Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II-antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB07

Kandezartán

Az angiotenzin II a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer elsődleges vazoaktív hormonja, ami jelentős szerepet játszik a hypertonia, a szívelégtelenség és egyéb cardiovascularis kórképek kialakulásában. Lényeges szerepe van a célszervek hypertrophiájának és károsodásának patogenezisében. Az angiotenzin II legfontosabb élettani hatásai, úgymint a vazokonstrikció, az aldoszteronstimuláció, a só- és vízháztartás homeosztázisának szabályozása, valamint a sejtnövekedés serkentése az 1-es típusú angiotenzin-receptorok (AT1) közvetítésével valósulnak meg.

A kandezartán-cilexetil egy "prodrug" szájon át történő alkalmazásra. Észter-hidrolízissel gyorsan alakul át aktív metabolittá, kandezartánná a gyomor-béltraktusból történő felszívódás folyamán. A kandezartán egy AIIRA, szelektíven hat az AT1-receptorokra, melyekhez szorosan kötődik és lassan disszociál. Agonista hatása nincs.
A kandezartán nem gátolja az angiotenzin-konvertáló enzimet (ACE), ami az angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakításáért és a bradikinin lebontásáért felelős. Nem befolyásolja az angiotenzin-konvertáló enzim működését, nem erősíti fel a bradikinin vagy a P-anyag hatását. Ellenőrzött klinikai vizsgálatok során, amelyekben a kandezartánt hasonlították össze ACE-gátlókkal, a köhögés gyakorisága kisebb volt a kandezartán-cilexetilt szedő betegek esetén. A kandezartán nem gátol olyan egyéb hormonreceptort vagy ioncsatornát, amiről ismert, hogy a cardiovascularis szabályozásban fontos szerepet tölt be. Az AT1-receptorok antagonizmusa dózisfüggő emelkedést idéz elő a plazma renin-, angiotenzin I- és angiotenzin II-szintjeiben és csökkenti a plazma aldoszteron koncentrációját.

Hypertonia
Hypertoniában a kandezartán dózisfüggő, hosszan tartó artériás vérnyomáscsökkenést okoz. Az antihipertenzív hatás a csökkent szisztémás perifériás ellenállás következtében alakul ki, a szívfrekvencia reflexes emelkedése nélkül. Nincs arra utaló adat, hogy az első dózis súlyos hypotoniát váltana ki, vagy a kezelés abbahagyásakor "rebound" effektus következne be.

Kandezartán-cilexetil egyszeri dózisban történő alkalmazása után a vérnyomáscsökkenés általában 2 órán belül elkezdődik. Folyamatos kezeléssel a maximális vérnyomáscsökkentő hatás, bármely dózis alkalmazása esetében négy hét alatt érhető el, ami a hosszú távú kezelés során sem csökken. Egy metaanalízis szerint a napi 16 mg-os dózis 32 mg-ra történő emelése eredményeképp a hatás erőssége átlagosan csupán kis mértékben növekedett. Az individuális érzékenységet figyelembe véve azonban, néhány betegben az átlagnál erősebb hatás várható. A naponta egyszer adott kandezartán-cilexetil tabletta 24 órán át tartó egyenletes vérnyomáscsökkenést biztosít, és az adagolási intervallumban mérhető maximális és minimális hatás között kicsi a különbség. Összesen 1268, enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával két randomizált, kettős-vak vizsgálatban a kandezartán és a lozartán antihipertenzív hatását és tolerálhatóságát hasonlították össze. A vérnyomáscsökkenés maradványértéke (szisztolés/diasztolés) napi egyszer 32 mg kandezartán-cilexetil esetében 13,1/10,5 Hgmm, míg napi egyszer 100 mg lozartán-kálium esetében 10,0/8,7 Hgmm volt (a vérnyomáscsökkenésben mért különbség 3,1/1,8 Hgmm, p < 0,0001/p < 0,0001).

A kandezartán-cilexetil hidroklorotiaziddal történő együttadásakor a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik. Megnövekedett vérnyomáscsökkentő hatás szintén látható, amikor kandezartán-cilexetilt amlodipinnel vagy felodipinnel kombinációban alkalmaznak.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert blokkoló gyógyszerek kevésbé kifejezett antihipertenzív hatást fejtenek ki feketebőrű betegekben (rendszerint alacsony-renin populáció), mint a nem-feketebőrű betegekben. Ez a kandezartán esetében is így van. Ötezer-százötvenhat (5156), diasztolés hypertoniában szenvedő beteg bevonásával elvégzett nyílt, klinikai vizsgálatban a kandezartán-terápia ideje alatt mért vérnyomáscsökkenés jelentősen kisebb volt a feketebőrű betegekben, mint a nem-feketebőrű betegekben (14,4/10,3 Hgmm vs. 19,0/12,7 Hgmm, p < 0,0001/p < 0,0001).

A kandezartán fokozza a vese vérátáramlását, és nem befolyásolja vagy emeli a glomeruláris filtrációs rátát (GFR) a vese-érellenállás és a filtrációs frakció csökkentése mellett. Egy 3 hónapos klinikai vizsgálatban hypertoniás, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és microalbuminuriás betegekben a kandezartán-cilexetillel végzett vérnyomáscsökkentő terápia csökkentette a vizeletbe kiválasztott albumin mennyiségét (albumin/kreatinin arány: középérték 30%; 95% CI: 15-42%). Jelenleg nem áll rendelkezésre adat a kandezartán diabeteses nephropathia progressziója esetén kifejtett hatásáról.

Napi egyszeri 8-16 mg (dózis középérték 12 mg) kandezartán-cilexetil hatását vizsgálták a cardiovascularis morbiditás, mortalitás tekintetében, randomizált klinikai vizsgálatban 4937 idős (70-89 év, 21% 80 éves vagy annál idősebb), enyhe vagy közepesen súlyos hypertoniában szenvedő beteg bevonásával, melyben az utánkövetési idő középértéke 3,7 év volt (SCOPE - Study on Cognition and Prognosis in the Elderly/ kognitív funkciók és a prognózis vizsgálata idős betegekben). A betegek kandezartán-cilexetil- vagy placebo-kezelést kaptak, szükség szerint egyéb antihipertenzív kezeléssel kiegészítve. A kandezartán-csoportban a vérnyomásérték 166/90 Hgmm-ről 145/80 Hgmm-re csökkent, a kontrollcsoportban 167/90 Hgmm-ről 149/82 Hgmm-re. Az elsődleges végpont, a cardiovascularis események (cardiovascularis mortalitás, nem-halálos stroke, nem-halálos myocardialis infarctus) tekintetében a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kandezartán-csoportban 26,7 esemény következett be/1000 betegév, míg a kontrollcsoportban 30,0 esemény/1000 betegév (a relatív kockázat 0,89; 95% CI: 0,75-1,06, p = 0,19).

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.
A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebo-csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Amlodipin
Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalciumion-influxot gátló (lassú csatornablokkoló vagy kalcium-antagonista) szer, amely gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe.

Az amlodipin a vérnyomáscsökkentő hatását az erek simaizomzatának direkt relaxálása révén fejti ki.
Az amlodipin anginaellenes hatásának pontos mechanizmusa nem teljesen ismert, de az amlodipin a teljes ischaemiás terhelést a következő két hatása útján csökkenti:

1. Az amlodipin tágítja a perifériás arteriolákat, és ezáltal csökkenti a teljes perifériás ellenállást (afterload), amivel szemben a szív dolgozik. Mivel a szívritmus nem változik, a szív kisebb terhelése csökkenti a szívizom energiafelhasználását és oxigénigényét.

2. Az amlodipin hatásmechanizmusához valószínűleg hozzátartozik, hogy tágítja a fő koszorúereket és a coronaria-arteriolákat mind az egészséges, mind az ischaemiás területeken. Az erek dilatációja növeli a szívizomzat oxigénellátását a coronariaspasmus esetében (Prinzmetal vagy variáns angina).

Hypertoniás betegek esetén a napi egyszeri adag klinikailag szignifikáns mértékben 24 órán át csökkenti a vérnyomást mind fekvő, mind álló helyzetben. A hatás lassan alakul ki, ezért akut hypotonia kialakulása az amlodipin alkalmazásakor nem jellemző.

Az amlodipin nem hozható összefüggésbe káros metabolikus hatásokkal vagy a plazmalipidek változásával, asthma bronchiáléban, diabetes mellitusban és köszvényben szenvedő betegeknek is adható.

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél
Hemodinamikai vizsgálatok, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok szerint az amlodipin a betegek klinikai állapotát, a terhelhetőség, a balkamrai ejekciós frakció és a klinikai tünetek alapján megítélve, nem rontotta.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE) során, amit NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, digoxint, diuretikumot és angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE-) gátlót szedő betegeken végeztek, az amlodipin kiegészítő adása nem vezetett a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitásának, illetve a kombinált mortalitás és morbiditás kockázatának növekedéséhez.

Egy az amlodipinnel végzett hosszú távú, placebokontrollos utánkövetéses vizsgálatban (PRAISE-2) ischaemiás szívbetegség meglétére utaló klinikai tünetek vagy vizsgálati leletek nélküli, NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekben ACE-gátlók, szívglikozidok és diuretikumok állandó dózisának szedése mellett az amlodipinnek nem volt hatása az összmortalitásra, illetve a cardiovascularis mortalitásra. Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipinnel összefüggésben a pulmonalis oedemáról szóló jelentések száma növekedett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás, eloszlás

Kandezartán
Szájon át történő bevételt követően a kandezartán-cilexetil az aktív hatóanyaggá, kandezartánná alakul át. Oldat formájában való alkalmazását követően a kandezartán abszolút biohasznosulása körülbelül 40%. Tablettában beadott ugyanazon mennyiség relatív biohasznosulása mintegy 34%, nagyon csekély változékonysággal. Ezért a tabletta becsült abszolút biohasznosulása 14%. A plazma csúcskoncentráció (cmax) a tabletta bevételét követően átlagosan 3-4 órával alakul ki. A kandezartán szérumkoncentrációja a terápiás dózistartományon belül az emelkedő dózisokkal arányosan nő. A kandezartán farmakokinetikájában nemtől függő különbség nem volt megfigyelhető. A kandezartán szérumkoncentrációjának idő függvényében történő ábrázolásakor a görbe alatti terület (AUC) nem változik szignifikánsan étkezés hatására.

A kandezartán nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (több mint 99%). A kandezartán látszólagos megoszlási térfogata 0,1 l/kg.

A kandezartán biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja.

Amlodipin
Terápiás dózisok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a vérben a csúcskoncentrációk az adás után 6-12 órával alakulnak ki. Az abszolút biohasznosulás becsült aránya 64 és 80% között van. Eloszlási térfogata megközelítőleg 21 l/kg. In vitro vizsgálatok szerint a keringő amlodipin 97,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez.
Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Biotranszformáció, elimináció

Kandezartán
A kandezartán túlnyomórészt változatlan formában ürül a vizelettel és epével, s csak minimális része eliminálódik a májban (CYP2C9). Rendelkezésre álló interakciós vizsgálatok adatai szerint nincs hatással a CYP2C9 és a CYP3A4 enzimekre. In vitro adatok alapján, nem várható kölcsönhatás in vivo körülmények között sem olyan gyógyszerekkel, amelyek metabolizmusa a citokróm P450 izoenzimektől, a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy a CYP3A4 függ.
Terminális féléletideje körülbelül 9 óra. Többszöri dózis adagolását nem követi akkumuláció.

A kandezartán teljes plazma-clearance értéke körülbelül 0,37 ml/perc/kg, a vese-clearance értéke 0,19 ml/perc/kg körüli. A kandezartán veséből történő ürülése a glomerulusfiltráció és az aktív tubuláris szekréció útján megy végbe. 14C izotóppal jelzett kandezartán-cilexetil dózis per os beadását követően az adag mintegy 26%-a ürül a vizelettel kandezartán formájában, 7%-a pedig inaktív anyagcseretermékként, míg a székletből a dózis 56%-a nyerhető vissza kandezartán formájában.

Amlodipin
A terminális felezési idő 35-50 óra, ez megfelel a napi egyszeri alkalmazásnak. A májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká. A változatlan forma 10%-a, az inaktív metabolitok 60%-a a vizelettel választódik ki.

Alkalmazása időseknél
Kandezartán
Időskorban (65 éves kor felett) a kandezartán cmax értéke kb. 50%-kal, AUC értéke pedig mintegy 80%-kal nagyobb, mint fiatal személyekben. Ugyanakkor a vérnyomásválasz és a mellékhatások előfordulásának gyakorisága adott dózisú kandezartán beadását követően hasonló volt az idős és fiatal betegekben (lásd 4.2 pont).

Amlodipin
A plazma csúcskoncentráció kialakulásának ideje idős és fiatalabb személyekben hasonló. Idős betegekben az amlodipin clearance-e valamelyest csökken, az AUC és az eliminációs felezési idő nő. Pangásos szívelégtelenségben az AUC és a felezési idő növekedése a vizsgált korosztálynak megfelelő volt.

Vesekárosodásban szenvedő betegek
Kandezartán
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban a kandezartán cmax és AUC értékei ismételt adagolás esetén mintegy 50%-kal, illetve 70%-kal emelkedtek, de összehasonlítva a normál vesefunkciójú betegekkel a t1/2 nem változott. Súlyosan károsodott veseműködésű betegekben ezek az értékek kb. 50%, illetve 110% voltak.
A kandezartán terminális féléletideje súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben mintegy megkétszereződött. Hemodialízisben részesülő betegekben a gyógyszer AUC értéke hasonló volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőkéhez.

Májkárosodásban szenvedő betegek
Kandezartán
Két vizsgálatban, melyek mindegyikében enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek vettek részt, a kandezartán átlagos AUC értékében növekedést tapasztaltak, az egyik vizsgálatban körülbelül 20%-kal, a másik vizsgálatban körülbelül 80%-kal (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban történő alkalmazást illetően nincs tapasztalat.

Amlodipin
Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében csökken az amlodipin clearence-e, ami hosszabb felezési időt, és körülbelül 40-60%-kal magasabb AUC-értéket eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kandezartán
Klinikailag hatásos adagok alkalmazása mellett nem bizonyított a rendellenes szisztémás vagy célszerv-toxicitás kialakulása. Preklinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy dózisokban adott kandezartán hatással volt a vese és vörösvértest-paraméterekre egerekben, patkányokban, kutyákban és majmokban. A kandezartán csökkenést okozott a vörösvértest-paraméterekben (erythrocyták, hemoglobin és hematokrit).
A kandezartán vesére gyakorolt hatásai (mint például interstitialis nephritis, tubularis distensio, basofil tubulus, megemelkedett plazma urea- és kreatininszintek) a vérnyomáscsökkentő hatás következtében másodlagosan kialakult veseperfúzió megváltozásából adódhatnak. Továbbá állatkísérletekben a kandezartán a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját, ill. hypertrophiáját idézte elő. Ezeket a változásokat a kandezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják.
A kandezartán emberekben alkalmazott terápiás adagjainak alkalmazásakor úgy tűnik, a vese juxtaglomerularis sejtek hyperplasiájának/hypertrophiájának nincs jelentősége.

A terhesség késői szakaszában magzati toxicitást figyeltek meg (lásd 4.6 pont).

In vitro és in vivo mutagenitási tesztek adatai alapján a kandezartán terápiás dózisban alkalmazva nem mutatott mutagén vagy klasztogén hatást.

Karcinogén hatás nem volt kimutatható.

Amlodipin
Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok a szülés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét (mg/ttkg-ra vonatkoztatva) alkalmazva.

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) termékenységre gyakorolt hatás nem volt.
Egy másik patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculusstimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelés 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számolt koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, azonban a patkányoknál nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.
* 50 kg-os testtömeget véve alapul.