Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por belsőleges szuszpenzióhoz Fehér vagy törtfehér színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A belsőleges szuszpenzió elkészítés után 80 mg amoxicillint (amoxicillin-trihidrát formájában) és 11,4 mg klavulánsavat (kálium-klavulanát formájában) tartalmaz milliliterenként. A belsőleges szuszpenzió 5 ml-e 400 mg amoxicillint (amoxicillin-trihidrát formájában) és 57 mg klavulánsavat (kálium-klavulanát formájában) tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok A belsőleges szuszpenzió 2,5 mg aszpartámot (E951) tartalmaz milliliterenként. Az Augmentin ízesítőanyaga maltodextrint (glükózt) és nyomokban benzil-alkoholt tartalmaz (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása aszpartám (E951) vízmentes kolloid szilícium-dioxid hipromellóz szilícium-dioxid borostyánkősav xantán gumi (maltodextrin összetevőt tartalmazó) száraz "Arany szirup" aroma (maltodextrin és benzil-alkohol összetevőt tartalmazó) száraz narancs aroma 1 (maltodextrin összetevőt tartalmazó) száraz narancs aroma 2 (maltodextrin összetevőt tartalmazó) száraz málna aroma Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Augmentin a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont): * Akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált). * Akut otitis media. * Krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált). * Területen szerzett pneumonia. * Cystitis. * Pyelonephritis. * Bőr- és lágyrészfertőzések, főként a cellulitis, az állatharapások, a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok. * Csont- és ízületi fertőzések, főként az osteomyelitis. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózisok mindig az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor a dózisok csak az egyes hatóanyagokra vannak megadva. Az egyes fertőzések kezelésére alkalmazandó Augmentin-dózis megállapításánál a következőket kell figyelembe venni: * A feltételezett patogének és azok várható érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont). * A fertőzés súlyossága és helye. * A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alábbiak szerint. A szükségletnek megfelelően mérlegelni kell az alternatív Augmentin készítmények (pl. amelyekben nagyobb amoxicillin-dózis van, és/vagy eltér az amoxicillin és klavulánsav aránya) alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél ezzel az Augmentin készítménnyel 1000-2800 mg amoxicillin/ 143-400 mg klavulánsav maximális napi dózis érhető el az alábbiakban javasolt adagolás esetén. Amennyiben az amoxicillin magasabb napi dózisára van szükség, ajánlatos egy másik Augmentin készítményt választani, elkerülve a klavulánsav szükségtelenül magas napi dózisban történő alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). A terápia időtartamát a beteg válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A kezelés a beteg újabb felülvizsgálata nélkül legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pontot). Felnőttek és 40 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére az Augmentin felnőttek számára szolgáló gyógyszerformáját kell alkalmazni. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők: * Alacsonyabb dózis: 25 mg/3,6 mg/ttkg - 45 mg/6,4 mg/ttkg naponta, két egyenlő dózisra osztva; * Magasabb dózis: 45 mg/6,4 mg/ttkg - 70 mg/10 mg/ttkg naponta, két egyenlő dózisra osztva, mérlegelhető egyes fertőzések esetén (mint pl. otitis media, sinusitis és alsó légúti fertőzések). Test-tömeg (kg) 25 mg/3,6 mg/ttkg/nap: 12 óránként beadandó dózis (ml) 45 mg/6,4 mg/ttkg/nap: 12 óránként beadandó dózis (ml) 70 mg/10 mg/ttkg/nap: 12 óránként beadandó dózis (ml) Test-tömeg (kg) 25 mg/3,6 mg/ttkg/nap: 12 óránként beadandó dózis (ml) 45 mg/6,4 mg/ttkg/nap: 12 óránként beadandó dózis (ml) 70 mg/10 mg/ttkg/nap: 12 óránként beadandó dózis (ml) 4,0 0,6 1,2 n.j. 22,0 3,4 6,2 9,6 5,0 0,8 1,4 n.j. 23,0 3,6 6,6 10,2 6,0 1,0 1,8 n.j. 24,0 3,8 6,8 10,6 7,0 1,2 2,0 n.j. 25,0 4,0 7,0 11,0 8,0 1,4 2,4 n.j. 26,0 4,2 7,4 11,4 9,0 1,4 2,6 n.j. 27,0 4,2 7,6 11,8 10,0 1,6 2,8 n.j. 28,0 4,4 8,0 12,4 11,0 1,8 3,2 n.j. 29,0 4,6 8,2 12,8 12,0 2,0 3,4 5,4 30,0 4,8 8,4 13,2 13,0 2,0 3,8 5,8 31,0 4,8 8,8 13,6 14,0 2,2 4,0 6,2 32,0 5,0 9,0 14,0 15,0 2,4 4,2 6,6 33,0 5,2 9,4 14,4 16,0 2,6 4,6 7,0 34,0 5,4 9,6 15,0 17,0 2,8 4,8 7,4 35,0 5,6 9,8 15,4 18,0 2,8 5,2 8,0 36,0 5,6 10,2 15,8 19,0 3,0 5,4 8,4 37,0 5,8 10,4 16,2 20,0 3,2 5,6 8,8 38,0 6,0 10,8 16,6 21,0 3,4 6,0 9,2 39,0 6,2 11,0 17,2 n.j.: Nem javasolt. Két évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincs klinikai adat az amoxicillint és klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó Augmentin készítmények napi 45 mg/6,4 mg/ttkg-ot meghaladó dózisaira vonatkozóan. Nincsenek klinikai adatok az amoxicillint és klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó Augmentin készítményekkel kapcsolatban 2 hónaposnál fiatalabb gyermekekre vonatkozóan, ezért ennél a betegcsoportnál dózisajánlás nem adható. A megfelelő dózisajánlás meghatározásakor megfontolandó másik, szájon át alkalmazandó Augmentin készítmény alkalmazása. Gyermekeknek Augmentin tabletta vagy szuszpenzió is adható. A 6 éves és annál fiatalabb gyermekeknél az Augmentin szuszpenzió alkalmazása ajánlott. A betegnek naponta kétszer beadandó dózist (ml) az alábbi képlettel is ki lehet számolni: Dózis (ml) naponta kétszer = Javasolt amoxicillin*-dózis (mg/ttkg/nap) × testtömeg (kg) Az elkészített szuszpenzió amoxicillin*-tartalma (mg/ml) × 2 (napi adagok száma) * Ehhez a számításhoz csak az amoxicillin hatóanyagot kell figyelembe venni. Például egy 14 kg testtömegű gyermek kezelése 25 mg/3,6 mg/ttkg/nap dózissal: Dózis (ml) naponta kétszer = 25 (mg/ttkg/nap) × 14 (kg) 80 (mg/ml) × 2 (napi adagok száma) Dózis (ml) naponta kétszer = 350 (mg) 160 (mg/ml) Dózis (ml) naponta kétszer = 2,2 ml Idősek Dózismódosítás nem szükséges. Idős betegeket a felnőttek számára ajánlott Augmentin készítménnyel kell kezelni. Vesekárosodás Nem szükséges dózismódosítás 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén. Az amoxicillint és klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó Augmentin készítmények nem ajánlottak olyan betegeknek, akik kreatinin-clearance-e kisebb, mint 30 ml/perc, mivel nincsenek dózismódosítási ajánlások. Májkárosodás A készítmény adagolása fokozott elővigyázatosságot igényel a májfunkció rendszeres monitorozása mellett (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja Az Augmentin szájon át alkalmazandó. A gyógyszert az étkezés megkezdésekor kell bevenni az esetleges gasztrointesztinális intolerancia minimálisra csökkentése és az amoxicillin/klavulánsav optimális felszívódása érdekében. A kezelés elkezdhető parenterálisan, az iv. készítmény alkalmazási előírása szerint, majd egy per os készítménnyel folytatható. Rázza fel, hogy a por fellazuljon, az utasítás szerint töltsön hozzá vizet, és lefelé fordítva rázza össze! Az üveget minden adag előtt rázza fel (lásd 6.6 pont)! A szuszpenzió alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, bármelyik penicillinnel vagy a gyógyszer 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta-laktám típusú szerrel (pl. cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben. Amoxicillin/klavulánsavval összefüggésbe hozható icterus/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amoxicillin/klavulánsav-terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy a kórelőzményben előfordult-e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy egyéb béta-laktám típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont). Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1-4 órával a gyógyszer alkalmazása után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani. Amennyiben egy fertőzésről bebizonyosodik, hogy amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozza/okozzák, meg kell fontolni az átállást amoxicillin/klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint. Ez az Augmentin készítmény nem alkalmazható olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám szerekkel szemben, és ezt nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik. Ez a készítmény nem alkalmazható penicillin-rezisztens S. pneumoniae-fertőzés kezelésére. Convulsiók fordulhatnak elő károsodott vesefunkciójú betegek esetén, vagy azoknál, akik nagy dózisokat kapnak (lásd 4.8 pont). Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása után morbilliform bőrkiütések jelentkezhetnek. Amoxicillin és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók előfordulásának gyakoriságát. A készítmény tartós alkalmazása esetenként a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását okozhatja. A terápia kezdetén előforduló, lázzal járó, pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, az Augmentin alkalmazását le kell állítani, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt. Az amoxicillin/klavulánsav bizonyítottan májkárosodásban szenvedő betegeknek csak óvatosan adható (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). A májat érintő események túlnyomórészt férfiaknál és időseknél fordultak elő, és az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán jelentettek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában a kezelés alatt, vagy röviddel a kezelés után jelentkeznek, de egyes esetekben hetekkel a kezelés befejezése után lépnek csak fel. Általában reverzibilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, és rendkívül ritka esetben haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a beteg egyidejűleg egyéb olyan gyógyszert is szedett, amelynél ismert a lehetséges májkárosító hatás (lásd 4.8 pont). Szinte mindegyik antibakteriális szer - beleértve az amoxicillint is - esetében leírtak az antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos antibiotikum-kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis előfordulása esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt. Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott időszakosan monitorozni a vese, a máj és a vérképzőrendszer működését. Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegeknél ritkán a prothrombinidő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok dózisának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózist a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenterális adagolás esetén nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-dózisok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát szabályos időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont). Amoxicillin-terápia során a glükóz vizeletből történő kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak. A klavulánsav jelenléte az Augmentin-ben az IgG és az albumin vörösvértest-membránhoz való nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad Coombs-teszt alkalmazása esetén. Amoxicillin/klavulánsav kombinációval kezelt betegeknél pozitív teszteredményekről számoltak be a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjét használva, holott a betegeknél később nem igazolódott az Aspergillus fertőzés. Beszámoltak keresztreakciókról a nem Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok között a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjével. Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszteredményeit óvatosan kell értelmezni, és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni. Az Augmentin DUO 400 mg/57 mg/5 ml vegyes gyümölcsízű por belsőleges szuszpenzióhoz milliliterenként 2,5 mg aszpartámot (E951) tartalmaz, amely fenilalanin-forrás. Ez a gyógyszer fenilketonúriában szenvedő betegeknek csak elővigyázatossággal adható. Sem preklinikai, sem klinikai adatok nem állnak rendelkezésre az aszpartám 12 hetesnél fiatalabb csecsemőknél történő alkalmazásának megítéléséhez. Az Augmentin ízesítőanyaga nyomokban benzil-alkoholt tartalmaz. A benzil-alkohol allergiás reakciókat okozhat. Ez a gyógyszer maltodextrint (glükóz) tartalmaz. A ritka glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nemkívánatos hatások (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók) azonban előfordulhatnak, melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás jelei és tünetei Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolit háztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont). Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy dózisokkal kezelt betegeknél. Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódásáról számoltak be, elsősorban nagy dózisok intravénás alkalmazása után. A katéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A mérgezés kezelése Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolitháztartás egyensúlyára. Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Orális antikoagulánsok A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást észleltek volna. Azonban a szakirodalom ismer olyan eseteket, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio, INR) értéke azután, hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazásra szükség van, a prothrombinidő, illetve az INR gondos monitorozása szükséges az amoxicillin-kezelés megkezdésekor és leállításakor. Emellett az orális antikoagulánsok dózismódosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Metotrexát A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztódását, ami potenciálisan toxicitásnövekedést okoz. Probenecid A probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renális tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és a vérszint csökkenésének lelassulását okozhatja, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét. Mikofenolát-mofetil A mikofenolát-mofetilt kapó betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették a per os amoxicillin/klavulánsav-kezelés megkezdését követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi pontosan a teljes MPA-expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát-mofetil dózisát a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték hiányában. Azonban szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum-kezelést követően. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás. Az Augmentinnel folytatott klinikai vizsgálatokból és posztmarketing megfigyelésekből származó gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosítása alapján az alábbiakban vannak felsorolva. A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak. Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Mucocutan candidiasis Gyakori A nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodása Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Reverzibilis leukopenia (beleértve a neutropeniát) Ritka Thrombocytopenia Ritka Reverzibilis agranulocytosis Nem ismert Haemolyticus anaemia Nem ismert Megnyúlt vérzési idő és prothrombinidő1 Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek8 Angioneurotikus oedema Nem ismert Anaphylaxia Nem ismert Szérumbetegséghez hasonló tünetcsoport Nem ismert Túlérzékenységi vasculitis Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Fejfájás Nem gyakori Reverzibilis hiperaktivitás Nem ismert Convulsiók1 Nem ismert Asepticus meningitis Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kounis-szindróma Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Gyakori Hányinger2 Gyakori Hányás Gyakori Emésztési zavarok Nem gyakori Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis3 Nem ismert Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma Nem ismert Akut pancreatitis Nem ismert Fekete szőrös nyelv Nem ismert Fogfelszín elszíneződése9 Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek GOT- és/vagy GPT-szint emelkedése4 Nem gyakori Hepatitis5 Nem ismert Cholestaticus icterus5 Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei6 Bőrkiütés Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Erythema multiforme Ritka Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Toxikus epidermális necrolysis Nem ismert Bullosus exfoliativ dermatitis Nem ismert Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)1 Nem ismert Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS szindróma) Nem ismert Lineáris IgA-betegség Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Interstitialis nephritis Nem ismert Crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást)7 Nem ismert 1 Lásd 4.4 pont. 2 A hányinger többnyire nagy per os adagok esetén jelentkezik. Amennyiben gyomor-bélpanaszok jelentkeznek, azok enyhíthetők az amoxicillin/klavulánsav étkezés elején történő alkalmazásával. 3 Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist is (lásd 4.4 pont). 4 A GOT- és/vagy GPT-szint közepes emelkedését figyelték meg béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége még nem tisztázott. 5 Ezeket a tüneteket egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban figyelték meg (lásd 4.4 pont). 6 Ha bármilyen túlérzékenységi dermatitises reakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 7 Lásd 4.9 pont. 8 Lásd 4.3 és 4.4 pont. 9 Gyermekeknél nagyon ritkán észlelték a fogfelszín elszíneződését. A megfelelő szájhigiénia segít a fogfelszín elszíneződés megszüntetésében, mivel az elszíneződés fogkefével általában eltávolítható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz-inhibitorokat; ATC kód: J01CR02 Hatásmechanizmus Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán-bioszintézis folyamatában egy vagy több enzimet gátol (ezeket gyakran penicillin-kötő fehérjének - penicillin-binding proteins, PBS - nevezik). A peptidoglikán a bakteriális sejtfal szerkezetének fontos része, és a peptidoglikán-szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ. Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így önmagában az amoxicillinnek a hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele. A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám, és egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával akadályozza meg az amoxicillin inaktiválódását. A klavulánsav önmagában nem fejt ki klinikailag hasznos antibakteriális hatást. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az amoxicillin hatásosságát meghatározó legfontosabb tényező az, hogy a szérumkoncentráció mennyi ideig haladja meg a minimális gátló koncentrációt (t>MIC). Rezisztenciamechanizmusok Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa: * Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, ideértve a B, C és D osztályt is. * A penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását. A baktériumok impermeabilitása és az efflux pumpa mechanizmusok okozhatják vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében. Határértékek Az amoxicillin/klavulánsav kombináció MIC határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg. Mikroorganizmus Érzékenységi határértékek (mikrogramm/ml)1 Érzékeny Rezisztens Haemophilus influenzae ?0,0011 >21 Moraxella catarrhalis ?11 >11 Staphylococcus spp. Megjegyzés2a,3a,3b,4 Megjegyzés2a,3a,3b,4 Enterococcus spp.7 ?41,5 >81,5 Streptococcus A, B, C, G csoport2b,8 (meningitistől eltérő javallatoknál) Megjegyzés2b Megjegyzés2b Streptococcus pneumoniae8 ?0,51,6 >11,6 Enterobacterales szövődménymentes húgyúti fertőzésekben ? 321 > 321 Gram-negatív anaerobok ?41 >81 Gram-pozitív anaerobok (kivéve Clostridioides difficile) ?41 >81 Fajtól független határértékek1 ?21 >81 Streptococcus viridans csoport8 Megjegyzés2a,9 Megjegyzés2a,9 Pasteurella multocida ?11 >11 Burkholderia pseudomallei ?0,0011 >81 1 Érzékenységi vizsgálat céljára a klavulánsav-koncentrációt 2 mg/l-ben rögzítették. 2a A táblázatban szereplő határértékekhez a benzilpenicillin határértékekeit vették alapul. Az érzékenység a benzilpenicillin-érzékenységből következik. 2b Az A, B, C és G csoportú Streptococcusok (meningitistől eltérő javallatoknál) penicillin-érzékenysége a benzilpenicillin-érzékenységből következik, kivéve a B csoportú Streptococcus-ok fenoximetilpenicillinnel és az izoxazolilpenicillinekkel szembeni érzékenységét. 3a A legtöbb Staphylococcus penicillinázt termel és néhányuk meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmussal rezisztenssé válnak a benzilpenicillinnel, fenoximetilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján érzékenyek a benzilpenicillinre és a cefoxitinre, minden penicillinre érzékenynek tekinthetők. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján rezisztensek a benzilpenicillinre, de érzékenyek a cefoxitinre, érzékenyek a béta-laktamáz-gátló kombinációkra, az izoxazolilpenicillinekre (oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és flukloxacillin) és a nafcillinre. A per os adott szerek esetében ügyelni kell arra, hogy a fertőzés helyén megfelelő expozíciót érjenek el. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján rezisztensek a cefoxitinre, minden penicillinnel szemben rezisztensek. 3b A legtöbb koaguláz-negatív Staphylococcus penicillinázt termel és néhányuk meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmussal rezisztenssé válnak a benzilpenicillinnel, fenoximetilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. Jelenleg nincs olyan módszer, amellyel a koaguláz-negatív Staphylococcusokban megbízhatóan ki lehetne mutatni a penicillináz-termelődést, de a meticillin-rezisztencia cefoxitinnel kimutatható a fent leírtak szerint. 4 Az ampicillinre érzékeny S. saprophyticus mecA-negatív és érzékeny az ampicillinre, amoxicillinre és piperacillinre (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül). 5 Az ampicillinnel, amoxicillinnel és piperacillinnel (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül) szembeni érzékenység az ampicillin-érzékenységből következik. Az ampicillin-rezisztencia nem gyakori az E. faecalis esetében (MIC érték meghatározásával igazolandó), de az E. faecium-nál gyakran előfordul. 6A béta-laktám-rezisztencia kizárására 1 µg oxacillinnel végzett korongdiffúziós vizsgálat vagy a benzilpenicillin MIC érték meghatározása alkalmas. Ha a vizsgálat negatív (az oxacillin gátlási zónája ? 20 mm, vagy a benzilpenicillin MIC értéke ? 0,06 mg/l), minden olyan béta-laktám antibiotikum, amely rendelkezik klinikai határértékkel, további vizsgálat nélkül érzékenyként tekinthető. 7 Az Enterococcus minták aminopenicillin-érzékenységi határértékei intravénás alkalmazásra vonatkoznak. A per os alkalmazás csak húgyúti fertőzéseknél releváns. 8 Béta-laktamáz-gátló hozzáadása nem jelent klinikai előnyt. 9 A Streptococcus viridans csoport béta-laktám-rezisztenciájának kimutatására benzilpenicillin (MIC határérték meghatározás vagy korongdiffúziós módszer) alkalmas. A negatív vizsgálati eredményt mutató izolátumok minden béta-laktám antibiotikumra, amely rendelkezik klinikai határértékkel, érzékenynek tekinthetők. A pozitív vizsgálati eredményt mutató izolátumoknál az egyes szerek iránti érzékenységet vizsgálni kell. A benzilpenicillinre negatív vizsgálati eredményt mutató izolátumok (MIC ? 0,25 mg/l) érzékenysége a benzilpenicillin- vagy ampicillin-érzékenységből következik. A benzilpenicillinre pozitív vizsgálati eredményt mutató izolátumok (MIC > 0,25 mg/l) érzékenysége az ampicillin-érzékenységből következik. A rezisztencia előfordulási gyakorisága egyes fajok esetében földrajzilag és időben változhat, és ajánlott beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi adatokat, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mérvű, hogy a szer alkalmazhatósága legalábbis bizonyos fertőzésekben megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) L Koaguláz-negatív Staphylococcusok (meticillin-érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és más béta-haemolitikus Streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium $ Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztencia-mechanizmus hiányában. L Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az amoxicillin/klavulánsavval szemben is. 1 Azok a Streptococcus penumoniae törzsek, amelyek rezisztensek a penicillinnel szemben, nem kezelhetők ezzel az amoxicillin/klavulánsav készítménnyel (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2 Csökkent érzékenységű törzsekről - amelyek 10%-nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő - számoltak be néhány EU tagországban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az amoxicillin és a klavulánsav vizes oldatban fiziológiás pH-nál teljes mértékben disszociál. Per os adva mindkét hatóanyag gyorsan és jól felszívódik. Az amoxicillin/klavulánsav bevétele az étkezés megkezdésekor ajánlott az optimális felszívódás érdekében. Per os alkalmazást követően az amoxicillin és a klavulánsav biohasznosulása közel 70%. Mindkét hatóanyagnak hasonló a plazmaprofilja, és a plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő (tmax) mindkét esetben kb. 1 óra. Az alábbi farmakokinetikai eredményeket egy olyan vizsgálatból nyerték, amelyben az egészséges önkéntesek csoportjai az amoxicillin/klavulánsavat (naponta kétszer 875 mg/125 mg tablettában) éhgyomorra kapták. Farmakokinetikai középértékek (±SD) Alkalmazott hatóanyag(ok) Dózis Cmax tmax* AUC(0-24óra) t1/2 (mg) (mikrogramm/ml) (óra) (mikrogramm×óra/ml) (óra) Amoxicillin AMX/CA 875 mg/125 mg 875 11,64 ±2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52 ±12,31 1,19 ±0,21 Klavulánsav AMX/CA 875 mg/125 mg 125 2,18 ±0,99 1,25 (1,0-2,0) 10,16 ±3,04 0,96 ±0,12 AMX - amoxicillin, CA - klavulánsav *Medián (tartomány) Az amoxicillin és a klavulánsav amoxicillin/klavulánsavval elért szérumkoncentrációja hasonló ahhoz, ami azonos amoxicillin- illetve klavulánsav-adag per os adása után alakul ki. Eloszlás A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos eloszlási térfogat 0,3-0,4 l/ttkg körül van az amoxicillin, és kb. 0,2 l/ttkg a klavulánsav esetében. Intravénás alkalmazást követően mind az amoxicillint, mind a klavulánsavat kimutatták az epehólyagban, a hasi szövetekben, a bőr-, zsír- és az izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritoneális folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicillin nem penetrál kellő mértékben a cerebrospinális folyadékba. Állatkísérletek alapján szignifikáns szöveti halmozódásra utaló adat nincs egyik hatóanyag esetében sem. Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont). Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont). Biotranszformáció Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő adag 10-25%-ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav embereknél jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik. Elimináció Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renális és nem renális úton egyaránt eliminálódik. Egészséges egyéneknél az amoxicillin/klavulánsav átlagos eliminációs felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos teljes clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60-70%-a, a klavulánsavnak kb. 40-65%-a ürül változatlan formában a vizelettel egyetlen 250 mg/125 mg-os vagy 500 mg/125 mg-os Augmentin tabletta beadását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50-85%-a és a klavulánsav 27-60%-a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik. Probenecid és amoxicillin együttes adása késlelteti az amoxicillin kiválasztódását, de nem nyújtja el a klavulánsav renális kiválasztását (lásd 4.5 pont). Életkor Az amoxicillin eliminációs felezési ideje 3 hónapos - 2 éves kisgyermekeknél hasonló az ennél idősebb gyermekek és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek esetében - ideértve a koraszülött csecsemőket is - az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmazást, a kiválasztódás renális útvonalának éretlensége miatt. Mivel időseknél nagyobb a valószínűsége a vesekárosodásnak, körültekintően kell a dózist kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása. Nemek Egészséges férfiaknak és nőknek per os adva az amoxicillin/klavulánsavat, a nem jelentős mértékben sem az amoxicillin, sem a klavulánsav farmakokinetikáját nem befolyásolta. Vesekárosodás Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan adagolást kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nem kívánatos felhalmozódását, de ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsav-szinteket (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres monitorozása mellett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyáknál gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta. Karcinogenitási vizsgálatokat az amoxicillin/klavulánsavval vagy annak hatóanyagaival nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 35 ml, 70 ml vagy 140 ml szuszpenzió elkészítéséhez való port tartalmazó átlátszó üveg, műanyag gyermekbiztos kupakkal és eltávolítható zárófóliával. Műanyag adagolókanállal vagy műanyag adagolófecskendővel kerülhet forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Használat előtt ellenőrizze a zárófólia épségét! Amikor elkészíti a szuszpenziót, rázza fel az üveget, hogy a por fellazuljon, majd távolítsa el a zárófóliát! Töltsön hozzá vizet (az alábbiak szerint). Helyezze vissza a kupakot az üvegre, fordítsa fejjel lefelé és rázza jól össze! Kiszerelés (ml) Elkészítéskor hozzáadandó víz térfogata (ml) 35 31 70 62 140 124 Kiegészítő szöveg a töltőjellel ellátott üvegre vagy a címkére vonatkozóan A szuszpenzió más módon is elkészíthető: töltsön annyi vizet az üvegbe, hogy az közvetlenül a címkén vagy üvegen levő jel alá érjen. Helyezze vissza az üvegre a kupakot, fordítsa fejjel lefelé, és jól rázza össze, ezután egészítse ki vízzel pontosan a jelzésig. Helyezze vissza az üvegre a kupakot, fordítsa fejjel lefelé, és ismét jól rázza össze! Minden alkalmazás előtt alaposan rázza fel az üveget! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A szuszpenzió elkészítése utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Száraz por: 2 év Elkészített szuszpenzió: 7 nap Az elkészített szuszpenzió 2 °C-8 °C közötti hőmérsékleten tárolandó. Nem fagyasztható! 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1352/14 1×35 ml 107 ml-es átlátszó üvegben OGYI-T-1352/15 1×70 ml 147 ml-es átlátszó üvegbens 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. október 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. április 3. 16 OGYÉI/46362/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy időelőtti burokrepedést elszenvedő nők bevonásával végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében újszülötteknél fokozódhat a nekrotizáló enterocolitis kockázata. Ezért a készítmény alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt nélkülözhetetlennek tartja. Szoptatás Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása szoptatott csecsemők esetében nem ismert). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombás fertőzése, ilyen esetekben a szoptatást abba kell hagyni. A szenzibilizáció lehetőségével számolni kell. Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak akkor alkalmazható, ha a kezelőorvos kellőképpen mérlegelte a terápia előny/kockázat arányát. | 
