. Az in vitro kutatások arra utalnak, hogy a glatiramer-acetát a vérben nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, de a fenitoin vagy a karbamazepin nem szorítja ki, illetve a glatiramer-acetát sem szorítja ki ezeket a fehérjekötésből. Ennek ellenére, elméletben fennáll a lehetősége, hogy a glatiramer-acetát adása után megváltozik a plazmafehérjéhez kötött gyógyszerek eloszlása, ezért az egyidejűleg adott ilyen gyógyszereket gondosan kell monitorozni. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető egyéb gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A glatiramer-acetát-ra vonatkozó biztonságossági adatok többsége a glatiramer-acetát 20 mg/ml készítmény szubkután injekció formájában történő napi egyszeri alkalmazásából gyűlt össze. Ebben a pontban négy, glatiramer-acetát 20 mg/ml készítmény napi egyszeri alkalmazásával végzett placebokontrollos vizsgálatból, valamint egy, glatiramer-acetát 40 mg/ml készítmény heti háromszori alkalmazásával végzett placebokontrollos vizsgálatból összegyűlt biztonságossági adatok bemutatása olvasható. A (naponta alkalmazott) glatiramer-acetát 20 mg/ml készítmény és a (hetente háromszor alkalmazott) glatiramer-acetát 40 mg/ml készítmény biztonságosságának ugyanazon vizsgálatban történő közvetlen összehasonlítását nem végezték el. Glatiramer-acetát 20 mg/ml készítmény (naponta egyszer alkalmazva) A glatiramer-acetát 20 mg/ml készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok résztvevőin az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók voltak a leggyakoribb mellékhatások - a glatiramer-acetát injekcióval kezelt betegek túlnyomó többsége beszámolt ezek jelentkezéséről. A kontrollos vizsgálatok 20 mg/ml glatiramer-acetáttal kezelt csoportjaiban, a legalább egy alkalommal lokális reakciót észlelt betegek részaránya szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebo-csoportban (70% vs. 37%). A leggyakrabban észlelt, a glatiramer-acetát 20 mg/ml készítménnyel kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest gyakrabban jelentett, lokális reakciók a bőrpír, fájdalom, beszűrődés, viszketés, vizenyőképződés, gyulladás, ill. túlérzékenységi reakció voltak. Az "injekció utáni azonnali reakció"-ként leírt tünetegyüttes során a következők közül egy vagy több tünet jelentkezhet: értágulat, mellkasi fájdalom, légszomj, palpitatio vagy tachycardia (lásd 4.4 pont). Ez a reakció a glatiramer-acetát injekció beadása után perceken belül jelentkezhet. Az "injekció utáni azonnali reakció"-k legalább egyikét a 20 mg/ml glatiramer-acetáttal kezelt betegek 31%-a, míg a placebót kapó betegek 13%-a észlelte. A klinikai vizsgálatok során jelentett és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. A klinikai vizsgálatokból származó adatok négy, kulcsfontosságú (pivotális), kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatból származnak, amelyeket összesen 512, napi 20 mg/ml glatiramer-acetáttal kezelt betegen, és 509 placebóval kezelt betegen, maximum 36 hónapon keresztül végeztek. Három, az RRSM kórformában végzett vizsgálatban 269, napi 20 mg/ml glatiramer-acetáttal kezelt sclerosis multiplexes beteg, és 271, placebóval kezelt sclerosis multiplexes beteg vett részt maximum 35 hónapon keresztül. A negyedik vizsgálatban 243 olyan beteget kezeltek napi 20 mg/ml glatiramer-acetáttal, illetve 238-at placebóval 36 hónapon keresztül, akik átestek az első klinikai shub-on, és akiknél nagy volt a klinikailag manifesztálódott SM kialakulásának kockázata. Szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Infekció, influenza Bronchitis, gastroenteritis, herpes simplex, otitis media, rhinitis, fogtályog, hüvelyi candidiasis* Tályog, cellulitis, furunculus, herpes zoster, pyelonephritis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Jóindulatú bőrdaganat, daganat Bőrkarcinóma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lymphadenopathia* Leukocytosis, leukopenia, splenomegalia, thrombocytopenia, lymhocyták kóros morfológiai elváltozása Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Struma, hyperthyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalanság, súlynövekedés* Alkohol-intolerancia, köszvény, hyperlipidaemia, emelkedett nátrium vérszint, csökkent szérum ferritinszint Pszichiátriai kórképek Szorongás*, depresszió Idegesség Kóros álmok, zavart tudatállapot, eufóriás hangulat, hallucinációk, ellenségesség, mánia, személyiségzavarok, öngyilkossági kísérlet Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Ízérzészavar, hypertonia, migrén, beszédzavar, syncope, tremor* Carpal-tunnel szindróma, kognitív zavar, convulsio, dysgraphia, dyslexia, dystonia, motoros zavar, myoclonus, neuritis, neuromuscularis blokád, nystagmus, paralysis, peroneus paresis, stupor, látótér-eltérések Szembetegségek és szemészeti tünetek Diplopia, szembetegségek* Cataracta, cornea-károsodás, szemszárazság, szembevérzés, a szemhéj ptosisa, mydriasis, opticus atrophia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülbetegségek Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio*, tachycardia* Extrasystolék, sinus bradycardia, paroxysmalis tachycardia Érbetegségek és tünetek értágulat* Varicositas Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe* Köhögés, szénanátha Apnoe, orrvérzés, hyperventilatio, laryngospasmus, tüdőbetegségek, fulladásérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger* Anorectalis betegségek, székrekedés, fogszuvasodás, dyspepsia, dysphagia, széklet-inkontinencia, hányás* Colitis, vastagbél-polip, enterocolitis, böfögés, nyelőcsőfekély, periodontitis, végbélvérzés, nyálmirigymegnagyobbodás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós értékek Epekövesség, hepatomegalia Toxicus hepatitis, májkárosodás Májelégtelenség** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés* Ecchymosis, hyperhidrosis, viszketés, bőrbetegségek*, urticaria Angiooedema, kontakt dermatitis, erythema nodosum, bőrcsomók A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia, hátfájás* Nyakfájás Arthritis, bursitis, lágyékfájdalom, izomatrófia, osteoarthritis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Sürgető vizelés, pollakisuria, vizeletretenció Hematuria, nephrolithiasis, húgyúti betegségek, kóros vizelet A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Emlő-megnagyobbodás, erektilis diszfunkció, a kismedencei szervek süllyedése, priapismus, prosztatabetegségek, kóros méhnyakkenet, herebetegségek, hüvelyi vérzés, vulvovaginalis betegségek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség, mellkasi fájdalom*, az injekció helyén jelentkező reakciók*§, fájdalom* Hidegrázás*, arcödéma*, atrophia a beadás helyén¦, helyi reakció*, perifériás ödéma, ödéma, láz Cysta, másnaposság, hypothermia, injekció utáni azonnali reakció, gyulladás, necrosis a beadás helyén, nyálkahártyabetegségek Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Posztvakcinációs szindróma * A glatiramer-acetát-tal kezelt csoportban észlelt gyakoriság > 2%-kal (> 2/100) nagyobb, mint a placebo-csoportban. A * jel nélküli mellékhatások 2%-os, vagy annál kisebb különbséggel jelentkeztek. § A "Beadás helyén jelentkező reakciók" kifejezés minden, a beadás helyén észlelt mellékhatásra vonatkozik, kivéve a beadás helyén jelentkező atrophiát és necrosist, amelyek a táblázatban külön szerepelnek. ¦ Azokat az elváltozásokat jelenti, amelyek a beadás helyén jelentkező lokális lipoatrophiával kapcsolatosak. ** Májtranszplantációt kevés esetben jelentettek. A fent említett negyedik vizsgálat során a placebokontrollos időszakot egy nyílt kezelési fázis követte Az 5 évig tartó nyílt követési periódusban a 20 mg/ml glatiramer-acetát ismert kockázati profiljában nem figyeltek meg változást. A ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) anaphylactoid reakciókról szóló jelentések a glatiramer-acetáttal kezelt SM-es betegek nem kontrollos vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak. Glatiramer-acetát 40 mg/ml készítmény (hetente háromszor alkalmazva) A glatiramer-acetát 40 mg/ml készítmény biztonságosságát egy RRSM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, melynek során összesen 943 beteget hetente háromszor glatiramer-acetát 40 mg/ml készítménnyel, 461 beteget pedig placebóval kezeltek 12 hónapon át. A hetente háromszor adott glatiramer-acetát 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegeknél észlelt gyógyszermellékhatások típusukat tekintve általában ugyanazok voltak, mint a naponta adott glatiramer-acetát 20 mg/ml készítmény alkalmazása kapcsán már ismert, és a kísérőiratokban is szereplő mellékhatások. Különösen a beadás helyén jelentkező reakciókról (injection site reaction - ISR), valamint az injekció utáni azonnali reakciókról (immediate post-injection reactions - IPIR) számoltak be kisebb gyakorisággal a hetente háromszor adott glatiramer-acetát 40 mg/ml készítmény esetében, mint a naponta adott glatiramer-acetát 20 mg/ml készítmény esetében (az ISR-ek tekintetében 35,5% vs. 70%; az IPIR-ek esetében 7,8% vs. 31%). A beadás helyén jelentkező reakciókat a glatiramer-acetát 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegek 36%-ánál, míg a placebóval kezelteknek csak 5%-ánál jelentettek. Injekció utáni azonnali reakciót a glatiramer-acetát 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegek 8%-ánál, míg a placebóval kezelteknek csak 2%-ánál jelentettek. Információk néhány konkrét mellékhatásról: * Ritka esetekben anaphylaxiás reakciót (? 1/10 000 - < 1/1000) észleltek a glatiramer-acetát 20 mg/ml készítménnyel kezelt SM-es betegeknél a nem kontrollos klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során. Anaphylaxiás reakcióról a glatiramer-acetát 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegek 0,3%-ánál számoltak be (nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100). * Az injekció beadási helyén jelentkező necrosist nem jelentettek. * A glatiramer-acetát 20 mg/ml készítmény kísérőirataiban nem szereplő bőrpírról, valamint végtagfájdalomról számoltak be, mindkét tünet esetében a glatiramer-acetát 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegek 2,1%-ánál (gyakori: ? 1/100 - < 1/10). * Gyógyszerindukált májkárosodásról és toxicus hepatitisről számoltak be egy glatiramer-acetát 40 mg/ml készítménnyel kezelt beteg (0,1%) esetében (nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek és immunmodulánsok, egyéb immunstimulánsok, ATC kód: L03A X13 Hatásmechanizmus A glatiramer-acetát sclerosis multiplexes betegeken érvényesülő hatásainak mechanizmusa(i) nem teljesen ismert(ek), de feltételezhetően magába foglalja az immunfolyamatok modulációját. Az állatokon és az SM-betegeken végzett kísérletek azt állítják, hogy a glatiramer-acetát a veleszületett immunsejtekre hat, beleértve a monocytákat, a dendritikus sejteket és a B-sejteket, ezzel modulálja a B- és T-sejtek adaptív funkcióit, a gyulladásgátló hatást és a szabályozó citokin szekréciót indukálva. Nem ismert, hogy a terápiás hatást a fent leírt sejtes hatások mediálják-e, mivel az SM patofiziológiája csak részben ismert. Klinikai hatásosság és biztonság A sclerosis multiplex relapszusokkal-remissziókkal járó kórformája A hetente háromszor, szubkután adott glatiramer-acetát 40 mg/ml injekció relapszusok gyakoriságának csökkentésében mutatott hatásosságát alátámasztó bizonyítékok egy 12 hónapos, placebokontrollos vizsgálatból származnak. A kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban a sclerosis multiplex relapszusokkal és remissziókkal járó kórformáját úgy határozták meg, hogy vagy legalább egy dokumentált relapszus az elmúlt 12 hónapban, vagy legalább két dokumentált relapszus az elmúlt 24 hónapban, vagy legalább egy dokumentált relapszus az elmúlt 12-24 hónapban, az elmúlt 12 hónapban készített MR (mágneses rezonancia) felvételeken észlelt legalább egy dokumentált, gadolinium-halmozó T1-lézió mellett. Az elsődleges kimeneteli mutató az igazolt relapszusok összesített száma volt. Az MR-képalkotáson alapuló másodlagos kimeneteli mutatók közé tartozott az új/növekedést mutató T2-léziók kumulatív száma, valamint a kontraszthalmozó léziók kumulatív száma a T1-súlyozott felvételeken, amelyeket egyaránt a 6. és a 12. hónapban határoztak meg. Összesen 1404 beteget randomizáltak 2:1 arányban glatiramer-acetát 40 mg/ml készítményre (n = 943) vagy placebóra (n = 461). Mindkét kezelési csoport esetében hasonlóak voltak a kiindulási demográfiai jellemzők, az SM betegség jellemzői, valamint az MR-paraméterek tekintetében. A betegeknél a szűrést megelőző 2 évben fellépett relapszusok számának mediánja 2,0 volt. A glatiramer-acetát 40 mg/ml készítménnyel kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest jelentős mértékű, és statisztikailag szignifikáns csökkenés következett be az elsődleges és másodlagos kimeneteli mutatókban, ami összhangban van a naponta alkalmazott glatiramer-acetát 20 mg/ml készítmény kezelési hatásával. A következő táblázat bemutatja az elsődleges és másodlagos kimeneteli mutatók értékeit a kezelésbe bevont (intent-to-treat - ITT) populációra vonatkozóan: Kimeneteli mutató Korrigált átlagos becsült értékek P-érték Glatiramer-acetát (40 mg/ml) (N = 943) Placebo (N = 461) Évesített relapszus arány (ARR) 0,331 0,505 p < 0,0001 Abszolút kockázatkülönbség* (95%-os konfidencia-intervallumok) -0,174 [(-0,2841)- (-0,0639)] Új/növekedést mutató T2-léziók kumulatív száma a 6. és a 12. hónapban 3,650 5,592 p < 0,0001 Relatív incidencia** (95%-os konfidencia-intervallumok) 0,653 [0,546-0,780] Kontraszthalmozó léziók kumulatív száma a T1-súlyozott felvételeken a 6. és a 12. hónapban 0,905 1,639 p < 0,0001 Relatív incidencia** (95%-os konfidencia-intervallumok) 0,552 [0,436-0,699] * Az abszolút kockázatkülönbség (ARR) definíció szerint a hetente háromszor alkalmazott 40 mg glatiramer-acetát-korrigált átlagos ARR-je és a placebo-korrigált átlagos ARR-je közötti különbséget jelenti. ** A relatív incidencia definíció szerint a hetente háromszor alkalmazott 40 mg glatiramer-acetát és a placebo-korrigált átlagos incidenciáinak arányát jelenti. A (naponta alkalmazott) glatiramer-acetát 20 mg/ml készítmény és a (hetente háromszor alkalmazott) glatiramer-acetát 40 mg/ml készítmény biztonságosságának ugyanazon vizsgálatban történő közvetlen összehasonlítását nem végezték el. Glatiramer-acetát 40 mg/ml: A 3 hónapos igazolt rokkantsági progresszióval (CDP) rendelkező betegek aránya exploratikus végpont volt egy 12 hónapos placebokontrollos tanulmányban (GALA). 3 hónapos CDP-t tapasztaltak a placebóval kezelt betegek 3%-ánál és a glatiramerrel kezelt betegek 3,5%-ánál egyaránt (esélyarány, OR [95%-os CI]: 1,182 [0,661-2,117] (p = 0,5726)). Beleértve a tanulmány nyitott-fázisú kiterjesztését (7 évre), a 6 hónapos CDP egy exploratikus végpont volt. A kohorsz kezelésére irányuló kockázati arány (HR) [95%-os CI] összehasonlítva a korai kezdetű glatiramer-csoportot a kései kezdetű csoporttal 0,892 volt [0,688-1,157] (p = 0,3898). Jelenleg nincs bizonyíték a glatiramer-acetát primer vagy szekunder progrediáló SM-ben való adására. A Remurel egy hibrid gyógyszer. Részletes információk az MR termék index; http://mri.medagencies.org/Human/ oldalon találhatóak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Betegeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az in vitro adatok és korlátozott számú egészséges önkénteseken szerzett tapasztalatok alapján feltételezik, hogy a szubkután injekcióban adott glatiramer-acetát jól felszívódik a keringésbe; illetve a beadott dózis tetemes hányada rövid időn belül és már a subcutisban kisebb molekulatömegű fragmentumokra bomlik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási, genotoxicitási, illetve karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható, az alkalmazási előírás más szakaszaiban említett információn kívül. Az emberre vonatkozó farmakokinetikai adatok hiánya miatt az emberek és állatok közötti expozíció határait nem lehet megállapítani. Legalább 6 hónapon keresztül kezelt patkányban és majomban immunkomplex-lerakódást észleltek a veseglomerulusokban. Egy 2 év időtartamú, patkányokon elvégzett vizsgálat során azonban ezt nem figyelték meg. A glatiramer-acetátot szenzibilizált kísérleti állatoknak (tengerimalacnak vagy egérnek) beadva, anaphylaxiás reakció alakult ki. Nem ismert, hogy ennek a humán alkalmazás szempontjából van-e jelentősége. Ismételt dózisokkal kezelt kísérleti állatokon gyakran észleltek lokális toxikus elváltozásokat az injekció beadásának helyén. Patkányoknál, a terhesség alatt és a szoptatás során is kezelt anyaállatoktól született utódok testtömeg-gyarapodásának enyhe, de statisztikailag szignifikáns csökkenését észlelték ? 6 mg/ttkg/nap szubkután dózisú adagolás mellett (a maximális javasolt napi adag 2,83-szorosa egy 60 kg-os felnőtthez viszonyítva mg/m2 alapon) a kontrollhoz képest. Az utódnövekedésre és a viselkedési fejlődésre gyakorolt egyéb jelentős hatások nem voltak megfigyelhetők. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1,0 ml oldatot tartalmazó, egyszerhasználatos üveg fecskendőtest, beépített tűvel, melyet tűvédő borít. A fecskendőtestet I-es típusú brómbutil gumiból készült dugó zárja le. Ez a dugó a belecsavart műanyag rúddal képezi a dugattyút. A fecskendőben lévő oldat térfogata 1,0 ml. 3 db, oldatos injekciót tartalmazó, előretöltött fecskendő dobozban 12 db oldatos injekciót tartalmazó, előretöltött fecskendő dobozban 36 db, oldatos injekciót tartalmazó, előretöltött fecskendő (3 db, egyenként 12 db fecskendőt tartalmazó dobozból álló) gyűjtőcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz) 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében a gyógyszert tartsa a dobozában. Hűtőszekrényben (2 oC - 8 oC) tárolandó. Nem fagyasztható! Ha az előretöltött fecskendők nem tárolhatók hűtőszekrényben, 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten 1 hónapig tárolhatók, legfeljebb egyszeri alkalommal. Ezután az 1 hónapos periódus után a még fel nem használt és még az eredeti csomagolásban lévő glatiramer-acetát oldatos injekciókat előretöltött fecskendőben vissza kell helyezni a hűtőszekrénybe (2 °C - 8 °C) további tárolásra. 6.3. Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10 Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23013/05 3× OGYI-T-23013/06 12× OGYI-T-23013/07 3×12 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. október 22. 12 OGYEI/52373/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek eredményei nem mutattak ki reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A glatiramer-acatát 20 mg/ml készítmény terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak malformatiót vagy foeto-/neonatalis toxicitást okozó hatásokra. A glatiramer-acetát 40 mg/ml készítmény alkalmazására vonatkozó adatok összhangban vannak ezekkel az eredményekkel. Jelenleg nem állnak rendelkezésre megfelelő epidemiológiai adatok. Óvintézkedésként ajánlott kerülni a glatiramer-acetát terhesség ideje alatt történő alkalmazását, kivéve, ha a kezelés anya számára nyújtott előnyei felülmúlják a magzat szempontjából fennálló kockázatokat. Szoptatás A fiziko-kémiai tulajdonságok és az alacsony orális felszívódás alapján az feltételezhető, hogy újszülötteknél és csecsemőknél az anyatejen keresztül ájutó glatiramer-acetát expozíciója elhanyagolható. Egy nem intervenciós retrospektív vizsgálat, amelyben 60 glatiramer-acetátot kapó anya szoptatott csecsemőjét vizsgálták, összehasonlítva 60 olyan anya szoptatott csecsemőjével, akik nem voltak kitéve semmilyen betegségmódosító terápiának, illetve a már forgalomba hozatalt követő korlátozott számú humán adat alapján a glatiramer-acetát nem mutatott negatív hatásokat. A Remurel szoptatás alatt is alkalmazható. | 
