Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szer protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01EB02

Hatásmechanizmus
Az erlotinib epidermális növekedési faktor receptor / egyes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (EGFR, más néven HER1) tirozinkináz gátló. Az erlotinib hatékonyan gátolja az EGFR intracelluláris foszforilációját. Az EGFR a normális sejtek és a ráksejtek felszínén expresszálódik. Nem-klinikai modelleken az EGFR foszfotirozin gátlása a sejt stasisát és/vagy halálát okozza.

Az EGFR mutációja az anti-apoptotikus és proliferációs jelátviteli útvonalak folyamatos aktivációjához vezethet. Ezekben az EGFR-mutáció pozitív tumorokban az erlotinibnek az EGFR-mediálta jelátvitel blokkolására gyakorolt erős hatásossága az erlotinibnek az EGFR-mutálódott kináz-doménben lévő ATP-kötő helyekhez történő szoros kötődésének tulajdonítható. A jelátviteli útvonal blokkolása révén a sejtek proliferációja leáll, és intrinsic apoptózis indukció általi sejthalál következik be. Azoknál az egereknél, ahol az EGFR aktiváló mutációját idézték elő, a tumor regresszióját figyelték meg.

Klinikai hatásosság

- Nem kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelése EGFR aktiváló mutációval rendelkező betegeknél (erlotinib monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát EGFR aktiváló mutációval rendelkező, nem kissejtes tüdőkarcinómában
szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálatban tanulmányozták (ML20650, EURTAC). Ezt a vizsgálatot olyan fehérbőrű betegekkel végezték, akik metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában (III.B és IV. stádium) szenvedtek, és korábban nem kaptak kemoterápiát vagy semmilyen szisztémás tumorellenes terápiát az előrehaladott betegségükre, valamint akiknél az EGFR tirozin-kináz doménben mutáció mutatható ki (exon 19 deléció vagy exon 21 mutáció). A betegeket 1:1 arányban randomizálták 150 mg erlotinib-kezelésre vagy platina-alapú kettős kemoterápiára.
Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A hatásossági eredmények összefoglalása az 3. táblázatban található.

1. ábra: A vizsgálók által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje az ML20650-(EURTAC) vizsgálatban (2012. áprilisi adatzárás)

3. táblázat: Az erlotinib hatásossági eredményei kemoterápiával összehasonlítva az ML20650-(EURTAC) vizsgálatban

Erlotinib
Kemoterápia
Relatív hazárd (95%-os CI)
p-érték
Előre eltervezett interim analízis (össz-túlélés tekintetében 35%-os érettség)
(n=153)

Adatzárás:
2010. augusztus

n=77
n=76

Elsődleges végpont:

9,4

5,2

0,42
[0,27-0,64]

p<0,0001

progressziómentes túlélés

(PFS, medián hónapok)*

Vizsgálók értékelése **

Független felülvizsgálat **
10,4
5,4
0,47
p=0,003

[0,27-0,78]

Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)
54,5%
10,5%

p<0,0001

Össz-túlélés (OS) (hónapok)
22,9
18,8
0,80
[0,47-1,37]
p=0,4170
Feltáró analízis (teljes túlélés tekintetében 40%-os érettség)
(n=173)

Adatzárás:
2011. január

n=86
n=87

PFS (medián hónapok), Vizsgálók értékelése
9,7
5,2
0,37
[0,27-0,54]
p<0,0001

Legjobb teljes válaszarány (CR/PR)
58,1%
14,9%

p<0,0001

Össz-túlélés (hónapok)
19,3
19,5
1,04
[0,65-1,68]
p=0,8702
Frissített analízis (össz-túlélés tekintetében 62%-os érettség)
(n=173)

Adatzárás:
2012. április

n=86
n=87

PFS (medián hónapok)
10,4
5,1
0,34
[0,23-0,49]
p<0,0001

Össz-túlélés*** (hónapok)

22,9

20,8

0,93
[0,64-1,36]

p=0,7149
CR=teljes válasz; PR=részleges válasz
* A betegség progressziójának vagy a halál kockázatának 58%-os csökkenését figyelték meg.
** A vizsgáló általi és a független értékelés közötti teljes konkordancia arány 70% volt.
*** Magas crossover-t figyeltek meg a kemoterápiás karon, ahol a betegek 82%-a követő terápiaként EGFR tirozinkináz-gátló kezelést kapott, és ezek a betegek - 2 beteg kivételével - követő terápiaként erlotinib kezelésben részesültek.

- Nem kissejtes tüdőkarcinóma fenntartó kezelése elsővonalbeli kemoterápiát követően (erlotinib monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát elsővonalbeli kemoterápiát követő fenntartó kezelésként nem kissejtes tüdőkarcinómában egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (BO18192, SATURN) értékelték. Ezt a vizsgálatot 889 olyan betegen végezték, akiknek lokálisan előrehaladott, vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, ami nem progrediált a platina-alapú kettős kombinációs kemoterápia 4 ciklusa után. A betegek random módon 1:1 arányban kaptak 150 mg erlotinibet vagy placebót orálisan, naponta egyszer a betegség progressziójáig. A vizsgálat elsődleges végpontjai között szerepelt a progressziómentes túlélés (PFS) az összes betegnél. A kiindulási demográfiai és betegség jellemzők megközelítőleg azonosak voltak a két kezelési csoport között. Az 1-nél nagyobb ECOG teljesítmény státusszal (performance status, PS) rendelkező betegek, illetve a jelentős máj- vagy vesebetegségben is szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban.

Ebben a vizsgálatban a teljes populációnál előny mutatkozott az elsődleges PFS végpont (HR=0,71 p<0,0001) és a másodlagos OS végpont (HR=0,81 p=0,0088) tekintetében. Azonban a legnagyobb előnyt egy előre meghatározott feltáró analízis szerint azoknál a betegeknél tapasztalták, akiknél az EGFR aktiváló mutációja fennállt (n=49), ami jelentős PFS előnyt (HR=0,10, 95%-os CI, 0,04-0,25; p<0,0001) és 0,83 teljes túlélés relatív hazárdot (95%-os CI: 0,34-2,02) igazolt. Az EGFR-mutáció
pozitív alcsoportban a placebo-kezelésben részesült betegek 67%-a kapott másod- vagy többedvonalbeli EGFR-tirozinkináz gátló kezelést.
A BO25460 (IUNO)-vizsgálatot 643, olyan előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegen végezték, akiknél az EGFR aktiváló mutációja (exon 19 deléció vagy exon 21 L858R mutáció) nem mutatható ki, és betegségük nem progrediált a platina-alapú kemoterápia 4 ciklusa után.

A vizsgálat célja az össz-túlélés (overall survival, OS) összehasonlítása volt az elsővonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés és a betegség progressziójakor alkalmazott erlotinib-kezelés esetén. A vizsgálat elsődleges végpontja nem teljesült. A teljes túlélés az elsővonalbeli fenntartó erlotinib-kezelés esetén nem volt hosszabb, mint a másodvonalban alkalmazott erlotinib-kezelés esetén olyan betegeknél, akiknél az EGFR aktiváló mutációja nem mutatható ki (HR=1,02; 95%-os CI: 0,85-1,22, p=0,82). A másodlagos végpontban, a PFS-ben nem mutatkozott különbség az erlotinib és a placebo fenntartó kezelés között (HR=0,94; 95%-os CI: 0,80-1,11; p=0,48).

A BO25460- (IUNO) vizsgálat adatai alapján az erlotinib alkalmazása nem javasolt elsővonalbeli fenntartó kezelésre EGFR aktiváló mutációval nem rendelkező betegeknél.

- Nem kissejtes tüdőkarcinóma kezelése legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelés után (erlotinib monoterápiában való alkalmazása):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát másod-/harmadvonalbeli kezelésként egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (BR.21) igazolták 731 olyan betegen, akiknek lokálisan előrehaladott, vagy metasztázisos nem kissejtes tüdőkarcinómájuk volt, és már legalább egy eredménytelen kemoterápiás kezelésen átestek. A betegek random módon, 2:1 arányban kaptak naponta egyszer 150 mg erlotinibet, vagy placebót orálisan. A vizsgálat végpontjai a következők voltak: teljes túlélés, progressziómentes túlélés, válaszarány, a válasz időtartama, a tüdőkarcinóma tüneteinek (köhögés, dyspnoe, és fájdalom) rosszabbodásáig eltelt idő és biztonságosság.
Az elsődleges végpont a túlélés volt.

A demográfiai jellemzők jól kiegyenlítettek voltak a két kezelési csoport között. A betegek kb. kétharmada férfi volt, és kb. egyharmad részüknél a kiindulási ECOG (European Cooperative Group) teljesítmény státus (performance status, PS) 2-es, 9%-uknál a kiindulási ECOG teljesítmény státus 3-as volt. Az erlotinib-csoportban az összes beteg 93%-a kapott előzetesen platina tartalmú kezelést és 36%-a kapott előzetesen taxán-kezelést míg a placebo-csoportban az összes beteg 92%-a kapott előzetesen platina tartalmú kezelést és 37%-a kapott előzetesen taxán-kezelést.

A halálozás korrigált kockázati aránya (hazard ratio, HR) az erlotinib-csoportban a placebo-csoporthoz viszonyítva 0,73 (95%-os CI: 0,60-0,87) (p=0,001) volt. A 12. hónapban még életben lévő betegek aránya 31,2% volt az erlotinib-csoportban és 21,5% a placebocsoportban. A medián teljes túlélés 6,7 hónap volt az erlotinib-csoportban (95%-os CI: 5,5-7,8 hónap), míg 4,7 hónap (95%-os CI: 4,1-6,3 hónap) volt a placebocsoportban.

Az össz-túlélésre kifejtett hatást a betegek különböző alcsoportjaiban vizsgálták. Az erlotinib hatása az össz-túlélésre hasonlónak bizonyult a kiinduláskor 2-3-as (HR=0,77, 95%-os CI: 0,6-1,0) és 0-1-es ECOG teljesítmény státuszú betegeknél (HR=0,73, 95%-os CI: 0,6-0,9), férfiak (HR=0,76, 95%-os CI: 0,6-0,9) és nők esetében (HR=0,80; 95%os CI: 0,6-1,1), 65 évnél fiatalabb (HR=0,75; 95%-os CI: 0,6-0,9) és idősebb betegek esetében (HR=0,79; 95%-os CI: 0,6-1,0), egy előzetes kezelésen átesett (HR=0,76; 95%-os CI: 0,6-1,0) és több előzetes kezelésen átesett betegek esetében (HR=0,75; 95%-os CI: 0,6-1,0), kaukázusi (HR=0,79; 95%-os CI: 0,6-1,0) és ázsiai betegek esetében (HR=0,61; 95%-os CI: 0,4-1,0), a diagnózis idején IV stádiumú (HR=0,92; 95%-os CI: 0,7-1,2) és <IV. stádiumú betegek esetében (HR=0,65; 95%-os CI: 0,5-0,8), adenocarcinomás (HR=0,71; 95%-os CI: 0,6-0,9) és squamosus sejtes carcinomás betegek esetében (HR=0,67; 95%-os CI: 0,5-0,9), de egyéb hisztológiai típusú betegeknél nem (HR=1,04; 95%-os CI: 0,7-1,5). Azon betegeknél, akik sohasem dohányoztak, az erlotinib hatása sokkal előnyösebb volt (túlélés HR=0,42; 95%-os CI: 0,28-0,64) összehasonlítva a jelenleg is, illetve korábban dohányzó betegekkel (HR=0,87; 95%-os CI: 0,71-1,05).
A betegek azon 45%-ánál, akiknél az EGFR expressziós státus ismert volt, a halálozási kockázat aránya az EGFR pozitív tumoros betegek körében 0,68 (95%-os CI: 0,49-0,94), míg az EGFR-negatív tumoros betegeknél 0,93 (95%-os CI: 0,63-1,36) volt (a meghatározás EGFR pharmDx kit felhasználásával IHC [immunhisztokémiai] módszerrel történt, és a tumorsejtek kevesebb mint 10%-ának festődése esetén tekintették a daganatot EGFR-negatívnak). A betegek maradék 55%-ánál, akiknél az EGFR expressziós státuszt nem vizsgálták, a kockázati arány 0,77 (95%-os CI: 0,61-0,98) volt.

A medián progressziómentes túlélés 9,7 hét volt az erlotinib-csoportban (95%-os CI: 8,4-12,4 hét) és 8,0 hét a placebo-csoportban (95%-os CI: 7,9-8,1 hét).

A RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) szerinti objektív válaszarány az erlotinib-csoportban 8,9% volt (95%-os CI: 6,4-12,0). Az első 330 beteg értékelése központilag (válaszarány 6,2%), míg a többi 401 betegé a vizsgálók által történt (válaszarány 11,2%).
A válasz medián időtartama 34,3 hét volt, a 9,7 és 57,6+ hét közötti tartományban. Azon betegek aránya, akiknél komplett választ, részleges választ, vagy stabil betegséget tapasztaltak, 44,0% volt az erlotinib-csoportban és 27,5% a placebo-csoportban (p=0,004).

Az erlotinib előnyös hatását a túlélésre azoknál a betegeknél is megfigyelték, akiknél nem értek el objektív tumor választ (RECIST szerint). Ezt bizonyította a halálozás 0,82-es kockázati aránya (95%-os CI: 0,68-0,99) azon betegek körében, akiknél a legjobb válasz a stabil betegség volt, vagy a betegség progrediált.

Az erlotinib hatása a tünetekre is előnyösebb volt, mint a placebo, jelentősen növelte a köhögés, a dyspnoe és a fájdalom rosszabbodásáig eltelt időt.

Egy kettős vak, randomizált III. fázisú vizsgálatban (MO22162, CURRENTS) az erlotinib 2 adagját hasonlították össze (300 mg versus 150 mg) aktuálisan is dohányzó (átlagosan 38 doboz évente), lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek eredménytelen kemoterápiát követő másodvonalbeli kezelése esetén, és az erlotinib 300 mg-os adagja nem mutatott előnyt a progressziómentes túlélésben az ajánlott adaghoz képest (sorban 7,00 vs 6,86 hét).
A másodlagos hatásossági végpontok mindegyike összhangban volt az elsődleges végponttal, és nem észleltek különbséget a naponta 300 mg és 150 mg erlotinibbel kezelt betegek teljes túlélése között (HR 1,03, 95% CI 0,80 - 1,32). A biztonságossági adatok hasonlóak voltak a 300 mg-os és a 150 mg-os adagnál, azonban a kiütés, az interstitialis tüdőbetegség és a hasmenés incidenciája számszerűleg magasabb volt azoknál a betegeknél, akik nagyobb erlotinib dózist kaptak. A CURRENTS klinikai vizsgálatból származó adatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy egy magasabb, 300 mg-os erlotinib adag előnyösebb lenne, mint az aktív dohányos betegeknél ajánlott 150 mg-os adag.

Ebbe a vizsgálatba a betegeket nem az EGFR mutációs státuszok alapján választották be. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.2 pont.

- Hasnyálmirigy karcinóma (Erlotinib Sandoz és gemcitabin kombinált kezelés a PA.3-as vizsgálatban):

Az erlotinib hatásosságát és biztonságosságát gemcitabinnal kombinálva, elsővonalbeli kezelésként, egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, lokálisan előrehaladott, inoperábilis vagy metasztatikus hasnyálmirigy karcinómában szenvedő betegeknél értékelték. A randomizálásnak megfelelelően a betegek folyamatosan, naponta egyszer kaptak erlotinib-et vagy placebót, és ezt mindkét karon intravénás gemcitabin-kezeléssel kombinálták (1000 mg/m2, az első ciklus során az 1., 8.,15., 22., 29., 36. és 43. napokon egy 8 hetes ciklusban; a 2. ciklus és az azt követő ciklusok során az 1., 8. és 15. napokon egy négy-hetes ciklusban [hasnyálmirigy karcinóma kezelésére jóváhagyott adagolás és adagolási séma, lásd a gemcitabin alkalmazási előírásában is]). Az erlotinibet vagy placebót a betegek szájon keresztül, naponta egyszer szedték a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxikus hatások megjelenéséig. A vizsgálat elsődleges végpontja az össz-túlélés volt.

A betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban, azaz a 100 mg erlotinib és gemcitabin kombinációval vagy a placebo és gemcitabin kombinációval kezelt csoportban, kivéve a nők kissé nagyobb arányát az erlotinib/gemcitabin csoportban a placebo/gemcitabin csoporthoz hasonlítva:

Kiindulási adatok
Erlotinib Sandoz
Placebo
Nők
51%
44%
Kiindulási ECOG teljesítmény státus (PS) = 0
31%
32%
Kiindulási ECOG teljesítmény státus (PS) = 1
51%
51%
Kiindulási ECOG teljesítmény státus (PS) = 2
17%
17%
Metasztatikus betegség a bevonáskor
77%
76%

A túlélést a kezelni szándékozott (intent-to-treat) populáción értékelték, a követés során nyert túlélési adatok alapján. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza (a metasztatikus és a lokálisan előrehaladott betegségben szenvedők csoportjának adatai a feltáró alcsoport-analízisből származnak).

Eredmények
Erlotinib (hónap)
Placebo (hónap)
Különbség (hónap)
Különbség CI
Kockázati arány
Kockázati arány CI
p-
érték
Teljes populáció
Medián össz-túlélés
6,4
6,0
0,41
-0,54-1,64
0,82
0,69-0,98
0,028
Átlagos össz-túlélés
8,8
7,6
1,16
-0,05-2,34

Metasztatikus betegségben szenvedő populáció
Medián össz-túlélés
5,9
5,1
0,87
-0,26-1,56
0,80
0,66-0,98
0,029
Átlagos össz-túlélés
8,1
6,7
1,43
0,17-2,66

Lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő populáció
Medián össz-túlélés
8,5
8,2
0,36
-2,43-2,96
0,93
0,65-1,35
0,713
Átlagos össz-túlélés
10,7
10,5
0,19
-2,43-2,69

Egy post-hoc analízis szerint az erlotinib-kezelés hatása előnyösebb lehet azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási klinikai állapota kedvezőbb (alacsony fájdalomintenzitás, jó életminőség és jó teljesítmény státus). Az előnyös hatás elsősorban az alacsony fájdalomintenzitási pontszámmal függ össze.

Egy post-hoc analízis szerint azoknál a betegeknél, akiknél bőrkiütés jelent meg az erlotinib-kezelés során, a teljes túlélés hosszabbnak bizonyult, mint azoknál, akiknél bőrkiütés nem fordult elő (medián teljes túlélés 7,2 hónap vs. 5 hónap, kockázati arány: 0,61). Az erlotinib-kezelésben részesülő betegek 90%-ánál fordult elő bőrkiütés az első 44 napon. A bőrkiütés megjelenéséig eltelt idő medián értéke 10 nap volt.

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az erlotinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőkarcinóma és hasnyálmirigy karcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: orális adagolás után az erlotinib csúcs plazmakoncentrációi 4 óra múlva alakulnak ki. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az abszolút biohasznosíthatóság 59% volt. Az orális adást követően kialakuló expozíció egyidejűleg elfogyasztott étel hatására növekedhet.

Eloszlás: az erlotinib átlagos látszólagos megoszlási térfogata 232 l, és bejut az emberi tumorszövetbe is. Egy, 4 betegen végzett vizsgálatban (három beteg nem kissejtes tüdőrákban [NSCLC] és egy pedig gégerákban szenvedett), ahol 150 mg napi adagban erlotinibet adtak orálisan, a kezelés 9. napján a tumorszövetből sebészileg kimetszett szövettani minta vizsgálata szerint az erlotinib szöveti koncentrációja átlagosan 1,185 ng/g volt. Ez az egyensúlyi állapotban (steady state) megfigyelt csúcs plazmakoncentrációk összesített átlaga 63%-ának felelt meg (tartomány 5-161%). Az elsődleges aktív metabolitok átlagosan 160 ng/g szöveti koncentrációban voltak jelen a tumorban, mely érték a megfigyelt egyensúlyi átlagos csúcs plazmakoncentráció 113%-a (tartomány 88-130%). A plazmafehérje kötődés kb. 95%. Az erlotinib a szérumalbuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez (AAG) kötődik.

Biotranszformáció: emberben az erlotinib a hepatikus citokrómok, elsősorban a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP1A2 segítségével metabolizálódik. Extrahepatikusan a bélben a CYP3A4, a tüdőben a CYP1A1, és a tumor szövetben az 1B1 járul hozzá potenciálisan az erlotinib metabolikus átalakulásához.

Három fő metabolikus utat azonosítottak: 1) O-demetiláció az egyik vagy mindkét oldalláncon, amit karboxilsavvá történő oxidáció követ; 2) az acetilén gyök oxidációja, amit aril-karboxilsavvá történő hidrolízis követ, és 3) a fenil-acetilén gyök aromás hidroxilációja. Az erlotinib primer metabolitjai, az OSI-420 és OSI-413, melyek valamelyik oldallánc O-demetilációja révén keletkeznek, az erlotinibéhez hasonló hatásosságot mutattak a nem-klinikai in vitro vizsgálatokban és az in vivo tumor modellekben. Plazmakoncentrációjuk az erlotinib vérszintjének <10%-a, és farmakokinetikájuk hasonló az erlotinibéhez.

Elimináció: az erlotinib elsősorban metabolitok formájában a széklettel ürül (>90%), az orális adagnak csak kis mennyisége ürül a vesén keresztül (kb. 9%). Az orálisan beadott adag kevesebb mint 2%-a ürül változatlan formában. Egy populáció farmakokinetikai vizsgálatban 591 erlotinib monoterápiával kezelt betegen az átlagos látszólagos clearance 4,47 l/óra, a medián felezési idő pedig 36,2 óra volt. Ezért az egyensúlyi plazmakoncentráció várhatóan kb. 7-8 nap alatt alakul ki.

Farmakokinetika különleges populáción:

Populáció farmakokinetikai analízis alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős kapcsolatot a várható látszólagos clearance és a beteg kora, testtömege, neme és etnikai hovatartozása között. A beteg egyedi tényezői közül a szérum össz-bilirubinszint, az AAG-szint és az aktuális dohányzás volt összefüggésben az erlotinib farmakokinetikájával. Az összbilirubin és az AAG emelkedett szérum koncentrációja csökkentette az erlotinib kiürülését. Ezeknek az eltéréseknek a klinikai jelentősége nem tisztázott. Mindazonáltal a dohányzó betegek esetében az erlotinib gyorsabban ürült. Ezt egy farmakokinetikai vizsgálatban igazolták nem-dohányzó és aktuálisan cigarettát szívó egészséges önkénteseken, akik egyetlen orális 150 mg erlotinib adagot kaptak. A Cmax mértani középértéke 1056 ng/ml volt a nem dohányzóknál és 689 ng/ml a dohányzóknál, így a középértékek aránya a dohányzók, illetve a nem-dohányzók esetében 65,2% volt (95%-os CI: 44,3-95,9; p=0,031). Az AUC0-inf mértani középértéke 18726 ng×h/ml volt a nem-dohányzókon és 6718 ng×h/ml volt a dohányzókon, így a középértékek aránya 35,9% volt (95%-os CI: 23,7-54,3; p<0,0001). A C24h mértani középértéke 288 ng/ml volt a nem-dohányzóknál és 34,8 ng/ml volt a dohányzóknál, a középértékek aránya 12,1% volt (95%-os CI: 4,82-30,2; p=0,0001).
A pivotális, III. fázisú, nem kissejtes tüdőkarcinóma vizsgálatban a kezelés alatt dohányzó betegek 0,65 mikrogramm/ml (n=16) legalacsonyabb erlotinib egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, mely kb. fele volt a korábbi dohányos, illetve soha nem dohányzó betegeknél tapasztalt értéknek (1,28 mikrogramm/ml, n=108). Ez a hatás együtt járt az erlotinib látszólagos plazma clearance 24%-os növekedésével. Egy I. fázisú, dóziseszkalációs vizsgálatban, melyben nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő és aktívan dohányzó betegek vettek részt, és az erlotinib adagot 150 mg-ról a legnagyobb tolerálható dózisig, 300 mg-ig emelték, az egyensúlyi állapotban végzett farmakokinetikai analízis az erlotinib expozíció dózis arányos növekedését mutatta. Ebben a vizsgálatban az aktív dohányos betegeknél 300 mg-os adagnál tapasztalt legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció 1,22 mikrogramm/ml (n=17) volt. Lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont.

A farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a dohányzó betegeket meg kell győzni, hogy hagyják abba a dohányzást az erlotinib-kezelés idejére, mivel ellenkező esetben a gyógyszer plazmakoncentrációja csökkenhet.

A populációs farmakokinetikai analízis szerint egy opioid jelenléte a vérszintet 11%-kal növelte.

Egy második, populáció-farmakokinetikai analízist is végeztek erlotinibre vonatkozóan, melyben 204 olyan hasnyálmirigy karcinómában szenvedő beteg adatait használták fel, aki