Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Sárga vagy sárgásbarna, 22 mm × 11 mm-es, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán "8121" és a másik oldalán "JG" mélynyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 800 mg darunavirt (etanolát formájában), 150 mg kobicisztátot, 200 mg emtricitabint és 10 mg tenofovir-alafenamidot (fumarát formájában) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid Tabletta bevonat makrogol 4000 poli(vinil-alkohol) - részben hidrolizált talkum titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Symtuza az I-es típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1) okozta fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és serdülőknél (12 éves és idősebb, legalább 40 kg-os testtömeggel). A Symtuza alkalmazásának genotípus-vizsgálaton kell alapulnia (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést HIV-1-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie. Adagolás A javasolt adagolási rend felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 40 kg-os serdülőknél naponta egyszer egy tabletta, étellel együtt bevéve. Retrovírus-ellenes kezelést (antiretroviral therapy - ART) korábban még nem kapott betegek A javasolt adagolási rend egy Symtuza filmtabletta, naponta egyszer, étellel együtt bevéve. Retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegek Naponta egyszer egy Symtuza filmtabletta, étellel együtt bevéve, alkalmazható azoknál a betegeknél, akik korábban kaptak retrovírus-ellenes gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a plazmában a HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ? 100 sejt × 106/l (lásd 5.1 pont). * DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. Az elfelejtett dózisra vonatkozó tanácsok Ha a Symtuza egy dózisa kimarad, és a bevétel a szokásos bevétel idejéhez képest 12 óránál kevesebbet késik, a betegeket tájékoztatni kell, hogy amilyen hamar csak lehet, étellel együtt vegyék be a Symtuza előírt dózisát. Ha a dózis kihagyása 12 óránál hosszabb idő múlva jut eszébe, mint a szokásos bevételi idő, azt nem szabad bevenni, és a betegnek vissza kell térnie a szokásos adagolási rendhez. Abban az esetben, ha egy beteg a gyógyszer bevételét követő 1 órán belül hányna, akkor a lehető leghamarabb egy másik dózis Symtuza-t kell bevennie, étellel együtt. Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követően több mint 1 órával hányna, akkor a betegnek a következő, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózis Symtuza-t. Különleges betegcsoportok Idősek Ebben a populációban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és ezért a Symtuza-t a 65 évesnél idősebb betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy a közepes fokú (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Symtuza dózisának módosítása, ugyanakkor az ilyen betegeknél a Symtuza-t óvatosan kell alkalmazni, mivel a darunavir és a kobicisztát, a Symtuza összetevői, a májon keresztül metabolizálódnak. A Symtuza-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem vizsgálták, ezért a Symtuza-t a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges a Symtuza dózisának módosítása azoknál a betegeknél, akiknél a becsült glomerulusfiltrációs ráta (estimated glomerular filtration rate - eGFR) Cockcroft-Gault képlet (eGFRCG) szerint számított értéke ? 30 ml/perc. A Symtuza adását nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akinél az eGFRCG < 30 ml/perc, mivel ebben a populációban nem állnak rendelkezésre adatok a Symtuza alkalmazásával kapcsolatban (lásd 5.1 és 5.2 pont). A Symtuza adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt az eGFRCG 30 ml/perc alá csökken. Gyermekek és serdülők A Symtuza biztonságosságát és hatásosságát a 3-11 éves vagy a 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Biztonságossági megfontolások miatt a Symtuza 3 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.3 pont). Terhesség és a szülést követő időszak A terhesség alatti darunavir/kobicisztát (két hatóanyag a Symtuza összetevői közül)-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ezért a Symtuza-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a Symtuza-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az alkalmazás módja A Symtuza-t naponta egyszer, étellel együtt, szájon át kell bevenni (lásd 5.2 pont). A tablettát nem szabad összetörni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C stádium). A terápiás hatás potenciális csökkenése miatt erős CYP3A-induktorokkal, mint például az alább felsorolt gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont): - karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, - rifampicin, - lopinavir/ritonavir, - közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). A súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások lehetősége miatt, mint például az alább felsorolt gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont): - alfuzozin, - amiodaron, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin, - kolhicin, amikor vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák (lásd 4.5 pont), - rifampicin, - ergot-származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin), - dapoxetin, - domperidon, - naloxegol, - pimozid, kvetiapin, szertindol, lurazidon (lásd 4.5 pont), - elbasvir/grazoprevir, - triazolám, szájon át adott midazolám (a parenterálisan adott midazolámra vonatkozó óvintézkedéseket lásd a 4.5 pontban), - szildenafil - pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazva, avanafil, - szimvasztatin, lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5 pont), - tikagrelor. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Retrovírus-ellenes kezelést már kapott betegek A Symtuza nem alkalmazható azoknál a korábban már kezelt betegeknél, akiknek egy vagy több, DRV-RAM mutációjuk van (lásd 5.1 pont), vagy akiknél a HIV-1 RNS ? 100 000 kópia/ml, vagy a CD4+ sejtszám < 100 sejt × 106/l. Terhesség A második és harmadik trimeszter alatti 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a cmin csökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd 5.2 pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a HIV-fertőzés anyáról-gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért a Symtuza-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál nőknél, akik a Symtuza-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6 pont). HIV- és hepatitis B- vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek A krónikus hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő, retrovírus-ellenes kezelést kapó betegeknél fokozott a súlyos és potenciálisan végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások kockázata. A Symtuza biztonságosságát és hatásosságát az egyidejűleg HIV-1- és hepatitis C-vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir-alafenamid hatékony a hepatitis B-vírus (HBV) ellen. Egyidejű hepatitis C-vírus elleni antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az Alkalmazási előírását is. Az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a Symtuza-kezelés abbahagyása a hepatitis súlyos, akut exacerbatiójával járhat. Azokat az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeket, akiknél abbahagyták a Symtuza alkalmazását, a kezelés abbahagyása után legalább néhány hónapig mind klinikailag, mind laboratóriumi vizsgálatokkal követve, szorosan monitorozni kell. Ha szükséges, akkor a hepatitis B elleni kezelés elkezdése indokolt lehet. Az előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása nem javasolt, mivel a kezelés utáni hepatitis exacerbatio hepaticus decompensatióhoz vezethet. A Symtuza-t nem szabad egyidejűleg alkalmazni a HBV-fertőzés kezelésére alkalmazott, tenofovir-dizoproxilt (pl. fumarát, foszfát vagy szukcinát), lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel. Mitokondriális dysfunctio In vitro és in vivo kimutatták, hogy a nukleozid- és a nukleotid analógok különböző fokú mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális dysfunctióról nukleozid analógexpozíciónak in utero és/vagy posztnatálisan kitett, HIV-negatív csecsemőknél. A legfontosabb, jelentett mellékhatások a haematologiai kórképek (anaemia, neutropenia) és anyagcsere-betegségek (hyperlactataemia, hyperlipasaemia). Ezek az események gyakran átmenetiek. Beszámoltak néhány késői megjelenésű neurológiai kórképről (hypertonia, convulsio, szokatlan viselkedés). Az, hogy a neurológiai kórképek átmeneti jellegűek vagy maradandóak, jelenleg nem ismert. Minden, nukleozid és nukleotid analóg-expozíciónak in utero kitett gyermeket, még a HIV-negatív gyermekeket is, klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal követni kell, és releváns jelek vagy tünetek esetén a lehetséges mitokondriális dysfunctio irányában teljes egészében ki kell vizsgálni. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális kezelésnek a terhes nőknél a HIV vertikális transzmisszió megelőzésére történő, az érvényes nemzeti ajánlásokban javasolt alkalmazását. Idősek Mivel a Symtuza alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását vagy az egyéb kezeléseket, ezért elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hepatotoxicitás Hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek a darunavir/ritonavir kombináció esetén. A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési programja során (N = 3063) a darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-ánál számoltak be hepatitisről. A már fennálló májműködési zavarban szenvedő betegeknél, beleértve a krónikus hepatitis B vagy C fertőzést is, fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos és potenciálisan végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások kockázata. Egyidejű hepatitis B vagy C vírus elleni antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az Alkalmazási előírását is. Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a Symtuza-kezelés előtt, és a betegeket a kezelés alatt monitorozni kell. A GOT/GPT- (ASAT/ALAT) értékek fokozott ellenőrzése mérlegelendő az egyidejűleg krónikus hepatitisben, cirrhosisban szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett transzamilázszintekkel rendelkező betegeknél, különösen a Symtuza-kezelés első néhány hónapjában. Ha a Symtuza-t alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve romlására utaló bizonyíték van (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia), akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését vagy végleges abbahagyását (lásd 5.3 pont). Nephrotoxicitás A forgalombahozatalt követően a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban veseelégtelenségről számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximális renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid adagolása miatti, alacsony szintű, krónikus tenofovir-expozícióból eredő nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont). A Symtuza-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. A Symtuza-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél a vesefunkció klinikailag jelentős csökkenése vagy proximalis renalis tubulopathia bizonyítéka alakul ki. Vesekárosodás Kimutatták, hogy a kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin-clearance-t. Ez a szérum kreatininszintre gyakorolt hatás a számított kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, amit figyelembe kell venni, ha a Symtuza-t olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin-clearance-t alkalmazzák a klinikai kezelésük aspektusainak irányítására, köztük az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisának módosítására. További információkért olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírását. Társbetegségek Májkárosodás A Symtuza-nak vagy annak összetevőinek a biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Ezért a Symtuza a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a Symtuza-t az enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Haemophiliás betegek Beszámoltak fokozott vérzékenységről, köztük spontán cutan haematomákról és haemarthrosról az A és B típusú haemophiliában szenvedő, HIV proteáz-inhibitorokkal (PI) kezelt betegeknél. Néhány betegnek kiegészítő kezelésként VIII-as faktort adtak. A jelentett esetek több mint felében a HIV PI-kezelést folytatták, vagy újraindították, ha a kezelés abbahagyásra került. Ok-okozati összefüggést feltételeztek, bár a hatásmechanizmus nem tisztázott. Ezért a haemophiliás betegeknek tisztában kell lenniük a fokozott vérzékenység lehetőségével. Súlyos bőrreakciók A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési programja során (N = 3063) a betegek 0,4%-ánál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütést (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) és Stevens-Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%) jelentettek, továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A Symtuza adását azonnal abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakció okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ezek közé tartozhat a súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, kimerültség, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia, de nem kizárólag csak ezek. Szulfonamid allergia A darunavir egy szulfonamid részt tartalmaz. A Symtuza-t ismert szulfonamid allergiában szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Testtömeg és metabolikus paraméterek Az antiretrovirális kezelés alatt a testtömeg növekedése és a vérzsírok és a glükóz vérszintjének emelkedése jelentkezhet. Ezek a változások részben a betegség gyógyulásával és az életmóddal függhetnek össze. A lipidek esetén bizonyos esetekben van bizonyíték a terápiás hatásra, míg a testtömeg-növekedés esetén nincs meggyőző bizonyíték arra, hogy ez bármilyen speciális kezeléssel összefüggésben lenne. A vérzsírok és a glükóz vérszintjének monitorozását az elfogadott, HIV terápiás ajánlások szerint kell végezni. A lipid-rendellenességeket a klinikumnak megfelelően kell kezelni. Osteonecrosis Bár etiológiája multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a magasabb testtömeg-indexet is), osteonecrosis eseteket különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél és/vagy kombinált retrovírusellenes terápiának (combination antiretroviral therapy - CART) hosszabb távon kitett betegek esetén jelentettek. A betegeknek azt kell tanácsolni hogy kérjenek orvosi segítséget, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek. Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma (immune reconstitution inflammatory syndrome - IRIS) A CART-tal kezelt, HIV-fertőzött betegeknél IRIS-ről számoltak be. Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Releváns példa a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Emellett darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadásakor klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster reaktiválódását figyelték meg. Autoimmun betegségek (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az IRIS során, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Opportunista fertőzések A Symtuza-t vagy bármilyen más, antiretrovirális kezelést kapó betegeknél folytatódhat az opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményeinek a kialakulása, ezért a HIV-vel összefüggő betegségekben szenvedő betegek kezelésében jártas orvos szoros klinikai obszervációja alatt kell maradjanak. Kölcsönhatás gyógyszerekkel Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása A Symtuza alkalmazása a HIV-1-fertőzés kezelésére szolgáló, komplett kezelési rend részeként javallt, és nem szabad más retrovírus-ellenes készítményekkel együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont). A Symtuza-t nem szabad egyidejűleg alkalmazni olyan gyógyszerekkel, amelyek mellé farmakokinetikai hatásfokozóként ritonavir vagy kobicisztát adása szükséges. A Symtuza-t nem szabad egyidejűleg alkalmazni a HBV-fertőzés kezelésére alkalmazott, tenofovir-dizoproxilt (fumarát, foszfát vagy szukcinát formájában), lamivudint vagy adefovir-dipovoxilt tartalmazó gyógyszerekkel. Gyermekek és serdülők A Symtuza 3 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.2 és 5.3 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Symtuza kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Symtuza-val történő kezelés során szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A Symtuza akut túladagolásával szerzett humán tapasztalat mennyisége korlátozott. Túladagolás előfordulása esetén a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont). A Symtuza túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A Symtuza túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből, köztük a vitális paraméterek monitorozásából, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyeléséből kell állnia. Mivel a darunavir és a kobicisztát nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritoneális dialysis jelentős mértékben eltávolítaná. Az emtricitabin eltávolítható haemodialysissel, ami az emtricitabin adagolását követő 1,5 órán belül elkezdve, egy 3 órás dialízis periódus alatt az emtricitabin dózis megközelítőleg 30%-át eltávolítja. A tenofovir hatékonyal eltávolítható a haemodialysissel, az extrakciós együttható körülbelül 54%. Nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir peritoneális dialysissel eltávolítható-e. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Symtuza alkalmazásával interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Symtuza egyes összetevőivel, vagyis a darunavirral (alacsony dózisú ritonavirral kombinálva), kobicisztáttal, emtricitabinnal vagy tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatokban azonosított kölcsönhatások meghatározzák a Symtuza mellett esetleg előforduló kölcsönhatásokat is. Darunavir és kobicisztát A darunavir egy CYP3A-inhibitor, egy gyenge CYP2D6-inhibitor és P-gp-inhibitor. A kobicisztát a mechanizmusa alapján CYP3A-inhibitor és gyenge CYP2D6-inhibitor. A kobicisztát gátolja a P-glikoprotein- (P-gp-), BCRP-, MATE1-, OATP1B1- és OATP1B3-transzportereket. A kobicisztát várhatóan nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, CYP2C9-et vagy CYP2C19-et. A kobicisztát várhatóan nem indukálja a CYP1A2-t, CYP3A4-et, CYP2C9-et, CYP2C19-et, UGT1A1-et vagy P-gp-t (MDR1). A Symtuza és az elsősorban a CYP3A által metabolizált vagy a P-gb, BCRP, MATE1, OATP1B1 és OATP1B3 által transzportált gyógyszerek egyidejű alkalmazása az ilyen gyógyszerek megnövekedett szisztémás expozícióját eredményezheti, ami fokozhatja vagy megnyújthatja azok terápiás hatását és mellékhatásait (lásd 4.3 pont vagy a táblázat, alább). A Symtuza-t tilos olyan gyógyszerekkel kombinálni, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett szisztémás expozíciója súlyos és/vagy életveszélyes eseményekhez vezethet (szűk terápiás index). A Symtuza és olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) a CYP3A izoenzim által keletkeznek, ezen aktív metabolit(ok) csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami ezen gyógyszerek terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet. Ezeket a gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi "Interakció táblázat" írja le. A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezi (például efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, rifampicin, rifapentin, rifabutin, közönséges orbáncfű) (lásd 4.3 pont és az interakciós táblázat, alább). A Symtuza olyan, egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a kobicisztát clearance-ét, ami a darunavir és a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. azol-típusú gombaellenes szerek, mint például a klotrimazol). Ezek a kölcsönhatásokat az alábbi interakciós táblázatban írták le. A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem induktora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeknek. A farmakológiai hatásfokozó ritonavirről erre a kobicisztátot tartalmazó kezelési rendre történő átállításkor a Symtuza-kezelés első két hete alatt elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha bármelyik egyidejűleg adott gyógyszer dózisát a ritonavir alkalmazás alatt emelték vagy módosították. Emtricitabin In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatok azt mutatták, hogy más gyógyszerekkel az emtricitabint érintő, CYP-mediálta interakciók potenciálja alacsony. Az emtricitabin in vitro nem gátolta egy nem specifikus UGT-szubsztrát glükuronidációs reakcióját. Az emtricitabin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív tubuláris szekrécióval eliminálódnak, növelhetik az emtricitabin és/vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek növelhetik az emtricitabin koncentrációját. Tenofovir-alafenamid A tenofovir-alafenamidot a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-protein (BCRP) szállítja. A P-gp-aktivitást és a BCRP-t erősen befolyásoló gyógyszerek a tenofovir-alafenamid felszívódás megváltozásához vezethetnek. A P-gp-aktivitást indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitál) várhatóan csökkentik a tenofovir-alafenamid felszívódását, ami a tenofovir-alafenamid csökkent plazmakoncentrációját eredményezi, ami a tenofovir-alafenamid terápiás hatásának elvesztéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A tenofovir-alafenamid olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a P-gp-t (pl. kobicisztát, ritonavir, ciklosporin) várhatóan növelik a tenofovir-alafenamid felszívódását és plazmakoncentrációját. Nem ismert, hogy a tenofovir-alafenamid és a xantin-oxidáz-inhibitorok (pl. febuxosztát) egyidejű alkalmazása növeli-e a tenofovir szisztémás expozícióját. A tenofovir-alafenamid in vitro nem gátolja a CYP1A2-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, CYP2C9-et, CYP2C19-et vagy a CYP2D6-ot. In vivo nem CYP3A4-inhibitor. A tenofovir-alafenamid in vitro egy OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrát. A tenofovir-alafenamid szervezetben történő eloszlását befolyásolhatja az OATP1B1- és OATP1B3-aktivitása. Interakciós táblázat A Symtuza és a potenciálisan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között várható kölcsönhatásokat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel, ami a Symtuza összetevőivel, mint önállóan vagy kombinációban adott hatóanyagokkal végzett vizsgálatokon alapul, vagy olyan potenciális kölcsönhatások, amelyek jelentkezhetnek. A Symtuza összetevőivel interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A darunavir kölcsönhatásprofilja attól függ, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként, ezért a darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok eltérőek lehetnek. További információkért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását. Az alábbi, interakciós példákat bemutató lista nem teljes, ezért minden, a Symtuza-val együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért. 1 táblázat: A Symtuza egyes összetevői és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások KÖLCSÖNHATÁSOK ÉS DÓZIS AJÁNLÁSOK MÁS GYÓGYSZERREKKEL TÖRTÉNŐ EGYÜTTES ADÁS ESETÉN Gyógyszerkészítmény példák terápiás területenként Interakció Az egyidejű alkalmazásra vonatkozó javaslatok ALFA ADRENORECEPTOR ANTAGONISTÁK Alfuzozin Elméleti megfontolások alapján A DRV/KOBI várhatóan növeli az alfuszozin-koncentrációt. (CYP3A4-gátlás) A Symtuza és az alfuzozin egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). ANAESTHETICUM Alfentanil Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli az alfentanil plazmakoncentrációját. A Symtuza-val történő egyidejű alkalmazás az alfentanil dózisának csökkentését teheti szükségessé, és szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatának monitorozását. ANTACIDOK Alumínium/magnézium-hidroxid Kalcium-karbonát Elméleti megfontolások alapján hatásmechanizmusból fakadó kölcsönhatás nem várható. A Symtuza és az antacidok dózismódosítás nélkül alkalmazhatók. ANTIANGINÁS/ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK Dizopiramid Flekainid Mexiletin Propafenon Lidokain (szisztémásan adott) Amiodaron Dronedaron Ivabradin Kinidin Ranolazin Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek az antiarrhythmiás szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) Elővigyázatosság indokolt és ha rendelkezésre áll, ezeknél az antiarrhythmiás szereknél a koncentráció monitorozása javasolt, amikor Symtuza-val adják egyidejűleg. Az amiodaron, dronedaron, ivabradin, kinidin vagy ranolazin és a Symtuza egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Digoxin Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli a digoxin plazmakoncentrációját. (P-glikoprotein-gátlás) A Symtuza-t kapó betegeknek kezdetben a digoxin lehető legalacsonyabb dózisának adása javasolt. A kívánt klinikai hatás elérése érdekében a digoxin dózisát körültekintően kell titrálni, a beteg általános klinikai állapotának értékelése mellett. ANTIBIOTIKUM Klaritromicin Elméleti megfontolások alapján a klaritromicin várhatóan növeli a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A DRV/KOBI-val való egyidejű alkalmazáskor a klaritromicin-koncentráció növekedhet. (CYP3A-gátlás) A Symtuza és a klaritromicin kombinálásakor elővigyázatosság szükséges. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a klaritromicin Alkalmazási előírásban meg kell nézni a javasolt adagolást. ANTIKOAGULÁNS/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ Apixabán Rivaroxabán Elméleti megfontolások alapján a Symtuza-nak ezekkel az antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti ezeknek az antikoagulánsoknak a koncentrációját. (CYP3A- és/vagy P-glikoprotein-gátlás) A Symtuza alkalmazása nem javasolt egy olyan direkt oralis antikoagulánssal (DOAC), mely a CYP3A4-en metabolizálódik és a P-gp-vel transzportálódik, mert ez fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Dabigatrán-etexilát Edoxabán Tikagrelor Klopidogrél dabigatrán-etexilát (150 mg): darunavir/kobicisztát 800/150 mg egyszeri dózis: dabigatrán AUC ^ 164% dabigatrán Cmax ^ 164% darunavir/kobicisztát 800/150 mg naponta egyszer: dabigatrán AUC ^ 88% dabigatrán Cmax ^ 99% Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI és a tikagrelor egyidejű alkalmazása növelheti a tikagrelor koncentrációját. (CYP3A- és/vagy P-glikoprotein-gátlás) Elméleti megfontolások alapján a Symtuza és a klopidogrél egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrél aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrél thrombocyta-aggregáció-gátló aktivitását. A Symtuza DOAC-kal történő együttes alkalmazása esetén klinikai monitorozás és dóziscsökkentés szükséges, ha a P-gp-vel transzportálódó DOAC, ideértve a dabigatrán-etexilátot és az edoxabánt is, nem metabolizálódik a CYP3A4-en. A Symtuza tikagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Symtuza klopidogréllel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Más, olyan thrombocyta-aggregáció-gátlók alkalmazása javasolt (pl. prazugrel), amit nem befolyásol a CYP-gátlás vagy -indukció (lásd 4.3 pont). Warfarin Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI megváltoztathatja a warfarin plazmakoncentrációját. A Symtuza és a warfarin egyidejű alkalmazásakor a nemzetközi normalizált arány (INR) monitorozása javasolt. ANTIKONVULZÍV SZEREK Karbamazepin Fenobarbitál Fenitoin Oxkarbazepin Elméleti megfontolások alapján ezek az antikonvulzív szerek várhatóan csökkentik a darunavir és/vagy a kobicisztát és/vagy a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (CYP3A- és/vagy P-glikoprotein-indukció) A Symtuza és ezeknek az antikonvulzív szereknek az egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). A Symtuza és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Alternatív antikonvulzív szerek alkalmazását kell mérlegelni. Klonazepám Elméleti megfontolások alapján a Symtuza várhatóan növeli a klonazepám koncentrációját.(CYP3A-gátlás) A Symtuza és a klonazepám együttes alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. ANTIDEPRESSZÁNSOK Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű Elméleti megfontolások alapján a közönséges orbáncfű várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát és/vagy a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (CYP3A- és/vagy P-glikoprotein-indukció) A közönséges orbáncfű és a Symtuza egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). Paroxetin Szertralin Amitriptilin Dezipramin Imipramin Nortriptilin Trazodon Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek az antidepresszánsoknak a plazmakoncentrációját. (CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral nyert korábbi adatok ugyanakkor ezen antidepresszánsok plazmakoncentrációjának a csökkenését mutatták (ismeretlen mechanizmus). Lehet, hogy ez utóbbi a ritonavirra specifikus. Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek az antidepresszánsoknak a plazmakoncentrációját. (CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) Ha ezeket az antidepresszánsokat a Symtuza-val együtt alkalmazzák, klinikai monitorozás javasolt, és az antidepresszáns dózisának módosítására lehet szükség. ANTIDIABETIKUMOK MetforminElméleti megfontolások alapján a Gondos klinikai monitorozás és a DRV/KOBI várhatóan növeli a metformin dózisának módosítása metformin plazmakoncentrációját.javasolt a Symtuza-t szedő (MATE1-gátlás)betegeknél. ANTIEMETIKUMOK Domperidon Nem vizsgálták. A domperidon együttadása Symtuza-val ellenjavallt. GOMBAELLENES SZEREK Klotrimazol Flukonazol Itrakonazol Izavukonazol Pozakonazol Vorikonazol Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a gombaellenes szereknek a plazmakoncentrációját, és a darunavir, kobicisztát és/vagy tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját emelhetik a gombaellenes szerek. (CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás) A DRV/KOBI-val történő együttes adásakor a vorikonazol-koncentrációk növekedhetnek vagy csökkenhetnek. Elővigyázatosság indokolt és klinikai monitorozás javasolt. Amikor egyidejű alkalmazás szükséges, az itrakonazol napi dózisa nem haladhatja meg a 200 mg-ot. A vorikonazol nem kombinálható a Symtuza-val, csak akkor, ha az előny-kockázat arány értékelése indokolja a vorikonazol alkalmazását. KÖSZVÉNYELLENES GYÓGYSZEREK Kolhicin Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli a kolhicin plazmakoncentrációját. (CYP3A- és/vagy P-glikoprotein-gátlás) A kolhicin dózisának csökkentése, vagy a kolhicin-kezelés megszakítása javasolt a normál vesefunkciójú vagy májfunkciójú betegeknél, ha Symtuza-kezelés szükséges. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a kolhicin és a Symtuza kombinációja kontraindikált (lásd 4.3 pont). MALÁRIAELLENES SZEREK Artemeter/Lumefantrin Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli a lumefantrin plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A Symtuza és az artemeter/lumefantrin dózismódosítás nélkül alkalmazható. Ugyanakkor a lumefantrin-expozíció emelkedése miatt a kombinációt óvatosan kell alkalmazni. MYCOBACTERIUM ELLENES SZEREK Rifampicin Elméleti megfontolások alapján a rifampicin várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát és/vagy a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (CYP3A- és/vagy P-glikoprotein-indukció) A rifampicin és a Symtuza kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Rifapentin Elméleti megfontolások alapján ezek a mycobacterium ellenes szerek várhatóan csökkentik a darunavir és/vagy a kobicisztát és/vagy a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (CYP3A- és/vagy P-glikoprotein-indukció) A Symtuza és a rifabutin és rifapentin egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció alkalmazása szükséges, a rifabutin javasolt dózisa hetente 3-szor 150 mg, meghatározott napokon (például hétfőn-szerdán-pénteken) . A rifabutin-expozíció várható növekedése miatt a rifabutinnal járó mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis fokozott monitorozása indokolt. A rifabutin további dóziscsökkentését nem vizsgálták. Nem szabad elfeledkezni arról, hogy előfordulhat, a heti kétszeri 150 mg-os dózis nem biztosít optimális rifabutin-expozíciót, ami a rifamicin-rezisztencia és a terápiás sikertelenség kockázatához vezet. A HIV-fertőzött betegek tuberculosisának kezelésére vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni. Ez a javaslat eltér a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir esetén adottól. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását. DAGANATELLENES SZEREK Dazatinib Nilotinib Vinblasztin Vinkrisztin Everolimusz Irinotekán Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a daganatellenes szereknek a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) Ezeknek a gyógyszereknek a koncentrációja emelkedhet, amikor Symtuza-val adják egyidejűleg, ami az ezekkel a gyógyszerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi. Ezen daganatellenes szerek egyikének Symtuza-val történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt. Az everolimusz vagy irinotekán és a Symtuza egyidejű alkalmazása nem javasolt. ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK Perfenazin Riszperidon Tioridazin Lurazidon Pimozid Kvetiapin Szertindol Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a neuroleptikumoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-, CYP2D6- és/vagy P-gp-gátlás) A Symtuza perfenazinnal, riszperidonnal vagy tioridazinnal történő egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. A Symtuza-val történő egyidejű alkalmazáskor ezen neuroleptikumok esetén a neuroleptikumok dózisának csökkentése mérlegelendő. A lurazidon, pimozid, kvetiapin vagy szertindol és a Symtuza kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). BÉTA-BLOKKOLÓK Karvedilol Metoprolol Timolol Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a béta-blokkolóknak a plazmakoncentrációját. (CYP2D6-gátlás) A Symtuza és a béta-blokkolók egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és a béta-blokkolók alacsonyabb dózisban történő adagolása mérlegelendő. KALCIUMCSATORNA-BLOKKOLÓK Amlodipin Diltiazem Felodipin Nikardipin Nifedipin Verapamil Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a kalciumcsatorna-blokkolóknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) Ezeknek a gyógyszereknek a Symtuza-val történő együttes adásakor klinikai monitorozás javasolt. KORTIKOSZTEROIDOK Elsődlegesen a CYP3A útján metabolizálódó kortikoszteroidok (köztük a betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamkinolon) Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a kortikoszteroidoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A Symtuza egyidejű alkalmazása a CYP3A által metabolizálódó kortikoszteroidokkal (minden alkalmazási mód esetén) fokozhatja a szisztémás kortikoszteroid hatások kialakulásának kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese-szuppressziót is. CYP3A útján metabolizálódó kortikoszteroidokkal történő együttadás nem ajánlott, csak abban az esetben, ha a kezelés várhatóan nagyobb előnnyel jár a beteg számára, mint a kockázat, mely esetben a betegeknél a szisztémás kortikoszteroid hatások monitorozása szükséges. Különösen hosszú távú használat céljából megfontolandó olyan alternatív kortikoszteroidok alkalmazása, melyek metabolizmusa kevésbé függ a CYP3A-tól, pl. beklometazon. Dexametazon (szisztémásan adott) Elméleti megfontolások alapján a dexametazon (szisztémásan adott) várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A Symtuza-val kombinált, szisztémásan adott dexametazont óvatosan kell alkalmazni. ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK Boszentán Elméleti megfontolások alapján a boszentán várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy a kobicisztát plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció) A Symtuza várhatóan növeli a boszentán plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A Symtuza és a boszentán egyidejű alkalmazása nem javasolt. ERGOT-SZÁRMAZÉKOK Például: Dihidroergotamin Ergometrin Ergotamin Metilergonovin Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI növelheti az ergot-származékok expozícióját. A Symtuza és az ergot-származékok egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). HEPATITIS C VÍRUSRA (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VÍRUSELLENES SZEREK NS3-4A-inhibitorok Elbasvir/grazoprevir Elméleti megfontolások alapján a Symtuza növelheti a grazoprevir expozícióját. (OATP1B- és CYP3A-gátlás) A Symtuza és elbasvir/grazoprevir egyidejűleg történő adása kontraindikált (lásd 4.3 pont). Glekaprevir/pibrentasvir Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI növelheti a glekaprevir- és a pibrentasvirexpozíciót. (P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás) A Symtuza és a glekaprevir / pibrentasvir együttes alkalmazása nem javasolt. Daklataszvir Ledipaszvir Szofoszbuvir Elméleti megfontolások alapján klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható. A Symtuza és a szofoszbuvir, szofoszbuvir/ledipaszvir vagy daklataszvir dózismódosítás nélkül alkalmazhatók egyidejűleg. Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Elméleti megfontolások alapján a közönséges orbáncfű jelentősen csökkentheti a DRV/KOBI(CYP3A4-indukció) és TAF-expozíciót. (P-gp-indukció) A Symtuza-nak és ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). HMG-COA-REDUKTÁZGÁTLÓK Atorvasztatin Fluvasztatin Pitavasztatin Pravasztatin Rozuvasztatin Lovasztatin Szimvasztatin Atorvasztatin (10 mg naponta egyszer): atorvasztatin AUC ^ 290% atorvasztatin cmax ^ 319% atorvasztatin cmin ND Rozuvasztatin (10 mg naponta egyszer): rozuvasztatin AUC ^ 93% rozuvasztatin cmax ^ 277% rozuvasztatin cmin ND Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli.a fluvasztatin, pitavasztatin, pravasztatin, lovasztatin és szimvasztatin plazmakoncentrációját. (CYP3A gátlás és/vagy transzport) A HMG-CoA-reduktáz gátlók és a Symtuza egyidejű alkalmazása növelheti a lipidcsökkentő szerek plazmakoncentrációját, ami mellékhatásokhoz, például myopathiához vezethet. Amikor a HMG-CoA-reduktáz gátlók és a Symtuza alkalmazása kívánatos, a kezelés legalacsonyabb dózissal történő elkezdése, majd a biztonságosság monitorozása közben a dózis kívánt klinikai hatás eléréséig történő emelése javasolt. A Symtuza lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK Lomitapid Elméleti megfontolások alapján a Symtuza várhatóan növeli a lomitapid expozicióját, ha együttesen alkalmazzák. (CYP3A gátlás) Az együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). H2-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK Cimetidin Famotidin Nizatidin Ranitidin Elméleti megfontolások alapján hatásmechanizmusból fakadó kölcsönhatás nem várható. A Symtuza és a H2-receptor antagonisták dózismódosítás nélkül kombinálhatók. IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK Ciklosporin Szirolimusz Takrolimusz Everolimusz Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek az immunszuppresszánsoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A ciklosporin egyidejű alkalmazása várhatóan növeli a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. (P-gp-gátlás) A Symtuza-val történő egyidejű alkalmazáskor az immunszuppresszív szer koncentrációjának monitorozását kell végezni. Az everolimusz és a Symtuza egyidejű alkalmazása nem javasolt. INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK Szalmeterol Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli a szalmeterol plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A szalmeterol és a Symtuza egyidejű alkalmazása nem javasolt. A szalmeterollal való kombináció a cardiovascularis nemkívánatos események emelkedett kockázatát eredményezheti, beleértve a QT-megnyúlást, a palpitatiót és a sinus tachycardiát is. KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK/ÓPIÁTFÜGGŐSÉG KEZELÉSE Buprenorfin/naloxon Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI növelheti a buprenorfin és/vagy a norbuprenorfin plazmakoncentrációját. A buprenorfin dózismódosítása nem feltétlenül szükséges, amikor a Symtuza-val egyidejűleg alkalmazzák, de az ópiát-toxicitás jeleinek gondos klinikai monitorozása javasolt. Metadon Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI növelheti a metadon plazmakoncentrációját. A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir mellett a metadon plazmakoncentrációk kisfokú csökkenését figyelték meg. További részletekért olvassa el a darunavir Alkalmazási előírását. A Symtuza-val való egyidejű alkalmazás elkezdésekor nem várható a metadon dózisának módosítása. Klinikai monitorozás javasolt, mivel előfordulhat. hogy a fenntartó kezelést bizonyos betegeknél módosítani kell. Fentanil Oxikodon Tramadol Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI növelheti ezeknek a fájdalomcsillapítóknak a plazmakoncentrációját. (CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás) A Symtuza ezekkel a fájdalomcsillapítókkal történő egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt. ÖSZTROGÉNALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK Drospirenon/Etinil-ösztradiol (3 mg/0.02 mg naponta egyszer) Etinil-ösztradiol Noretindron drospirenon AUC ^ 58% drozpirenon cmax ^ 15% drospirenon cmin ND etinil-ösztradiol AUC ? 30% etinil-ösztradiol cmax ? 14% etinil-ösztradiol cmin ND Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI megváltoztathatja a noretindron plazmakoncentrációját. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátlás javasolt, ha ösztrogén alapú fogamzásgátlókat együtt alkalmaznak Symtuza-val. Az ösztrogént hormonpótlás céljából alkalmazó betegeket klinikailag monitorozni kell az ösztrogén deficiencia jelei miatt. Az esetleges hiperkalémia miatt klinikai monitorozás javasolt, ha a Symtuza-t drospirenon-tartalmú készítménnyel adják együtt. OPIÁT-ANTAGONISTÁK Naloxegol Nem vizsgálták. Symtuza és naloxegol együttadása ellenjavallt. 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ- (PDE-5) GÁTLÓK Az erectilis dysfunctio kezelésére Szildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A PDE-5-inhibitorok erectilis dysfunctio kezelésére történő alkalmazásakor a Symtuza-val való kombinált kezelést óvatosan kell végezni. Ha a Symtuza-val egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása indikált, ajánlott, hogy a dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25 mg-ot 48 óránként, a vardenafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 2,5 mg-ot 72 óránként, vagy a tadalafilnál az egyszeri dózis nem haladhatja meg a 10 mg-ot 72 óránként. Az avanafil és a Symtuza kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Pulmonalis artériás hypertonia kezelése esetén Szildenafil Tadalafil Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a PDE-5-inhibitoroknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil biztonságos és hatásos dózisát a Symtuza-val való egyidejű alkalmazás esetén nem állapították meg. Magasabb a szildenafillal összefüggő nemkívánatos események lehetősége (beleértve a látászavarokat, hypotoniát, tartós erectiót és ájulást is). Ezért a Symtuza és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott szildenafil egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Symtuza és a pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmazott tadalafil egyidejű alkalmazása nem javasolt. PROTONPUMPA-INHIBITOROK Dexlanzoprazol Ezomeprazol Lanzoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol Elméleti megfontolások alapján hatásmechanizmusból fakadó kölcsönhatás nem várható. A Symtuza és a protonpumpa-inhibitorok dózismódosítás nélkül kombinálhatók. SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK Buspiron Klorazepát Diazepám Esztazolám Flurazepám Midazolám (parenterálisan adott) Zolpidem Midazolám (szájon át adott) Triazolám Elméleti megfontolások alapján a DRV/KOBI várhatóan növeli ezeknek a szedatívumoknak/hypnoticumoknak a plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás) A Symtuza és ezeknek a szedatívumoknak/hypnoticumokn ak az egyidejű alkalmazásakor klinikai monitorozás javasolt, és a szedatívum/hypnoticum alacsonyabb dózisban történő adagolását mérlegelni kell. A Symtuza és a parenterálisan adott midazolám egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Ha a parenterális midazolámot Symtuza-val adják egyidejűleg, azt intenzív osztályon vagy hasonló, olyan környezetben kell végezni, ahol légzésdepresszió és/vagy tartós szedáció esetén biztosítható a szoros klinikai monitorozás és a megfelelő gyógyszeres kezelés. A midazolám dózismódosítását mérlegelni kell, különösen akkor, ha több mint egy dózis midazolámot adnak be. A szájon át adott midazolám vagy triazolám és a Symtuza egyidejű alkalmazása kontraindikált (lásd 4.3 pont). EJACULATIO PRAECOX KEZELÉSE Dapoxetin Nem vizsgálták. Symtuza és dapoxetin együttadása ellenjavallt. UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK Fezoterodin Szolifenacin Nem vizsgálták. Kellő körültekintéssel adható. A fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozása. A fezoterodin vagy szolifenacin dózisának csökkentésére lehet szükség. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Symtuza általános biztonságossági profilja egy randomizált, kettős vak, összehasonlító II. fázisú vizsgálat, a GS-US-299-0102 vizsgálat adatain (N = 103 kapott darunavir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamidot [D/C/F/TAF]), két III. fázisú vizsgálat, a TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 kapott D/C/F/TAF-ot) és a TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 kapott D/C/F/TAF-ot) adatain, valamint a gyógyszer összetevőinek összes, rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatain és a forgalomba hozatalukat követően nyert adatain alapul. Mivel a Symtuza darunavirt, kobicisztátot, emtricitabint és tenofovir-alafenamidot tartalmaz, az egyes összetevőkkel járó mellékhatások várhatóan előfordulhatnak. A korábban még nem kezelt betegeknél a II. fázisú (GS-US-299-0102) és a III. fázisú vizsgálatban (AMBER, TMC114FD2HTX3001, 96. heti analízis) jelentett leggyakoribb (> 5%) mellékhatás a hasmenés (22,6%), a fejfájás (13,1%), a bőrkiütés (12,7%), a hányinger (9,7%), a fáradtság (8,0%) és a hasi fájdalom volt (5,8%). A korábban kezelésben már részesült, szupprimált betegeknél (EMERALD vizsgálat TMC114IFD3013, 96. heti analízis) jelentett leggyakoribb (> 5%) mellékhatás a hasmenés (10,5%), a fejfájás (10,4%), az arthralgia (7,7%), a hasi fájdalom (7,5%), a fáradtság (5,9%) és a bőrkiütés volt (5,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszeri (system organ class, SOC) és gyakoriság szerinti kategóriánként vannak felsorolva a 2. táblázatban. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat MedDRA szervrendszeri kategóriák Gyakorisági kategória Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek gyakori anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori (gyógyszer) túlérzékenység nem gyakori immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori diabetes mellitus, anorexia, hypercholesterinaemia, megnövekedett kis sűrűségű lipoprotein szint, hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, dyslipidaemia nem gyakori hyperglykaemia Pszichiátriai kórképek gyakori szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori fejfájás gyakori szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori hasmenés gyakori hányás, hányinger, hasi fájdalom, hasi distensio, dyspepsia, flatulencia nem gyakori akut pancreatitis, emelkedett pancreas-enzimszintek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori emelkedett májenzimszintek nem gyakori akut hepatitisa, cytolyticus hepatitisa A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon gyakori bőrkiütés (beleértve a macularis, maculo-papularis, papularis, erythematosus, viszkető bőrkiütést, generalizált bőrkiütést és allergiás dermatitist) gyakori pruritus, urticaria nem gyakori angiooedema ritka eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakcióka, Stevens-Johnsonszindrómaa nem ismert toxicus epidermalis necrolysisa, akut generalizált exanthemás pustulosisa A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori arthralgia, myalgia nem gyakori osteonecrosis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek ritka kristály nephropathiaa§ A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori gynaecomastiaa Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori gyengeség, fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei gyakori emelkedett kreatininszint a vérben a Olyan további mellékhatások, amelyeket csak a darunavir/ritonavir mellett észleltek más vizsgálatokban vagy a forgalombahozatalt követően. § A forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2. revízió, 2009. szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a "3-as szabály" alapján határozták meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Bőrkiütés A bőrkiütés egy gyakori mellékhatás a darunavirrel kezelt betegeknél. A bőrkiütés főként enyhe közepes fokú volt, gyakran a kezelés első négy hetében jelentkezett, és az adagolás folytatása mellett elmúlt (lásd 4.4 pont). A korábban még nem kezelt betegekkel végzett II/III. fázisú vizsgálatban a Symtuza-t kapó betegek 12,7%-a (59/465) tapasztalt bőrkiütést (melyek legtöbbje 1. fokozatú volt), és a betegek 1,5%-a (7/465) hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt, akik közül egy bőrkiütés és túlérzékenység miatt hagyta azt abba. A korábban kezelésben már részesült, szupprimált betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban (EMERALD vizsgálat, TMC114IFD3013) a Symtuza-t kapó betegek 5,1%-a (39/763) tapasztalt bőrkiütést (melyek legtöbbje 1. fokozatú volt), és egyikőjük sem hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt. Metabolikus paraméterek A testtömeg és a vér lipid- és glükózszintje emelkedhet a retrovírus-ellenes kezelés alatt (lásd 4.4 pont). A Symtuza korábban még nem kezelt betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatában az éhomi lipidparaméterek, az összkoleszterinszint, a direkt kis sűrűségű lipoprotein (LDL-) és nagy sűrűségű lipoprotein- (HDL-) koleszterinszint, valamint a trigliceridszint kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését figyelték meg a 48. és a 96. héten (lásd 3. táblázat). A kiindulási értékhez viszonyított medián emelkedés a 48. héten nagyobb volt a D/K/F/TAF-csoportban, mint a DRV/ kobicisztát (KOBI)+F/ tenofovir-dizoproxil-fumarát- (TDF) csoportban. 3. táblázat Lipidparaméterek Kiindulási mediánérték A kiindulási értékhez viszonyított, medián emelkedés 48. hét D/K/F/TAF 48. hét D/K + F/TDF 96. hét* D/K/F/TAF Összkoleszterinszint (mmol/l) 4,22 0,74 0,27 0,88 LDL-koleszterinszint (mmol/l) 2,49 0,45 0,13 0,56 HDL-koleszterinszint (mmol/l) 1,08 0,12 0,04 0,13 Trigliceridszint (mmol/l) 1,09 0,28 0,16 0,33 p < 0,001 mind a 4 lipidparaméter esetén, a D/K/F/TAF versus D/K + F/TDF összehasonlításakor a 48. héten * A 48. hetet követően nincsenek komparátor adatok Musculoskeletalis rendellenességek Emelkedett kreatin-foszfokináz- (CPK) aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek a HIV proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen a NRTI-kel való kombináció esetén. Osteonecrosis Osteonecrosis eseteit jelentették, különösen az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, előrehaladott HIV-betegség vagy hosszan tartó CART-expozíció esetén. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a CART időpontjában gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségekről (például Basedow-kór és autoimmun hepatitis) is beszámoltak, azonban a megjelenésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Vérzés haemophiliás betegeknél Vannak gyakoribb, spontán vérzésekről szóló beszámolók antiretrovirális proteáz-inhibitorokat kapó haemophiliás betegeknél (lásd 4.4 pont). A számított kreatinin-clearance csökkenése A kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása miatt a kobicisztát növeli a szérum kreatininszintet, anélkül, hogy befolyásolná a renalis glomeruláris funkciót, ami például a Cisztatin C (Cyst C) filtrációs markerként történő alkalmazásával mérhető. A Symtuza korábban még nem kezelt betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatában a szérum kreatininszint emelkedése és az eGFRCG csökkenése fordult elő az első, kezelés közbeni értékelés időpontjában (2. hét), és 96 héten át stabil maradt. A 48. héten a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás kisebb volt D/K/F/TAF, mint a D/K+F/TDF mellett. Az eGFRCG medián változása -5,5 ml/perc volt a D/K/F/TAF mellett, és -12,0 ml/perc volt a D/K+F/TDF mellett (p < 0,001). A Cyst C filtrációs markerként történő alkalmazásával, a számított glomerulus filtrációs rátában bekövetkezett medián változás a CKD-EPI képlettel (eGFRCKD-EPI CystC ) történő számítás után sorrendben 4,0 ml/perc/1,73 m2 és 1,6 ml/perc/1,73 m2 volt (p < 0,001). A 96. héten az eGFRCG-ben bekövetkezett medián változás -5,2 ml/perc volt a D/K/F/TAF mellett. A Cyst C filtrációs markerként történő alkalmazásával, a CKD-EPI képlettel (eGFRCKD-EPI Cyst C) számított (N = 22), becsült glomerulus filtrációs rátában bekövetkezett medián változás +4,4 ml/perc/1,73 m2 volt a D/K/F/TAF mellett. Gyermekek és serdülők A Symtuza biztonságosságát gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. Ugyanakkor a Symtuza összetevőinek a biztonságosságát a ritonavirrel adott darunavir esetén a TMC114-C230 (N = 12), míg az elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid tartalmú fix dózisú kombináció esetén a GS-US-292-0106 (N = 50) klinikai vizsgálatban értékelték. Az ezekből a vizsgálatokból származó adatok azt mutatták, hogy a Symtuza összetevőinek az általános biztonságossági profilja a 12 - < 18 éves, és legalább 40 kg-os testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél a felnőtt populációban megfigyelthez hasonló volt (lásd 5.1 pont). További különleges betegcsoportok Hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a Symtuza hepatitis B és/vagy C vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazását illetően. A naponta kétszer adott, 600/100 mg darunavir és ritonavir kombinált kezelésben részesülő 1968, korábban kezelésben már részesült beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B vagy C vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzaminázszint-emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük. A fix dózisú kombinált tabletta formájában adott, elvitegravirrel és kobicisztáttal kombinált emtricitabin és tenofovir-alafenamid biztonságosságát megközelítőleg 70 olyan, HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél értékelték, akik egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1249) aktuálisan kapnak HIV-elleni kezelést. Ennek a korlátozott mennyiségű tapasztalatnak alapján az emtricitabin/tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja a HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél hasonlónak tűnik a csak HIV-1-fertőzésben szenvedő betegeknél észlelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, HIV-fertőzés antivirális kezelésére, kombinációk, ATC-kód: J05AR22 Hatásmechanizmus A darunavir a HIV-1-proteáz dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora (KD-érték: 4,5 × 10-12 M). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal megakadályozza az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését. A kobicisztát a CYP3A alcsaládba tartozó citokróm P450 mechanizmus-alapú inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A szubsztrátok, mint például a darunavir szisztémás expozícióját, ahol a CYP3A-dependens metabolizmus miatt korlátozott a biohasznosulás és a felezési idő lerövidült. Az emtricitabin egy nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI), és a 2'-deoxicitidin nukleozid-analógja. Az emtricitabint cellularis enzimek foszforilálják, emtricitabin-trifoszfáttá. Az emtricitabin-trifoszfát a HIV reverz transzkriptáz (RT) útján, a vírus DNS-ébe történő beépülésen keresztül gátolja a HIV replikációját, ami a DNS-lánc megszakadását eredményezi. A tenofovir-alafenamid egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI), és a tenofovir foszfonoamidát prodrug-ja (2'-deoxiadenozin monofoszfát analóg). A tenofovir-alafenamid bejut a sejtekbe, és az emelkedett plazma stabilitása, valamint katepszin A által végzett hidrolízisen keresztüli intracellularis aktivációja miatt a tenofovir-alafenamid a perifériás vérben lévő mononuclearis sejtekben (beleértve a lymphocytákat és az egyéb, HIV célsejteket is) és macrophagokban koncentrálódó tenofovir formájában hatásosabb, mint a tenofovir-dizoproxil. Az intracellularis tenofovir ezután a farmakológiailag aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik. A tenofovir-difoszfát a HIV reverz transzkriptáz útján, a vírus DNS-ébe történő beépülésen keresztül gátolja a HIV replikációját, ami a DNS-lánc megszakadását eredményezi. In vitro antivirális aktivitás A darunavir, emtricitabin és tenofovir-alafenamid additív - szinergista antiviralis hatásokat mutatott a két gyógyszer kombinációjával, sejttenyészeteken végzett vizsgálatokban. A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakon, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjein (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) és az emberi monocytákon/macrophagokon, a EC50 1,2-8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml) medián-érték tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben < 0,1- 4,3 nM érték között változó EC50-értékkel. Ezek az EC50 értékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87 mikromol - > 100 mikromol tartomány alatt vannak. A kobicisztátnak nincs HIV-1 elleni, kimutatható vírusellenes aktivitása, és nem antagonizálja a darunavir, emtricitabin vagy tenofovir antiviralis hatását. Az emtricitabin laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni vírusellenes aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakon, MAGI CCR5 sejtvonalon és perifériás vér mononukleáris sejteken vizsgálták. Az emtricitabin EC50-értéke a 0,0013 - 0,64 mikromolos tartományba esett. Az emtricitabin a sejttenyészetekben az A, B, C, D, E, F és G HIV-1 klád | 
