Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AA40

Hatásmechanizmus

A kladribin a dezoxiadenozin nukleozid analógja. A puringyűrűben egy klórszubsztitúció védi a kladribint az adenozin-dezamináz általi lebontástól, megnövelve a kladribin prodrug intracelluláris
tartózkodási idejét. A kladribin későbbi foszforilációja az aktív 2-klór-dezoxi-adenozin (Cd-ATP) trifoszfát formává különösen hatékonyan megy végbe a limfocitákban az állandóan magas dezoxi-citidin-kináz (DCK) és a viszonylag alacsony 5'-nukleotidáz (5'-NTáz) -szint miatt. A magas DCK/5'-NTáz arány elősegíti a Cd-ATP akkumulációját, különösen hajlamosítva ezzel a limfocitákat a sejthalálra. Az alacsonyabb DCK/5'-NTáz arány miatt a csontvelőből származó egyéb sejtek a limfocitáknál kevésbé érintettek. A DCK a sebesség-meghatározó enzime a kladribin prodrug aktív trifoszfát formává történő átalakulásának, ami az osztódó és nem osztódó T- és B-sejtek szelektív depléciójához vezet.

A Cd-ATP apoptózist kiváltó elsődleges hatásmechanizmusa a DNS-szintézisre és a mitokondriális funkcióra kifejtett közvetlen és közvetett hatásokat foglal magában. Az osztódó sejtekben a Cd-ATP a ribonukleotid-reduktáz gátlása útján megzavarja a DNS-szintézist, és a dezoxi-adenozin-trifoszfáttal
verseng a DNS-polimerázok által a DNS-be történő beépítésért. A nyugvó sejtekben a kladribin a DNS egyszálú töréseit, a nikotinamid-adenin-dinukleotid gyors felhasználását, ATP-depléciót és sejthalált idéz elő. Bizonyíték van arra, hogy a kladribin a nem osztódó sejtek citoszoljába citrokróm c-t és apoptózisindukáló faktorokat felszabadítva közvetlen kaszpázdependens és -independens apoptózist képes előidézni.

Az SM kóroktana események összetett láncolatát foglalja magában, amelyben a különböző típusú immunsejtek, köztük az autoreaktív T- és B-sejtek játszanak kulcsszerepet. Nem teljesen tisztázott, hogy SM-ben milyen mechanizmussal fejti ki terápiás hatásait a kladribin, de a B- és T-limfocitákra gyakorolt fő hatás vélhetően az SM-ben központi szerepet játszó immunkaszkád megszakítása.

A DCK és az 5'-NTáz expressziós szintje tekintetében a különböző immunsejtaltípusok között fennálló különbségek magyarázhatják az immunsejtek kladribin iránti eltérő érzékenységét. A különböző expressziós szintek miatt a veleszületett immunrendszer sejtjei kevésbé érintettek, mint az adaptív immunrendszer sejtjei.

Farmakodinámiás hatások

A kladribinről kimutatták, hogy hosszan tartó hatásokat fejt ki elsősorban a limfocitákat és az SM kórélettani folyamataiban szerepet játszó autoimmun folyamatokat célozva.

A különböző vizsgálatokban 3. vagy 4. súlyossági fokú lymphopeniában (< 500-200 sejt/mm3 vagy
< 200 sejt/mm3) szenvedő betegeket minden évben az első kladribin-adag beadása után 2 hónappal figyeltek meg legnagyobb arányban, ami azt jelzi, hogy a kladribin plazmakoncentrációjának kialakulása után a maximális hematológiai hatás késéssel jelentkezik.

A különböző klinikai vizsgálatokban a 3,5 mg/ttkg-os javasolt kumulatív adaggal kapcsolatban
keletkezett adatok alapján a kladribin első adagja után a medián limfocitaszám a 84. hétre (körülbelül 30 héttel a kladribin utolsó adagjának alkalmazása után) fokozatosan helyreáll a normál tartományba. A limfocitaszám a betegek több mint 75%-ánál a kladribin első adagjának beadásától számított 144. hétre (a kladribin utolsó adagjának beadása után körülbelül 90 héttel) visszatért a normál tartományba.

Orális kladribinnel végzett kezelés a keringő CD4+ és CD8+ T-sejtek számának gyors csökkenéséhez vezet. A CD8+ T-sejtek számának csökkenése kevésbé kifejezett, és gyorsabban áll helyre, mint a CD4+ T-sejtek száma, ami átmenetileg csökkent CD4/CD8-arányt eredményez. A kladribin csökkenti a CD19+ B-sejtek és a CD16+/CD56+ természetes ölősejtek számát, amelyek szintén gyorsabban rendeződnek, mint a CD4+ T-sejtek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Relapszáló-remittáló SM

A kladribin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (CLARITY) értékelték 1326, relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő beteg bevonásával. A vizsgálat célja a kladribin hatásosságának placebóhoz képest történő értékelése volt az éves relapszusráta (annualised relapse rate, ARR) (elsődleges végpont) csökkentése, a rokkantság progressziójának lassítása, valamint az MR-rel mért aktív léziók számának csökkentése tekintetében.

A betegek a 96 hetes (2 éves) vizsgálati időszakban vagy placebót (n = 437) vagy a kladribin 3,5 mg/ttkg-os (n = 433) vagy 5,25 mg/ttkg-os (n = 456) kumulatív dózisát kapták 2 kezelési periódus formájában alkalmazva. A 3,5 mg/ttkg-os kumulatív dózisra randomizált betegek az első év 1. hetében és 5. hetében kapták meg az első kúrát, és a második év 1. hetében és 5. hetében a második kúrát. Az 5,25 mg/ttkg-os kumulatív dózisra randomizált betegek az első év 9. hetében és 13. hetében további kezelésben részesültek. A betegek többsége a placebocsoportban (87,0%) és a 3,5 mg/ttkg-os (91,9%), illetve az 5,25 mg/ttkg-os (89,0%) kladribin-csoportban egyaránt teljesítette a vizsgálat 96 hetes teljes
időszakát.

A bevonás feltétele volt, hogy a betegnél az előző 12 hónapban legalább 1 relapszusnak le kellett zajlania. A teljes vizsgálati populációban a medián életkor 39 év (18-65 év közötti tartomány), a nő-férfi arány hozzávetőlegesen 2:1 volt. A vizsgálatba történő bevonást megelőzően az SM fennállásának átlagos ideje 8,7 év, a Kurtzke-féle, rokkantsági állapotot felmérő bővített skála (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS) pontszáma alapján meghatározott neurológiai rokkantság medián kiindulási értéke az összes csoport tekintetében 3,0 volt (0-6,0 közötti tartomány).
A vizsgálati betegek több mint kétharmada nem kapott korábban betegségmódosító gyógyszert (disease-modifying drug, DMD) az SM-re. A többi beteg korábban interferon-béta-1a-val, interferon-béta-1b-vel, glatiramer-acetáttal vagy natalizumabbal végzett kezelésben részesült.

A 3,5 mg/ttkg-os dózisú kladribin-kezelésben részesülő, pontos-remittáló SM-ben szenvedő betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást sikerült elérni az éves relapszusrátában, a 96 héten át relapszusmentes betegek arányában, a 96 héten át tartós rokkantságtól mentes betegek arányában, valamint a 3 hónapos EDSS progresszióig eltelt időben a placebót kapó betegekhez képest (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: A CLARITY vizsgálat (96 hét) klinikai eredményei
Paraméter
Placebo (n = 437)
Kladribin kumulatív dózisa

3,5 mg/kg (n = 433)
5,25 mg/kg (n = 456)
Éves relapszusráta (95% CI)
0,33 (0,29; 0,38)
0,14* (0,12; 0,17)
0,15* (0,12; 0,17)
Relatív csökkenés (kladribin vs.
placebo)

57,6%
54,5%
96 héten át relapszusmentes betegek aránya
60,9%
79,7%
78,9%
3 hónapos EDSS progresszióig eltelt idő, 10. percentilis (hónap)
10,8
13,6
13,6
Relatív hazárd (95% CI)

0,67 (0,48; 0,93) p = 0,018
0,69 (0,49; 0,96) p = 0,026
* p < 0,001 a placebóval összehasonlítva

Ezenkívül, a 3,5 mg/ttkg-os kladribin-kezelésben részesülő csoport a vizsgálat teljes 96 hetes időtartama alatt statisztikailag szignifikánsan jobbnak mutatkozott a placebocsoporthoz képest a T1 Gd+ léziók, aktív T2 léziók és kombinált egyedi léziók számának és relatív méretcsökkenésének tekintetében, amint azt az agyi MR-felvételek igazolták. A kladribinnel kezelt betegeknél a placebocsoporttal összehasonlítva a T1 Gd+ léziók átlagos számának 86%-os relatív csökkenését (a korrigált átlagos szám a 3,5 mg/ttkg-os kladribin-adagot alkalmazó csoport esetében 0,12, míg a placebocsoport esetében 0,91 volt), az aktív T2 léziók átlagos számának 73%-os relatív csökkenését (a korrigált átlagos szám a 3,5 mg/ttkg-os kladribin-adagot alkalmazó csoport esetében 0,38, míg a placebocsoport esetében 1,43 volt), valamint a kombinált egyedi léziók átlagos számának 74%-os relatív csökkenését tapasztalták betegenként és vizsgálatonként (a korrigált átlagos szám a
3,5 mg/ttkg-os kladribin-adagot alkalmazó csoport esetében 0,43, míg a placebocsoport esetében 1,72 volt) (p < 0,001, mindhárom MR-eredményre vonatkozóan).

A 6 hónapos igazolt EDSS progresszióig eltelt idő post hoc elemzése a rokkantság progressziójának
47%-os kockázatcsökkenését mutatta a 3,5 mg/ttkg-os kladribin-csoportban a placebóhoz képest (relatív hazárd = 0,53, 95% CI [0,36, 0,79], p < 0,05); a placebocsoportban a 245. napon érték el a betegek a 10. percentilist, a 3,5 mg/ttkg-os kladribin-csoportban pedig egyáltalán nem érték el a vizsgálati időszak alatt.

Amint a fenti 3. táblázatban látható, a magasabb kumulatív dózisok nem jelentettek klinikailag számottevő többletelőnyt, ugyanakkor a ? 3. súlyossági fokú lymphopenia magasabb előfordulási gyakoriságával jártak (44,9% az 5,25 mg/ttkg-os csoportban vs. 25,6% a 3,5 mg/ttkg-os csoportban).

A kiterjesztett CLARITY vizsgálatba (CLARITY Extension) azokat a betegeket lehetett bevonni, akik teljesítették a CLARITY vizsgálatot. Ebben a kiterjesztett vizsgálatban 806 beteg kapott vagy placebót vagy 3,5 mg/ttkg-os kumulatív dózisú kladribint (hasonló kezelési rendet alkalmaztak, mint a CLARITY vizsgálatban) a 96 hetes vizsgálati időszakban. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a biztonságosság meghatározása volt, míg a hatásossági végpontokat csak feltáró jelleggel értékelték.

A 2 éven át 3,5 mg/ttkg-os adagot kapó betegeknél a relapszusok gyakoriságának és a rokkantság progressziójának lassításában mutatott hatás nagyságrendileg fennmaradt a 3. és 4. évben (lásd 4.2 pont).

Hatásosság magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél

Post hoc hatásossági alcsoportelemzéseket végeztek az orális kladribin ajánlott, 3,5 mg/ttkg-os
kumulatív dózisával kezelt, magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél. Közéjük tartoztak
azok a betegek, akiknél az előző évben 1 relapszus zajlott, és legalább 1 T1 Gd+ léziójuk vagy 9 vagy több T2 léziójuk volt egyéb DMD-kkel végzett terápia mellett,
azok a betegek, akiknél az előző évben 2 vagy több relapszus zajlott, függetlenül attól, hogy DMD-kezelés alatt álltak-e vagy sem.

A CLARITY vizsgálat adatainak elemzése során a kezelés relapszusokra gyakorolt, következetesen megmutatkozó hatását figyelték meg: az éves relapszusráta 0,16-0,18 között mozgott a kladribincsoportokban és 0,47-0,50 között volt a placebocsoportban (p < 0,0001). Az általános populációhoz képest nagyobb mértékű hatást figyeltek meg a 6 hónapig tartósan fennálló rokkantság bekövetkezéséig eltelt idő tekintetében, a kladribin ugyanis 82%-kal csökkentette a rokkantság progressziójának kockázatát (relatív hazárd = 0,18, 95% CI [0,07, 0,47]). Placebo alkalmazása esetén a rokkantság progressziója tekintetében a 16. és 23. hét között a betegek elérték a 10. percentilist, míg a kladribin-csoportokban nem érték el a vizsgálat teljes időtartama alatt.

Relapszusokkal járó szekunder progresszív SM

Egy beta-interferon mellé kiegészítésként adott kladribint placebo és beta-interferon kombinációjával összehasonlító alátámasztó vizsgálatban kis számban szekunder progresszív SM-ben szenvedő betegek is részt vettek (26 beteg). Ezeknél a betegeknél a 3,5 mg/kg adagban végzett kladribin-kezelés az éves relapszusráta csökkenését eredményezte placebóhoz képest (0,03 vs. 0.30, relatív kockázat: 0,11, p < 0,05). A relapszáló-remittáló SM-ben és a relpaszusokkal járó szekunder progreszív SM-ben szenvedő betegeknél nem volt különbség az éves relapszusrátában. A rokkantság progressziójára gyakorolt hatást egyik alcsoportban sem sikerült kimutatni.

A CLARITY-vizsgálatból a szekunder pogresszív SM-ben szenvedő betegeket kizárták. Ugyanakkor a CLARITY és az ONWARD vizsgálat betegeinek vegyes kohorszán - melyet a szekunder progresszív SM-et igazoló ? 3,5-es kiindulási EDSS-pontszám alapján határoztak meg - elvégzett post hoc elemzésben a 3 alatti EDSS-pontszámmal rendelkezéő betegekéhez hasonló csökkenés mutatkozott az éves relapszusrábán.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a MAVENCLAD vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplexben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kladribin egy prodrug, amelynek intracellulárisan foszforilálódnia kell ahhoz, hogy biológiailag
aktívvá váljon. A kladribin farmakokinetikáját szájon át és intravénásan történő beadását követően SM-ben és rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegeken, valamint in vitro rendszerekben vizsgálták.

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazását követően a kladribin gyorsan felszívódik.10 mg kladribin beadása a kladribin 22-29 ng/ml közötti átlagos Cmax-értékéhez vezetett, amely 80-101 ng×h/ml közötti átlagos AUC-értéknek (különböző vizsgálatokból származó számtani átlag) felel meg.

A kladribin szájon át, éhgyomorra történt bevételekor a medián Tmax-érték 0,5 h volt (0,5-1,5 órás tartomány). Magas zsírtartalmú étellel együtt adagolva a kladribin felszívódása elhúzódott (medián Tmax-érték 1,5 h, 1-3 órás tartomány), és a Cmax-érték (a mértani átlag alapján) 29%-kal csökkent, míg az AUC változatlan maradt. A szájon át alkalmazott 10 mg kladribin biohasznosulása körülbelül 40% volt.

Eloszlás

Az eloszlási térfogat nagy, ami nagyfokú szöveti eloszlást és intracelluláris felvételt jelez. Vizsgálatok eredményei alapján a kladribin átlagos eloszlási térfogata a 480 és 490 l közötti tartományban mozog. A kladribin plazmafehérjékhez való kötődése 20%-os, és a plazmakoncentrációtól független.

A kladribin biológiai membránokon keresztül történő eloszlását különféle transzportfehérjék segítik elő, köztük az ENT1, a CNT3 és a BCRP.

In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a kladribin-efflux csak minimális mértékben P-gp-függő. A P-gp-inhibitorokkal klinikailag releváns interakciók nem várhatók. A P-gp indukálásának a kladribin biohasznosulására gyakorolt potenciális következményeit szabályszerűen nem vizsgálták.

In vitro vizsgálatok a kladribin elhanyagolható mértékű transzportermediált felvételét mutatták a humán májsejtekbe.

A kladribin képes átjutni a vér-agy gáton. Egy rákos betegek bevonásával végzett kis esetszámú vizsgálat hozzávetőlegesen 0,25-ös cerebrospinalis folyadék/plazma koncentrációarányt igazolt.

A kladribin és/vagy foszforilált metabolitjai jelentős mértékben akkumulálódnak és visszamaradnak a humán limfocitákban. In vitro az intracelluláris vs. extracelluláris akkumuláció arányát már a kladribin-expozíció után 1 órával 30-40 körülinek találták.

Biotranszformáció

A kladribin metabolizmusát SM-es betegeknél egy darab 10 mg-os tabletta szájon át történő alkalmazását követően, valamint egyetlen, 3 mg-os intravénás dózis beadása után vizsgálták. A szájon át és az intravénásan történő alkalmazás után is az eredeti kladribin-vegyület volt a legnagyobb koncentrációban megtalálható alkotóelem a plazmában és a vizeletben. A 2-klór-adenin metabolit csak kis mennyiségben volt megtalálható a plazmában és a vizeletben is, az anyavegyület orális alkalmazás után a plazmában kialakuló expozíciójának csak ? 3%-áért volt felelős. A többi metabolitot csak nyomokban észlelték a plazmában és a vizeletben.

Hepaticus in vitro rendszerekben a kladribin elhanyagolható mértékű metabolizmusát észlelték (legalább 90% a változatlan kladribin volt).

A kladribin nem jelentős szubsztrátja a citokróm P450 enzimeknek, és nem mutat jelentős gátló potenciált a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 és CYP3A4 tekintetében. Ezen enzimek gátlása vagy a genetikai polimorfizmus (például CYP2D6, CYP2C9 vagy
CYP2C19) várhatóan nem eredményez klinikailag jelentős hatást a kladribin farmakokinetikájára vagy expozíciójára. A kladribin nem fejt ki klinikailag számottevő indukáló hatást a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 enzimekre.

A kladribin a célsejtekbe történő bejutását követően a DCK (valamint a mitokondriumokban megtalálható dezoxiguanozin-kináz) hatására kladribin-monofoszfáttá (Cd-AMP) foszforilálódik. A Cd-AMP ezután tovább foszforilálódik kladribin-difoszfáttá (Cd-ADP), majd kladribin-trifoszfáttá (Cd-ATP). A Cd-AMP defoszforilációját és inaktiválását a citoplazmatikus 5'-NTáz katalizálja.
Krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegekkel végzett, a Cd-AMP és Cd-ATP intracelluláris farmakokinetikáját feltáró vizsgálatban a Cd-ATP-koncentráció hozzávetőlegesen a fele volt a Cd-AMP koncentrációjának.

A Cd-AMP intracelluláris felezése ideje 15 h volt. A Cd-ATP intracelluláris felezése ideje 10 h volt.

Elimináció

A különböző vizsgálatokból származó összesített populációs farmakokinetikai adatok alapján az elimináció medián értéke 22,2 l/h volt a renális clearance és 23,4 l/h a non-renális clearance tekintetében. A renális clearance meghaladta a glomerularis filtrációs rátát, ami a kladribin aktív renális tubuláris szekrécióját jelzi.

A kladribin eliminációjának vesén kívüli része (körülbelül 50%) elhanyagolható mennyiségű májmetabolizmusból és kiterjedt intracelluláris eloszlásból áll, valamint az aktív kladribin hatóanyagnak (Cd-ATP) a megcélzott intracelluláris kompartmentbe (vagyis a limfocitákba) történő befogásából, amit az intracelluláris Cd-ATP eliminációja követ ezen sejtek életciklusának és eliminációs anyagcsereútjainak megfelelően.

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült terminális felezési idő egy átlagos betegnél körülbelül 1 nap. Ez azonban napi egyszeri adagolás után semmilyen gyógyszer-akkumulációt nem eredményez, mivel ez a felezési idő az AUC-nak csak kis részéért felelős.

Dózis- és időfüggés

A Cmax- és AUC-értékek a kladribin tabletta szájon át történő alkalmazását követően dózisarányosan, lineárisan emelkedtek a 3-20 mg-os dózistartományban, ami arra utal, hogy 20 mg-ig terjedő orális dózis felszívódását nem befolyásolja sebesség- vagy kapacitáskorlátozó folyamat.

Ismételt adagolás után nem figyelték meg a kladribin-koncentráció jelentős akkumulációját a plazmában. Nincs arra utaló jel, hogy a kladribin farmakokinetikája ismételt alkalmazást követően időfüggő módon változna.

Különleges betegcsoportok

A kladribin farmakokinetikájának értékelésére nem végeztek vizsgálatokat SM-ben szenvedő idős vagy gyermekgyógyászati betegeknél, illetve vese- vagy májkárosodásban szenvedő egyéneknél.

Egy populációs kinetikai elemzés azt mutatta, hogy az életkor (18-65 éves tartomány), illetve a nem semmilyen hatást nem gyakorol a kladribin farmakokinetikájára.

Vesekárosodás

A kladribin renális clearance-e igazoltan függ a kreatinin-clearance-től. Normális veseműködésű, valamint enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az enyhe vesekárosodásban (CLCR = 60 ml/perc) szenvedő betegeknél az össz-clearance értéke várhatóan mérsékelten csökken, az expozíció 25%-os növekedését eredményezve.

Májkárosodás

A kladribin eliminációjának szempontjából a májfunkció szerepe elhanyagolhatónak tekinthető.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Egy SM-es betegekkel végzett interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy 10 mg orális kladribin biohasznosulása nem változott, ha pantoprazollal együtt adták be.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A kladribin állatmodellekben végzett, a kladribin biztonságosságának megítélése szempontjából releváns nem-klinikai biztonságossági farmakológiai és toxikológiai vizsgálatai során nem észleltek olyan eredményt, amely a kladribin farmakológiai hatásmechanizmusa alapján ne lett volna várható. Egereknél és majmoknál a legfeljebb 1 évig terjedő parentaralis (intravénás vagy subcutan) úton végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során azonosított elsődleges célszervek a lymphoid és a haematopoieticus rendszer voltak. A kladribin majmoknál történt hosszabb távú (14 ciklus) subcutan alkalmazását követően észlelt egyéb célszervek a vesék (a renalis tubularis epithelium karyomegaliája), a mellékvesék (kéregatrófia és csökkent vacuolisatio), a gastrointestinalis tractus (nyálkahártya-atrófia) és a herék voltak. Egereknél a vesére gyakorolt hatásokat is észleltek.

Mutagenitás

A kladribin beépül a DNS-szálakba, és gátolja a DNS-szintézis és -javítás (repair) folyamatát. A
kladribin baktériumsejtekben, illetve emlős sejtekben nem idézett elő génmutációt, ugyanakkor klasztogénnek bizonyult, emlős sejtekben in vitro kromoszómakárosodást okozva a várt klinikai Cmax-érték 17-szeresét meghaladó koncentrációkban. Egereknél in vivo klasztogén hatást észleltek 10 mg/ttkg-os dózis mellett, ami a legalacsonyabb vizsgált adag volt.

Karcinogenitás

A kladribin karcinogén hatását egereknél, subcutan alkalmazással végzett hosszú távú, 22 hónapos vizsgálat, valamint transzgén egereknél, orális alkalmazással végzett rövid távú, 26 hetes vizsgálat során értékelték.

Az egereken végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatban a legnagyobb alkalmazott adag
10 mg/kg volt, amelyet egér micronucleus vizsgálatban genotoxikusnak találtak (a kladribin 20 mg-os maximális napi adagját szedő betegeknél az AUC-értékben kifejezett, várható humán expozíció körülbelül 16-szorosának felel meg). Egereknél a lymphoproliferativ betegségek vagy
más típusú tumorok emelkedett előfordulási gyakoriságát (a Harderian-mirigy tumorain kívül, amelyek túlnyomórészt adenomák voltak) nem észlelték. A Harderian-mirigy tumorai nem tekinthetők klinikailag relevánsnak, mivel emberben hasonló anatómiai képlet nem található meg.

A Tg rasH2 egereken végzett rövid távú karcinogenitási vizsgálat során az értékelt, napi
30 mg/kg-ig terjedő adagok (a kladribin 20 mg-os maximális napi adagját szedő betegeknél az AUC-értékben kifejezett, várható humán expozíció körülbelül 25-szörösének felel meg) egyike mellett sem tapasztalták a lymphoproliferativ betegségek vagy más típusú tumorok előfordulási gyakoriságának kladribin okozta megnövekedését.

A kladribint egy majmokon végzett 1 éves vizsgálatban is értékelték, subcutan alkalmazva. A vizsgálat során lymphoproliferatív betegségek és daganatok fokozott előfordulási gyakoriságát nem tapasztalták.

Bár a kladribin rendelkezhet genotoxikus hatással, egerektől és majmoktól származó hosszú távú adatok nem igazolták, hogy emberben relevánsan magasabb lenne a karcinogenitás kockázata.

Reproduktív toxicitás

Míg a nőstény fertilitására, reproduktív funkcióira és az utódok általános teljesítményére nézve nem észleltek hatást, a kladribin embrioletálisnak bizonyult vemhes egerekben történő alkalmazás esetén, továbbá a szer teratogén volt egerek (csak hímek kezelése után is) és nyulak esetében. A megfigyelt embrioletális és teratogén hatások megfelelnek a kladribin farmakológiai hatásmechanizmusának. Egy hím egerekkel végzett termékenységi vizsgálatban rendellenesen fejlődött foetusokat észleltek, melyeknél a végtag(ok) humerustól és/vagy a femurtól distalisan elhelyezkedő egyes részeinek agenesise volt tapasztalható. Ebben a vizsgálatban az érintett egér foetusok előfordulási gyakorisága ugyanabban a tartományban mozgott, mint az amelia és phocomelia ezen egértörzsben jellemző
spontán előfordulási gyakorisága. Figyelembe véve azonban a kladribin genotoxicitását, a differenciálódó ondósejtek potenciális genetikai módosulásával összefüggő, hímek által közvetített hatások nem zárhatók ki.

A kladribin nem befolyásolta a hím egerek fertilitását, de a megfigyelt testicularis hatások közé tartozott a herék súlyának csökkenése és a mozgásképtelen hímivarsejtek megnövekedett száma. A testicularis degenerációt és a gyors progresszív mozgású hímivarsejtek számának reverzibilis csökkenését majmoknál is észlelték. Szövettanilag igazolt testicularis degenerációt csak egy hím majomnál észleltek egy 1 éves, subcutan adagolást alkalmazó toxicitási vizsgálatban.