Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Halványsárga vagy sárga színű, kapszula alakú filmtabletta, egyik oldalán "80" mélynyomású felirattal ellátva, a másik oldala sima. A tabletta méretei: 16,5 mm × 7,0 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 80 mg febuxosztátot tartalmaz (hemihidrát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 72,68 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460) hidroxipropil-cellulóz (E463) kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat: poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b) makrogol 3350 (E1521) metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1) (A típus) sárga vas-oxid (E172) nátrium-hidrogénkarbonát (E500(ii)) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Doluric krónikus hyperurikaemia kezelésére javallott olyan állapotokban, amikor a húgysav lerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy köszvényes ízületi gyulladás kórelőzményét vagy fennállását). A Doluric felnőttek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Köszvény: A Doluric javasolt per os adagja naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérum húgysavszint 2-4 hét elteltével 6 mg/dl (357 µmol/l) felett van, megfontolható naponta egyszer 120 mg Doluric adása. A Doluric elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérum húgysavszint 2 hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérum húgysavszint 6 mg/dl (357 µmol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása. A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont). Idősek Idős korban nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont). Az enyhe-, középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek adagját nem szükséges módosítani. Májkárosodás A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegeknél nem vizsgálták. Köszvény: A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegekről. Gyermekek és serdülők A Doluric biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Doluric-ot szájon át kell szedni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szív- és érrendszeri betegségek A gyógyszerkészítmény kifejlesztése és a gyógyszer engedélyezését követő egyik vizsgálat (CARES) során az előzetesen fennálló jelentős cardiovascularis betegségben (pl. myocardialis infarctus, stroke vagy instabil angina) szenvedő betegek körében febuxosztát-kezelés mellett magasabb volt a fatális kimenetelű cardiovascularis események száma, mint az allopurinol esetében. A gyógyszer engedélyezését követő további vizsgálatok egyike (FAST) során azonban a febuxosztát nem volt inferior az allopurinolhoz képest sem a fatális kimenetelű, sem a nem fatális kimenetelű cardiovascularis események incidenciáját tekintve. E betegcsoport kezelése során óvatosan kell eljárni, és a betegeket rendszeresen monitorozni kell. A febuxosztát cardiovascularis biztonságosságával kapcsolatos további részleteket lásd a 4.8 és 5.1 pontban. Gyógyszerallergia / túlérzékenység A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat, az életet veszélyeztető Stevens-Johnson-szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve, és akut anaphylaxiás reakciókat/shock-ot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nem mindegyik beteg, az allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről vagy vesekárosodásról számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak. A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan követni kell a tüneteket (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens-Johnson-szindrómát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens-Johnson-szindrómát is, valamint akut anaphylaxiás reakciók/shock lépnek fel, a febuxosztát szedését soha többé nem lehet újrakezdeni ezeknél a betegeknél. Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása) A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérum húgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát-kezelés kezdetekor legalább 6 hónapon keresztül ajánlatos a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont). Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását. Xantin-lerakódás Más húgysavcsökkentő gyógyszerekhez hasonlóan, jelentősen fokozott húgysav képződés esetén (pl. rosszindulatú daganat és annak kezelése során, Lesch-Nyhan szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban. Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, az ilyen populációkban nem ajánlott az alkalmazása. Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, Lesch-Nyhan-szindrómában szenvedő betegeknél nem ajánlott az alkalmazása. Merkaptopurin/azatioprin A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél, mivel a febuxosztát a xantin-oxidáz gátlása révén fokozhatja a merkaptopurin/azatioprin plazmakoncentrációját, ami súlyos toxicitást okozhat. Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a merkaptopurin/azatioprin adagjának a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre csökkentése ajánlott a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.5 és 5.3 pont). A betegeket szorosan monitorozni kell, és a merkaptopurin/azatioprin dózisát később be kell állítani a terápiás válasz értékelése és az esetleges toxikus hatások megjelenése alapján. Szervátültetésen átesett betegek Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1 pont). Teofillin Egészséges önkénteseknél a 80 mg-os febuxosztát és a 400 mg-os egyszeri teofillin adag együttadása nem vezetett farmakokinetikai kölcsönhatáshoz (lásd 4.5 pont). A febuxosztát 80 mg-os adagban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható. Nem áll rendelkezésre adat 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan. Májbetegségek Az összevont, fázis III klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan a klinikai mérlegelés alapján (lásd 5.1 pont). Pajzsmirigy-betegségek A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik hosszú távú febuxosztát-kezelést kaptak (5, 5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegnél alkalmazzák a febuxosztátot, akinél a pajzsmirigyműködés megváltozott (lásd 5.1 pont). Laktóz A Doluric filmtabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy a Doluric filmtabletta nem rontja a teljesítőképességüket. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén tüneti és szupportív ellátást kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Merkaptopurin/azatioprin A febuxosztát hatásmechanizmusa a XO gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO gátlás ezen gyógyszerek plazma-koncentrációjának megnövekedését eredményezheti, mely mielotoxicitáshoz vezet (lásd 4.4 pont). A febuxosztáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a merkaptopurin/azatioprin dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.3 pont). A javasolt dózismódosítás megfelelőségét, amely a patkányokon végzett preklinikai adatok modellezési és szimulációs elemzésén alapult, egy egészséges önkénteseken végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat eredményei igazolták, melynek során az alanyok 100 mg azatioprint kaptak önmagában illetve csökkentett dózisú azatioprint (25 mg) febuxosztáttal (40 mg vagy 120 mg) együtt. Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat más citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek. Tumorli´zis-szindro´mában végzett pivotális klinikai vizsgálatban napi 120 mg febuxosztátot adagoltak olyan betegeknek, akik többféle kemoterápiás kezelési rend szerint kezeltek, belértve a monoklonálisantitest-kezelést is. Ebben a vizsgálatban azonban nem észleltek sem gyógyszer-gyógyszer, sem gyógyszer és betegség közötti kölcsönhatást. Ezért nem zárhatók ki a lehetséges interakciók bármely egyidejűleg alkalmazott citosztatikummal. Roziglitazon/ CYP2C8 szubsztrátok A febuxosztát in vitro a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg-os orális roziglitazon adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem. Teofillin Egy egészséges önkéntesekben febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin-szintje, mint arról más XO gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és napi egyszeri 400 mg teofillin együttadásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Naproxen és más glükuronidizáció-gátlók A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidizációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyénekben febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxen egyidejű alkalmazása azzal járt, hogy emelkedett a febuxosztát expozíció (Cmax 28%, AUC 41% és t1/2 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID-ok/COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével. A febuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxennel és sem a febuxosztát, sem a naproxen adagját nem szükséges módosítani. Glükuronidizáció-induktorok Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják a febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatékonyságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének ellenőrzése javasolt 1-2 héttel a glükuronidizációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet. Kolchicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin A febuxosztát együtt adható kolchicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges. Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt. Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. A febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyokban nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való együttadás. Dezipramin/CYP2D6 szubsztrátok A febuxosztát in vitro a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges alanyokon elvégzett vizsgálat során a naponta 1×120 mg dózisban adott febuxosztát hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6 szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása. Antacidok Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó antacidok bizonyítottan (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a Cmax-t, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható antacidok mellett. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során köszvényes betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások (4072 beteget kezeltek legalább 10 mg és 300 mg közötti dózissal) a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, bőrkiütés és oedema. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók is előfordultak a febuxosztáttal szemben a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során, néhány ezek közül szisztémás tünetekkel is járt, és ritkán hirtelen szívhalál esetei is előfordultak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A febuxosztáttal kezelt betegeknél előforduló, gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) és ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal szerepelnek. 1. táblázat: A köszvényes betegekkel végzett, összevont, fázis III, hosszú távú, kiterjesztett klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal után velük szerzett tapasztalatok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka Pancytopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis* anaemia#M Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylaxiás reakció*, gyógyszer túlérzékenység* Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori A vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje, hypothyreosis#M Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Homályos látás Ritka Retinalis artéria elzáródása#M Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori*** Köszvényes roham Nem gyakori Diabetes mellitus, hyperlipidaemia, csökkent étvágy, testsúlynövekedés Ritka Testtömeg-csökkenés, fokozott étvágy, anorexia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Csökkent libido, álmatlanság Ritka Idegesség, depressziós hangulat#M, alvászavar#M Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás, szédülés Nem gyakori Paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, letargia#M, ízérzés megváltozása, hypaesthesia, hyposmia Ritka Ageusia#M, égő érzés#M A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Tinnitus Ritka Vertigo#M Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások, Arrhythmia#M Ritka Hirtelen szívhalál* Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Magas vérnyomás, kipirulás, hőhullám Ritka A keringés összeomlása#M Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Nehézlégzés Nem gyakori Bronchitis, felső légúti fertőzés, alsó légúti fertőzés#M, köhögés, orrfolyás#M Ritka#M Tüdőgyulladás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasmenés**, hányinger Nem gyakori Hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom#M, a has felpuffadása, gastro-oesophageális refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok, székrekedés, gyakori székürítés, flatulencia, gastrointestinális diszkomfort, szájnyálkahártyafekély, ajakduzzanat#M, pancreatitis Ritka Gastrointestinalis perforáció #M, stomatitis#M Máj- és epebetegségek illetve tünetek Gyakori Májműködési zavarok** Nem gyakori Cholelithiasis Ritka Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*, cholecystitis#M A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent) Nem gyakori Dermatitis, urticaria, pruritus, a bőr elszíneződése, bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis kiütés, papularis kiütés, fokozott verejtékezés, alopecia, ekcéma#M, erythema, éjszakai verejtékezés#M, psoriasis#M, viszketéssel járó kiütés#M Ritka Toxikus epidermalis necrolysis*, Stevens-Johnson-szindróma*, angiooedema*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel kísért gyógyszerreakció*, generalizált kiütés (súlyos)*, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, erythematosus kiütés, morbilliform kiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia, myalgia, végtagfájdalom#M Nem gyakori Arthritis, mozgásszervi fájdalom, izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis, ízületi duzzanat#M, hátfájás#M, muskuloskeletalis merevség#M, ízületi merevség Ritka Rhabdomyolysis*, rotátorköpeny-szindróma#M, polymyalgia rheumatica#M Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Veseelégtelenség, vesekövesség, haematuria, pollakisuria, proteinuria, sürgető vizelési inger, húgyúti fertőzés#M Ritka Tubulointerstitialis nephritis* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Erectilis dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Oedema, fáradtság Nem gyakori Mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés, fájdalom#M, rossz közérzet Ritka Szomjúság, forróságérzet#M Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori Vér emelkedett amiláz-szintje, thrombocyta szám csökkenés, fehérvérsejt szám csökkenés, lymphocyta szám csökkenés, a vér kreatin-szint emelkedése, a vér kreatininszint emelkedése, haemoglobin-szint csökkenése, a vér karbamid-szintjének emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterin-szint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH) szint, a vér kálium szintjének emelkedése, INR emelkedése#M Ritka Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális tromboplasztin idő (APTI), vörösvértest szám csökkenés, a vér emelkedett alkalikus-foszfatáz szintje, a vér emelkedett kreatin-foszfokináz szintje* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori Contusio#M * A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások **A kombinált fázis III vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél. *** Az egyedi, fázis III, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban. #M A forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatokban jelentett mellékhatások Kiválasztott mellékhatások leírása A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat (Stevens-Johnson-szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és akut anaphylaxiás reakciókat/shock-ot észleltek. A Stevens-Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopeniával és eosinophiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont). Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése után és az első hónapban. Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények, ATC kód: M04AA03 Hatásmechanizmus A húgysav emberben a purin-anyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin › xantin › húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantinoxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérum húgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt. Klinikai hatékonyság és biztonságosság Köszvény A febuxosztát hatékonyságát három fázis III pivotális vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX- és FACT pivotális vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101 hyperurikaemiás és köszvényes betegen. Mindegyik fázis III pivotális vizsgálatban felülmúlta a febuxosztát az allopurinolt a szérum húgysavszint csökkentése és szintentartása tekintetében. Az elsődleges hatékonysági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérum húgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű fázis III kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy az febuxosztát forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérum húgysavszintje az utolsó vizsgálatkor < 6,0 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.2 pont). APEX-vizsgálat: Az "Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat" (APEX) egy fázis III, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 28-hetes vizsgálat volt. Ezerhetvenkét (1072) beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80 mg febuxosztátot (n = 267), napi egyszeri 120 mg febuxosztátot (n = 269), napi egyszeri 240 mg febuxosztátot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300 mg-ot) kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérum kreatinin ?1,5 mg/dl illetve napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérum kreatinin >1,5 mg/dl és ?2,0 mg/dl) kaptak a betegek. A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszerese) alkalmaztak. Az APEX-vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80 mg febuxosztát és a napi egyszeri 120 mg febuxosztát statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258)/ 100 mg-os (n = 10) adagjait a szérum húgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra). FACT-vizsgálat: A "Febuxostat Allopurinol Controlled Trial" (FACT) egy fázis III, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 52-hetes vizsgálat volt. Hétszázhatvan (760) beteget randomizáltak: napi egyszeri 80 mg febuxosztát (n = 256), napi egyszeri 120 mg febuxosztát (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol (n = 253) kezelésre. A FACT-vizsgálat során az febuxosztát napi egyszeri 80 mg-os és napi egyszeri 120 mg-os kezelési módja is statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokványos 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérum húgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol) alá csökkentésében és fenntartásában. Az elsődleges hatékonysági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi: 2. táblázat: Azon betegek részaránya, akik szérum húgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) az utolsó 3 hónap felülvizsgálatai során. Vizsgálat Febuxosztát 80 mg napi egyszer Febuxosztát 120 mg napi egyszer Allopurinol 300 / 100 mg napi egyszer 1 APEX (28 hét) 48% * (n=262) 65% *, #M (n=269) 22% (n=268) FACT (52 hét) 53%* (n=255) 62%* (n=250) 21% (n=251) Összevont eredmények 51%* (n=517) 63%*, #M (n=519) 22% (n=519) 1 A 100 mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérum kreatininszint > 1,5 - ? 2,0 mg/dl) vagy 300 mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez. * p < 0,001 vs. allopurinol, #M p < 0,001 vs. 80 mg A febuxosztát azonnal és tartósan csökkentette a szérum húgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alá csökkent a második heti vizitre, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérum húgysavszinteket az idő függvényében, a két fázis III pivotális vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti. 1. ábra: Átlagos szérum húgysavszintek összesített eredményei a fázis III pivotális vizsgálatokban Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akik szérum kreatininszintje > 1,5 és ? 2,0 mg/dl napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX-vizsgálat 268 betege közül 10). A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt maximális adag kétszerese. CONFIRMS-vizsgálat: A CONFIRMS-vizsgálat egy fázis III, randomizált, kontrollos, 26-hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperurikaemiás betegeknél 40 mg illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. Kettőezer-kettőtszázhatvankilenc (2269) beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg febuxosztát (n = 757), naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756). A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe - közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum kreatininszint 30-89 ml/perc). A 26-hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérum húgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát, 67% volt a 80 mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200 mg) csoportban. Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában Az APEX-vizsgálat a hatékonyságot 40 károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum kreatininszint > 1,5 és ? 2,0 mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. A febuxosztát az elsődleges hatékonysági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100 mg allopurinol- és a placebo-csoportokban. Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérum húgysavszint százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban). A CONFIRMS-vizsgálatban a köszvényes és hyperurikaemiás betegeken egy prospektív analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl-es érték alá a szérum húgysavszintet azoknál a köszvényes betegeknél, akik enyhe - közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a). Elsődleges végpont a ?10 mg/dl szérum húgysavszintű betegek alcsoportjában A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérum húgysavszintje ?10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban a febuxosztát elérte az elsődleges hatásossági végpontot (a szérum húgysavszint < 6.0 mg/dl az utolsó 3 vizit alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%- ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál (napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg-os /100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebó csoportban. A CONFIRMS-vizsgálatban, az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérum húgysavszint < 6.0 mg/dl az utolsó vizit során) azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási szérum húgysavszint ? 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72/230) volt a 300 mg illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban. Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya APEX-vizsgálat: A 8-hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (28%), a 300 mg-os allopurinol (23%), valamint a placebo-csoportban (20%). A köszvény fellángolása növekedett a profilaxis periódus után és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24-28 hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető. FACT-vizsgálat: A 8-hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (22%) és a 300 mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8-hetes profilaxis periódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és az 52. hét között a vizsgálati alanyok 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (49.-52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%-ánál volt megfigyelhető (febuxosztát 80, 120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető. A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX- és FACT-vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6 mg/dl, < 5 mg/dl vagy < 4 mg/dl szérum húgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérum húgysavszintje ?6 mg/dl volt a kezelés utolsó 32 hetében (a 20.-24. héttől a 48.-52. hétig tartó intervallum). A CONFIRMS-vizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában. Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok EXCEL-vizsgálat (C02-021): Az EXCEL-vizsgálat egy 3 éven át tartó, fázis III, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a pivotális fázis III (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg febuxosztát (n = 649), naponta egyszer 120 mg febuxosztát (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérum húgysavszint három egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból. A szérum húgysav értékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban < 6 mg/dl szérum húgysavszinteket). A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb, mint 4%-a szorult kezelésre heveny fellángolás miatt (azaz több mint 96%-uk nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16-24. és a 30-36. hónapban. A fenntartó kezelésként napi egyszeri 40 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri 120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére. A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, fázis II, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4- hetes, kettős-vak febuxosztát vizsgálatot. A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6 mg/dl szérum húgysavszint fenntartásához, és a betegek 38%-ánál volt szükség az adag módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Az utolsó vizsgálatkor < 6 mg/dl (357 µmol/l) szérum húgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81-100%). A fázis III klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeken is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont). Forgalomba hozatalt követő hosszú távú klinikai vizsgálatok A CARES vizsgálat multicentrikus, randomizált, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálat volt, amely a cardiovacularis (CV) kimeneteleket hasonlította össze olyan, febuxosztáttal, illetve allopurinollal kezelt, köszvényben szenvedő betegek esetében, akiknek kórtörténetében súlyos CV-betegség, így myocardialis infarctus (MI), instabil angina kórházi kezelése, coronaria- vagy cerebralis revaszkularizációs eljárás, kórházi kezelést igénylő tranziens ischemiás roham (TIA), perifériás érbetegség, illetve bizonyítottan mikrovaszkuláris vagy makrovaszkuláris betegséggel járó diabetes szerepelt. A szérumhúgysavszint 6 mg/dl-es érték alá csökkentése céljából a febuxosztát dózisát (függetlenül a vesefunkciótól) 40 mg-tól 80 mg-ig titrálták, az allopurinol dózisát pedig normál veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél 100 mg-os lépésekben 300 mg-tól 600 mg-ig, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 200 mg-tól 400 mg-ig titrálták. A CARES vizsgálat elsődleges végpontja a MACE (major adverse cardiac events - jelentős kedvezőtlen kardiális események) első előfordulási ideje volt, ami a nem fatális kimenetelű MI, a nem fatális kimenetelű stroke, a CV halálozás és a sürgős coronaria revaszkularizációt igénylő instabil angina kombinációja volt. Az elsődleges és másodlagos végpontok analízisét intention-to-treat (ITT) elemzés alapján végezték, minden olyan vizsgálati személy bevonásával, akiket randomizáltak, és akik legalább egy adag gyógyszert kaptak a kettős vak vizsgálati elrendezésben. Összességében a betegek 56,6%-a idő előtt abbahagyta a klinikai vizsgálati kezelést, és a betegek 45%-a nem jelent meg valamennyi viziten. Összesen 6190 beteget követtek, átlagosan 32 hónapon keresztül, és a kezelés medián időtartama 728 nap volt a febuxosztát csoportban (n=3098) és 719 nap az allopurinol csoportban (n=3092). Az elsődleges MACE-végpont hasonló gyakorisággal fordult elő a febuxosztáttal és az allopurinollal kezelt csoportokban (a betegek 10,8%-ánál, illetve 10,4%-ánál, hazard ratio [HR] 1,03; a kétoldali, ismétlődő konfidencia intervallum [CI] 0,89-1,21). A MACE egyes összetevőinek elemzése során a febuxosztát kezelésnél a CV halálozás aránya magasabbnak bizonyult, mint az allopurinolnál (a betegek 4,3%-ánál, illetve 3,2%-ánál, HR: 1,34, 95%-os CI: 1,03-1,73). A febuxosztát- és az allopurinol-csoportokban hasonló volt az előfordulási gyakorisága a többi MACE-eseménynek, azaz a nem fatális kimenetelű MI-nak (a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,8%-ánál, HR: 0,93, 95%-os CI: 0,72-1,21), a nem fatális kimenetelű stroke-nak (a betegek 2,3%-ánál, illetve 2,3%-ánál, HR: 1,01, 95%-os CI: 0,73-1,41) és a sürgős revaszkularizációt igénylő instabil anginának (a betegek 1,6%-ánál, illetve 1,8%-ánál, HR: 0,86, 95%-os CI: 0,59-1,26). Az össz-mortalitási arány is magasabb volt a febuxosztáttal, mint allopurinollal kezelteknél (a betegek 7,8%-ánál, illetve 6,4%-ánál; HR: 1,22; 95%-os CI: 1,01-1,47), ami elsősorban a magasabb CV halálozásból adódott a febuxosztát csoportban (lásd 4.4 pont). A szívelégtelenség miatti hospitalizáció, az ischemiával nem összefüggő, arrhythmiák miatti kórházi felvételek, a vénás thromboemboliás események és a tranziens ischaemiás rohamok miatti kórházi kezelések előfordulási gyakorisága hasonló volt a febuxosztát és az allopurinol esetében. A FAST vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontú vizsgálat volt, amely a febuxosztát cardiovascularis biztonságosságát értékelte az allopurinollal összehasonlítva krónikus hyperuricaemiás betegeknél (olyan állapotokban, amikor a húgysavlerakódás már bekövetkezett) és cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél (tehát legalább 60 éves és legalább egy egyéb cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező betegek). A bevonásra alkalmas betegek allopurinol-kezelést kaptak a randomizáció előtt, és szükség szerint dózismódosítást végeztek a kezelőorvos klinikai megítélése, az EULAR ajánlások és a jóváhagyott adagolás alapján. Az allopurinol bevezető fázis végén a <0,36 mmol/l (<6 mg/dl) szérumhúgysav-szinttel rendelkező, illetve az allopurinol legnagyobb tolerált dózisával vagy legnagyobb engedélyezett dózisával kezelt betegeket 1:1 arányban randomizálták febuxosztát- vagy allopurinol-kezelésre. A FAST vizsgálat elsődleges végpontja az APTC események (az ún. Antiplatelet Trialists' Collaborative, vagyis a "Thrombocytaaggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése" által meghatározott események) bármelyikének első előfordulásáig eltelt idő volt, ezek közé tartozott: i) MI/biomarker-pozitív, nem fatális kimenetelű akut coronaria szindróma (ACS) miatti kórházi felvétel; ii) nem fatális kimenetelű stroke; iii) cardiovascularis esemény miatti halál. Az elsődleges elemzést a tényleges kezelés időtartama (OT) megközelítés alapján végezték. Összességében 6128 beteget randomizáltak, 3063-at febuxosztát-kezelésre és 3065-öt allopurinol-kezelésre. A febuxosztát csoportban rövidebb volt a kezelés medián időtartama, mint az allopurinol csoportban (1227 nap vs. 1393 nap). Az elsődleges OT elemzésben a febuxosztát non-inferior volt az allopurinolhoz viszonyítva az elsődleges végpont incidenciájának tekintetében, amely 172 febuxosztáttal kezelt betegnél (1,72/100 betegév), illetve 241 allopurinollal kezelt betegnél (2,05/100 betegév) következett be, és a korrigált relatív hazárd (HR) 0,85 volt (95%-os CI: 0,70, 1,03), p<0,001. Azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében MI, stroke vagy ACS szerepelt, az elsődleges végpont OT elemzése nem mutatott szignifikáns különbséget a kezelési csoportok között: a febuxosztát-csoportban 65 betegnél (9,5%), az allopurinol-csoportban 83 betegnél (11.8%) észleltek eseményt; a korrigált relatív hazárd (HR) 1,02 volt (95%-os CI: 0,74-1,42); p=0,202. A febuxosztát-kezelés nem járt együtt a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a bármely okból bekövetkező halálozás megnövekedésével, sem összességében, sem azon betegek alcsoportjában, akiknek kórelőzményében a kiindulást megelőző MI, stroke vagy ACS szerepelt. Összességében a febuxosztát-csoportban alacsonyabb volt a halálesetek száma (62 cardiovascularis eredetű halálozás és 108 bármely okból bekövetkező halálozás), mint az allopurinol-csoportban (82 cardiovascularis eredetű halálozás és 174 bármely okból bekövetkező halálozás). A febuxosztát-kezelés mellett nagyobb mértékben csökkent a húgysavszint, mint allopurinol-kezelés mellett. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges egyénekben a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10 mg - 120 mg adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120 - 300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10-240 mg-os adagokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) kb. 5-8 óra. Populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatokat 211 hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40-240 mg febuxosztát adagokkal kezelt betegen végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai/farmakodinámiás értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára. Felszívódás A febuxosztát rövid idő alatt (tmax 1,0-1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80 mg, ill. napi 120 mg adagok egyszeri vagy többszöri adása után a Cmax kb. 2,8-3,2 µg/ml, ill. 5,0-5,3 µg/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták. A napi 80 mg adagot ismételten, a napi 120 mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a Cmax sorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták (80 mg-os adag ismételt alkalmazása). Vagyis a febuxosztát bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre. Eloszlás Egyensúlyi viszonyok között a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 29-75 liter 10-300 mg-os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80-120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése 82-91%. Biotranszformáció A febuxosztát több úton metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktivitást hordozó hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős. Elimináció A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. 14C-izotóppal jelzett febuxostat szájon át adott 80 mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában. Vesekárosodás A febuxosztát 80 mg-os adagját ismételten enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát Cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 µg•óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2 µg•óra/ml-re. Az aktív metabolitok Cmax- és AUC-értékei 2-4-szeresig emelkedtek, kölcsönösen. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. Májkárosodás A febuxosztát 80 mg-os adagját, enyhén (Child-Pugh A stádiumú) vagy közepesen (Child-Pugh B stádiumú) károsodott májműködésű betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak Cmax-és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Életkor Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait a febuxosztát ismételten, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz viszonyítva. Nem A febuxosztátot ismételten szájon át adva a Cmax-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőkben, mint férfiakban. Mindazonáltal, a testsúlyra korrigált Cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlóak voltak. A beteg neme alapján szükségtelen módosítani a gyógyszeradagot. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat. A patkányokon végzett vizsgálatokból származó adatok farmakokinetikai modellezése és szimulálása azt mutatja, hogy ha a febuxosztáttal együttadják, a merkaptopurin/azatioprin klinikai dózisát a korábban előírt adag 20%-ára vagy annál kevesebbre kell csökkenteni a lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében (lásd 4.4 és 4.5 pont). Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitási zavarok Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyag daganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észlelték a nagy dózissal - azaz a humán adag körülbelül 11-szeresével - kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purin-anyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából. A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból fontos genotoxikus hatást fejtene ki. A szájon át legfeljebb 48 mg/kg/nap adagban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok reproduktív képességét. Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén hatású lenne vagy magzatkárosodást okozna. Patkányban nagy adagok - a humán expozíció kb. 4,3-szerese toxikusnak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon, ill. nyulakon, a humán expozíció kb. 4,3-szeresének, ill. kb. 13- szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták OPA/Al/PVC//Al vagy PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. A Doluric 28 filmtablettát (tablettát) tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 48 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MEDITOP Gyógyszeripari Kft. 2097 Pilisborosjenő Ady Endre u. 1. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23220/01 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-23220/02 28× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 14. 17 OGYÉI/68338/2022 OGYÉI/10159/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható. Szoptatás Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőt fenyegető kockázat nem zárható ki. A febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt. Termékenység A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/kg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3 pont). A febuxosztát humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert. | 
