Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Túlnyomásos inhalációs oldat (hajtógázas belégzőpermet) Színtelen vagy sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóChiesi Farmaceutici SpA Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 87 mikrogramm beklometazon-dipropionátot, 5 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot és 9 mikrogramm glikopirróniumot (11 mikrogramm glikopirrónium-bromid formájában) tartalmaz bejuttatott adagonként (a szájfeltétből távozó adagonként). 100 mikrogramm beklometazon-dipropionátot, 6 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot és 10 mikrogramm glikopirróniumot (12,5 mikrogramm glikopirrónium-bromid formájában) tartalmaz kimért adagonként (a szelepből távozó adagonként). Ismert hatású segédanyag: A Trimbow 8,856 mg etanolt tartalmaz adagonként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes etanol Sósav Norflurán (hajtógáz) Javallat4.1 Terápiás javallatok Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Olyan közepesen súlyos, illetve súlyos COPD-ben szenvedő felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott, akiknél az inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta2-agonista kombinációjával vagy hosszú hatású béta2-agonista és hosszú hatású muszkarin-antagonista kombinációjával végzett kezelés nem kielégítő (a tünetkontrollra és az exacerbációkra megelőzésére gyakorolt hatást illetően lásd 5.1 pont). Asthma Olyan asthmás felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott, akiknél a hosszú hatású béta2-agonista és a közepes dózisú inhalációs kortikoszteroid fenntartó kombinációjával végzett kezelés nem kielégítő, és akik az elmúlt évben egy vagy több asthma exacerbációt tapasztaltak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag két befújás, naponta kétszer. A maximális adag két befújás, naponta kétszer. A betegeknek javasolni kell, hogy minden nap alkalmazzák a Trimbowot, még akkor is, ha tünetmentesek. Ha két adag közötti időszakban jelentkeznek a tünetek, inhalációs, rövid hatású béta2-agonistát kell alkalmazni az azonnali enyhülés érdekében. Asthma A Trimbow kezdeti dóziserősségének kiválasztásakor (87/5/9 mikrogramm vagy 172/5/9 mikrogramm) figyelembe kell venni a betegség súlyosságát, a beteg korábbi asthmaterápiáját - beleértve az inhalációs kortikoszteroid (ICS) dózisát -, valamint a beteg asthma tüneteinek jelenlegi kezelését és a jövőbeli súlyosbodás kockázatát. Leépítő kezelés A betegeknek rendszeres orvosi felülvizsgálaton kell részt venniük, hogy a beklometazon/formoterol/glikopirrónium dózisai optimálisak maradjanak, és csak orvosi javallatra változtassák meg azokat. Az adagokat a legkisebb dózisokra kell titrálni, amelyek hatásosak az asthma tüneti kezelésének fenntartásában. Különleges betegcsoportok Idősek Idős (65 éves és idősebb) betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Vesekárosodás A Trimbow enyhe (glomeruláris filtrációs ráta [GFR]: ? 50 és < 80 ml/perc/1,73 m2 között) - közepesen súlyos (GFR ? 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 között) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott adagban alkalmazható. Alkalmazása súlyos (GFR: < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban vagy dialízist igénylő, végstádiumú (GFR: < 15 ml/perc/1,73 m2) vesebetegségben szenvedő betegeknél - különösen, ha ez jelentős mértékű testtömeg-csökkenéssel jár együtt - csak abban az esetben fontolható meg, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). Májkárosodás Súlyos (Child-Pugh C. osztályba sorolt) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek releváns adatok a Trimbow alkalmazására vonatkozóan, és ilyen betegeknél a gyógyszer óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 pont és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők COPD A Trimbow-nak gyermekek és serdülők esetén (18 éves kor alatt) COPD javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Asthma A Trimbow biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazásra. A gyógyszer megfelelő alkalmazásának biztosítása érdekében egy orvosnak vagy más egészségügyi szakembernek meg kell mutatnia a betegnek az inhalátor helyes használatát, akinek a beteg által alkalmazott inhalációs technika helyességét rendszeresen ellenőriznie is kell (lásd a "Használati utasítás" fejezetet alább). A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy gondosan olvassa el a Betegtájékoztatót, és kövesse az abban megadott, alkalmazásra vonatkozó utasításokat. A gyógyszer egy dózisszámlálót vagy dózisjelzőt tartalmaz az inhalátor hátoldalán, amely mutatja, hogy hány adag maradt a tartályban. A 60 és 120 adagot tartalmazó túlnyomásos tartályok esetében minden alkalommal, amikor a beteg lenyomja a tartályt, felszabadítva ezzel egy adagot, a számláló visszaszámol egyet. A 180 adagot tartalmazó túlnyomásos tartályok esetében minden alkalommal, amikor a beteg lenyomja a túlnyomásos tartályt, felszabadítva ezzel egy adagot, kis mértékben fordul a jelző, és a megmaradó adagok száma 20-as egységekben jelenik meg a kijelzőn. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy az inhalátort ne ejtse le, mivel ez esetben a számláló visszaszámolhat. Használati utasítás Az inhalátor légtelenítése Az inhalátor első használata előtt a betegnek ki kell fújnia egy adagot a levegőbe annak biztosítása érdekében, hogy az inhalátor megfelelően működjön (légtelenítés). A légtelenítés előtt a 60, 120, illetve 180 adagot tartalmazó túlnyomásos tartályok dózisszámlálójának/dózisjelzőjének sorrendben 61, 121, illetve 180 dózist kell mutatnia. A légtelenítés után a dózisszámláló/dózisjelző 60, 120, illetve 180 dózist mutat. Az inhalátor használata A betegnek függőleges, álló vagy ülő helyzetben kell lennie, amikor inhalál a készülékből. Az alábbi lépéseket kell követni. FONTOS: a betegnek nem szabad a 2-5. lépést túl gyorsan végrehajtania: 1. A betegnek el kell távolítania a szájfeltét védőkupakját, és ellenőriznie kell, hogy a szájfeltét tiszta, és portól, szennyeződéstől és bármilyen egyéb idegen anyagtól mentes. 2. A betegnek lassan ki kell lélegeznie, amilyen mélyen csak tud, hogy kiürüljön a tüdeje. 3. A betegnek függőlegesen kell tartania az inhalátort úgy, hogy a tartály felfelé legyen, és a szájfeltétet a fogai közé kell helyeznie anélkül, hogy ráharapna a szájfeltétre. Ezután össze kell zárnia ajkait a szájfeltét körül, és a nyelvének vízszintes helyzetben kell lennie a szájfeltét alatt. 4. Ezzel egy időben a betegnek lassan és mélyen be kell lélegeznie szájon át, amíg a tüdeje meg nem telik levegővel (ennek körülbelül 4-5 másodpercig kell tartania). A belégzés megkezdése után azonnal, határozott mozdulattal le kell nyomni a túlnyomásos tartály tetejét, hogy a készülék kifújjon egy adagot. 5. A betegnek bent kell tartania a levegőt, ameddig csak tudja, majd ki kell vennie a szájából az inhalátort, és nagyon lassan ki kell lélegeznie. A betegnek nem szabad az inhalátorba lélegeznie. 6. A betegnek ezután ellenőriznie kell a dózisszámlálót vagy dózisjelzőt, hogy meggyőződjön arról, hogy megfelelően elmozdult-e. A második adag befújásához a betegnek függőleges helyzetben kell tartania az inhalátort körülbelül 30 másodpercig, majd meg kell ismételnie a 2-6. lépést. Ha az inhalálás után permet jelenik meg akár az inhalátorból, akár a száj szegletéből, az eljárást a 2. lépéstől meg kell ismételni. Használat után a betegnek le kell zárnia az inhalátort a szájfeltét védőkupakjával, és ellenőriznie kell a dózisszámlálót, illetve dózisjelzőt. A betegnek inhalálás után vízzel ki kell öblítenie a száját vagy gargalizálnia kell, anélkül, hogy azt lenyelné, vagy fogat kell mosnia (lásd a 4.4 pontot is). Mikor kell új inhalátort beszerezni? A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy új inhalátorra van szüksége, amennyiben a dózisszámláló vagy dózisjelző a 20-as számot jelzi. Nem szabad tovább használnia az inhalátort, ha a dózisszámláló vagy dózisjelző 0-t mutat, mivel nem biztos, hogy az eszközben maradt elegendő készítmény egy teljes adag felszabadításához. Különleges betegcsoportokra vonatkozó további utasítások Gyenge szorítóerővel rendelkező betegeknek könnyebb lehet két kézzel tartani az inhalátort. Ez esetben a túlnyomásos tartály tetejére a két mutatóujjat, aljára pedig a két hüvelykujjat kell helyezni. Azok a betegek, akiknek nehézséget okoz az aeroszol működtetésének és a belégzésnek a szinkronizálása, alkalmazhatják az AeroChamber Plus közbeiktatott eszközt, a vonatkozó betegtájékoztatóban leírtak szerint, megfelelően megtisztított állapotban. Az inhalált hatóanyag tüdőbe történő optimális bejutásának biztosítása érdekében ezeknek a betegeknek a kezelőorvosnak vagy a gyógyszerésznek kell megtanítani az inhalátor és a közbeiktatott eszköz helyes használatát és tisztán tartását. Ez az AeroChamber Plus-t alkalmazó betegek számára úgy érhető el, hogy a közbeiktatott eszközön keresztül egy folyamatos, lassú, mély lélegzetet vesznek, anélkül, hogy a beadás és a belégzés között bármilyen késés lenne. A másik lehetőség, hogy az adag kifújása után a beteg a gyógyszer bejuttatása érdekében egyszerűen ki- és belélegzik (a száján keresztül) a közbeiktatott eszköz betegtájékoztatójában leírtaknak megfelelően (lásd a 4.4 és 5.2 pontot). Tisztítás Az inhalátor rendszeres tisztításához a betegnek hetente le kell vennie a védőkupakot a szájfeltétről, és egy száraz ruhával át kell törölnie a szájfeltét külső és belső részét. A túlnyomásos tartályt nem szabad eltávolítani az adagolóeszközből, és a szájfeltét tisztításához nem szabad vizet vagy más folyadékot használni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nem akut kezelésre való A gyógyszer bronchospasmus akut epizódjainak vagy a betegség akut exacerbációinak kezelésére (vagyis mentő kezelésként) nem javallott. Túlérzékenység Alkalmazás után beszámoltak azonnali típusú túlérzékenységi reakciókról. Ha allergiás reakcióra utaló tünetek, különösen angiooedema (beleértve a nehézlégzést vagy nyelési nehézséget, a nyelv, az ajkak és az arc duzzanatát is), urticaria vagy bőrkiütés lép fel, a kezelést azonnal abba kell hagyni, és szükség szerint más terápiát kell alkalmazni. Paradox bronchospasmus Előfordulhat paradox bronchospasmus, ami közvetlenül az adag belégzése után fokozódó sípoló légzéssel és légszomjjal jelentkezik. Ezt azonnal, gyors hatású inhalációs hörgőtágítóval (rohamoldó szerrel) kell kezelni. Ilyen esetekben a kezelést azonnal abba kell hagyni, a beteget meg kell vizsgálni, és szükség szerint más terápiát kell alkalmazni. A betegség rosszabbodása A kezelést nem szabad hirtelen abbahagyni. Amennyiben a beteg a kezelést hatástalannak találja, folytatnia kell a kezelést, de kezelőorvosához kell fordulnia. A rohamoldó hörgőtágítók gyakoribb használata az alapbetegség rosszabbodására utal, és indokolttá teszi a terápia felülvizsgálatát. A tünetekben bekövetkező hirtelen vagy progresszív rosszabbodás potenciálisan életveszélyes, és azonnali orvosi vizsgálatot igényel. Cardiovascularis hatások A hosszú hatású béta2-agonisták és a hosszú hatású muszkarin-antagonisták jelenléte miatt a Trimbow óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél szívritmuszavar áll fenn, különösen harmadfokú atrioventricularis blokk, tachyarrhythmiák (felgyorsult és/vagy szabálytalan szívverés, például pitvarfibrilláció), idiopathiás subvalvularis aortastenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, súlyos szívbetegség (különösen akut myocardialis infarctus, ischaemiás szívbetegség, pangásos szívelégtelenség), occlusiv érbetegségek (különösen arteriosclerosis), artériás hypertonia és aneurysma. Szintén óvatosság szükséges olyan betegek kezelésekor, akiknél a QTc-intervallum akár congenitalis, akár gyógyszer által okozott megnyúlása (QTc > 450 milliszekundum férfiaknál, illetve > 470 milliszekundum nőknél) ismert vagy feltételezhető. Az ezen cardiovascularis állapotokkal diagnosztizált betegeket a Trimbow-val végzett klinikai vizsgálatokból kizárták. A cardiovascularis társbetegségekben szenvedő vagy kockázati tényezőkkel élő asthmás betegekre vonatkozó korlátozott adatok azt mutatják, hogy ezen betegeknél nagyobb a mellékhatások kockázata is, mint például a helyi gombás fertőzések vagy a dysphonia (lásd 4.8 pont). Amennyiben halogénezett anesztetikumokkal végzett anaesthesiát terveznek, ügyelni kell rá, hogy a Trimbow-t az anaesthesia megkezdése előtt legalább 12 órán át ne alkalmazza a beteg, mivel fennáll a szívritmuszavarok kockázata. A thyreotoxicosisban, diabetes mellitusban, phaeocromocytomában és nem kezelt hypokalaemiában szenvedő betegek kezelése esetén szintén elővigyázatosság szükséges. Pneumonia COPD-s betegeknél Az inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia, beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket is, incidenciájának növekedését figyelték meg. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal a nagyobb szteroid adagokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat. Nincs egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroid gyógyszercsoporton belül a készítmények között különbség lenne a pneumonia kockázatának mértékében. Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbációi elfedhetik. A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél a dohányzás, az előrehaladott kor, az alacsony testtömegindex (BMI) és a súlyos COPD. Szisztémás kortikoszteroid hatások Szisztémás mellékhatások bármely inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen, ha azokat nagy dózisban rendelik, hosszú időn keresztül. A Trimbow napi adagja az inhalációs kortikoszteroiok közepes dózisának felel meg, továbbá ezen hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb, mint orálisan adott kortikoszteroidok esetén. A lehetséges szisztémás hatások közé tartoznak: Cushing-szindróma, cushingoid küllem, mellékvese-suppressio, növekedésbeli elmaradás, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése és ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél). Ezért fontos, hogy a betegeket rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroidok dózisát a legalacsonyabb olyan dózisra csökkentsék, amelynél hatásos asthmakontroll biztosítható (lásd 4.2 pont). A Trimbow-ot aktív vagy látens pulmonalis tuberculosisban szenvedő betegeknél, valamint a légutak gombás és vírusos fertőzéseiben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Hypokalaemia A béta2-agonistákkal végzett kezelés súlyos hypokalaemiát eredményezhet, ami cardiovascularis mellékhatásokat válthat ki. Súlyos betegségben szenvedők esetén fokozott óvatosság ajánlott, mivel ezt a hatást a hypoxia fokozhatja. Az egyéb, potenciálisan hypokalaemiát okozó gyógyszerekkel, például xantin-származékokkal, szteroidokkal vagy diuretikumokkal végzett együttes kezelés szintén fokozhatja a hypokalaemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Ugyancsak elővigyázatosság ajánlott olyan esetekben, amikor többféle rohamoldó hörgőtágítót alkalmaznak. Ezekben az esetekben a szérum káliumszintet ajánlott ellenőrizni. Hyperglykaemia A formoterol inhalálása a vércukorszint emelkedését okozhatja. Ezért cukorbetegeknél a kezelés során az elfogadott irányelveknek megfelelően ellenőrizni kell a vércukorszintet. Antikolinerg hatás A glikopirrónium zárt zugú glaucomában, prostata hyperplasiában vagy vizeletretencióban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazandó. A betegeket tájékoztatni kell az akut zárt zugú glaucomára jellemző panaszokról és tünetekről, és fel kell hívni a figyelmüket, hogy amennyiben ezen panaszok és tünetek bármelyike jelentkezik, abba kell hagyniuk a kezelést, és azonnal kezelőorvosukhoz kell fordulniuk. Továbbá a glikopirrónium antikolinerg hatása miatt egyéb antikolinerg tartalmú gyógyszerekkel történő, hosszú távú, együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek A Trimbow súlyos vesekárosodásban - a dialízist igénylő végstádiumú vesebetegséget is beleértve - szenvedő betegeknél - különösen, ha ez jelentős mértékű testtömegcsökkenéssel jár együtt - csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a lehetséges mellékhatásokat. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Trimbow csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatot (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a lehetséges mellékhatásokat. Oropharyngealis fertőzések megelőzése Az oropharyngealis candida fertőzés kockázatának csökkentése érdekében a beteget figyelmeztetni kell, hogy a felírt adag inhalálása után vízzel öblítse ki a száját vagy gargarizáljon, anélkül, hogy lenyelné azt, vagy mosson fogat. Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. Leépítő kezelés A betegeknek rendszeres orvosi felülvizsgálaton kell részt venniük, hogy a beklometazon/formoterol/glikopirrónium dózisai optimálisak maradjanak, és csak orvosi javallatra változtassák meg azokat. Az adagokat a legkisebb dózisokra kell titrálni, amelyek hatásosak az asthma tüneti kezelésének fenntartásában. Etanoltartalom Ez a gyógyszer etanolt, adagonként 8,856 mg-ot, tartalmaz, amely 17,712 mg-nak felel meg kétadagos dózisonként. Elméletileg előfordulhat interakció, főleg az erre érzékeny, diszulfirámmal vagy metronidazollal kezelt betegeknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Trimbow nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Trimbow túladagolása az egyes összetevők gyógyszerhatása okozta panaszokat és tüneteket idézheti elő, beleértve az egyéb béta2-agonisták vagy antikolinerg szerek túladagolása esetén tapasztalt, valamint az inhalált kortikoszteroidok gyógyszercsoportjára jellemző ismert hatásokat is (lásd 4.4 pont). Amennyiben túladagolás történik, a beteg panaszaira tüneti kezelést kell biztosítani, és szükség szerint ellenőrizni kell az állapotát. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók Mivel a glikopirrónium főként a vesén keresztül eliminálódik, esetleges interakciók olyan gyógyszerekkel léphetnek fel, amelyek a renalis kiválasztási mechanizmusokat befolyásolják (lásd 5.2 pont). A vesében az organikus kationtranszport gátlásának az inhalált glikopirrónium diszpozíciójára gyakorolt hatásának vizsgálata (melynek során az OCT2- és MATE1-transzporterek teszt-inhibitoraként cimetidint alkalmaztak) a teljes szisztémás expozíció (AUC0-t) kis mértékű, 16%-os növekedését és a renalis clearance enyhe, 20%-os csökkenését igazolta a cimetidin együttadásának következményeként. A beklometazon kevésbé függ a CYP3A metabolizmustól, mint néhány más kortikoszteroid, és általánosságban a gyógyszerkölcsönhatások nem valószínűek. Azonban az erős CYP3A-inhibitorok (például ritonavir, kobicisztát) egyidejű alkalmazása során a szisztémás hatások lehetősége nem zárható ki, ezért az ilyen gyógyszerek alkalmazása esetén óvatosság és megfelelő ellenőrzés tanácsolt. Farmakodinámiás interakciók A formoterollal összefüggésben Inhalációs formoterolt alkalmazó betegeknél a nem kardioszelektív béta-blokkolók (a szemcseppeket is beleértve) alkalmazása kerülendő. Amennyiben alkalmazásuk elkerülhetetlenül szükséges, a formoterol hatásossága csökken, vagy megszűnik. Egyéb béta-adrenerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása potenciálisan additív hatású lehet, ezért más béta-adrenerg gyógyszerek formoterol melletti felírása esetén fokozott elővigyázatosság szükséges. Kinidin, dizopiramid, prokainamid, antihisztaminok, monoaminoxidáz-gátlók, triciklusos antidepresszánsok és fenotiazinok alkalmazása a QT-intervallum megnyúlását és a kamrai arrhythmiák kockázatának fokozódását idézheti elő. Ezenkívül az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin vagy alkohol alkalmazása ugyancsak gyengítheti a béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni cardialis toleranciát. Az egyidejű alkalmazás monoaminoxidáz-gátlókkal, az olyan hasonló tulajdonságú gyógyszereket is beleértve, mint például a furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat válthat ki. A kezelés alatt halogénezett szénhidrogénekkel végzett anaesthesiában részesülő betegeknél fokozott a szívritmuszavarok kockázata. A xantinszármazékokkal, szteroidokkal vagy diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés felerősítheti a béta2-agonisták potenciális hypokalaemiát okozó hatását (lásd 4.4 pont). A hypokalaemia digitálisz glikozidokkal kezelt betegeknél fokozhatja a szívritmuszavarokra való hajlamot. A glikopirróniummal összefüggésben A Trimbow egyéb antikolinerg tartalmú gyógyszerekkel történő hosszú távú együttes alkalmazását nem vizsgálták, ezért ez a kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás az inhalációs kortikoszteroidok alkalmazásakor COPD-s vagy asthmás betegeknél gyakran előforduló mellékhatások rendre: dysphonia (0,3% és 1,5%) és oralis candidiasis (0,8% és 0,3%); a hosszú hatású béta2-agonista összetevőnek tulajdonítható izomspasmus (0,4% és 0,2%); és valamint a jellemzően antikolinerg hatásnak tekinthető szájszárazság (0,4% és 0,5%) voltak. Asthmás betegeknél a mellékhatások általában a terápia elkezdését követő első 3 hónap során csoportosulnak, és a hosszú távú használattal (6 hónap kezelés után) kevésbé gyakoriak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A beklometazon-dipropionát/formoterol/glikopirrónium alkalmazásával összefüggő mellékhatások, melyek a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során fordultak elő, valamint az egyes törzskönyvezett összetevőknél felsorolt mellékhatások szervrendszer besorolás és előfordulási gyakoriság szerint az alábbiakban találhatók. A gyakoriság szerinti meghatározás: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pneumonia (COPD-s betegeknél), pharyngitis, oralis candidiasis, húgyúti fertőzés1, nasopharyngitis1 Gyakori Influenzás tünetek1, oralis gombafertőzés, oropharyngealis candidiasis, oesophagealis candidiasis, gombás (oro)pharyngitis, sinusitis1, rhinitis1, gastroenteritis1, vulvovaginalis candidiasis1 Nem gyakori Alsó légúti fertőzés (gombás) Ritka Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Granulocytopenia1 Nem gyakori Thrombocytopenia1 Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás dermatitis1 Nem gyakori Túlérzékenységi reakciók, beleértve az erythemát, valamint az ajak-, arc-, szem- és pharyngealis oedemát is Ritka Endokrin betegségek és tünetek Mellékvese-suppressio1 Nagyon ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia, hyperglykaemia Nem gyakori Csökkent étvágy Ritka Pszichiátriai kórképek Nyugtalanság1 Nem gyakori Pszichomotoros hiperaktivitás1, alvászavarok1, szorongás, depresszió1, agresszió1, viselkedésbeli változások (főleg gyermekeknél)1 Nem ismert gyakoriságú Insomnia Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Gyakori Tremor, szédülés, dysgeusia1, hypaesthesia1 Nem gyakori Hypersomnia Ritka Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás1 (lásd még 4.4 pont) Nem ismert gyakoriságú Glaucoma1, cataracta1 Nagyon ritka A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Otosalpingitis1 Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pitvarfibrilláció, megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, tachycardia, tachyarrhythmia, palpitatio Nem gyakori Angina pectoris (stabil1 és instabil), extrasystolék (ventrikuláris1 és szupraventrikuláris), nodalis ritmus, sinus bradycardia Ritka Érbetegségek és tünetek Hyperaemia1, kipirulás1, hypertonia Nem gyakori A vér extravasatiója Ritka MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dysphonia Gyakori Asthmás krízis1, köhögés, produktív köhögés1, torokirritáció, epistaxis1, pharingealis erythema Nem gyakori Paradox bronchospasmus1, asthmás exacerbáció, oropharyngealis fájdalom, garatgyulladás, torokszárazság Ritka Nehézlégzés1 Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés1, szájszárazság, dysphagia1, hányinger1, dyspepsia1, égő érzés az ajkakban1, fogszuvasodás1, (aphtosus) stomatitis Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés1, urticaria, pruritus1, hyperhidrosis1 Nem gyakori Angiooedema1 Ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomspasmus, myalgia, végtagfájdalom1, csont- és izomrendszeri eredetű mellkasi fájdalom1 Nem gyakori Növekedésbeli visszamaradás1 Nagyon ritka Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria, vizeletretenció, nephritis1 Ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradékonyság1 Nem gyakori Gyengeség Ritka Perifériás oedema1 Nagyon ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett C-reaktív protein-szint1, emelkedett thrombocytaszám1, emelkedett szabadzsírsav-szint1, emelkedett inzulinszint a vérben1, emelkedett ketontestszint a vérben1, csökkent kortizolszint Nem gyakori Emelkedett vérnyomás1, csökkent vérnyomás1 Ritka Csökkent csontsűrűség1 Nagyon ritka 1 Olyan mellékhatások, amelyekről az egyes összetevők alkalmazási előírásainak legalább egyikében beszámoltak, de a Trimbow klinikai fejlesztése során nem észlelték mellékhatásként A megfigyelt mellékhatások közül az alábbiak jellemzően a következő hatóanyagok alkalmazásához társulnak: Beklometazon-dipropionát Pneumonia, oralis gombás fertőzések, alsó légúti gombás fertőzés, dysphonia, torokirritáció, hyperglykaemia, pszichiátriai kórképek, csökkent kortizolszint, homályos látás. Formoterol Hypokalaemia, hyperglykaemia, tremor, palpitatio, izomspasmus, megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, emelkedett vérnyomás, csökkent vérnyomás, pitvarfibrilláció, tachycardia, tachyarrhythmia, angina pectoris (stabil és instabil), kamrai extrasystolék, nodalis ritmus. Glikopirrónium Glaucoma, pitvarfibrilláció, tachycardia, palpitatio, szájszárazság, fogszuvasodás, dysuria, vizeletretenció, húgyúti fertőzés. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg és antikolinerg szerek kombinációi, beleértve a kortikoszteroidokkal alkotott hármas kombinációkat. ATC kód: R03AL09. Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A Trimbow beklometazon-dipropionátot, formoterolt és glikopirróniumot (BDP/FF/G) tartalmaz oldat gyógyszerformában, amely mintegy 1,1 mikrométeres átlagos tömegmediánnak megfelelő aerodinamikai átmérőjű (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD), extrafinom részecskékből álló aeroszolt eredményez, melyből a három összetevő egy időben egy helyen ülepedik. A Trimbow aeroszol részecskéi átlagosan sokkal kisebbek, mint a nem extrafinom formában bejuttatott részecskék. A beklometazon-dipropionát esetében ez erősebb hatást eredményez a nem extrafinom részecskeméret eloszlással rendelkező formákhoz képest (100 mikrogramm beklometazon-dipropionát megfelel 250 mikrogramm nem extrafinom formájú beklometazon-dipropionátnak). Beklometazon-dipropionát A beklometazon-dipropionát a javasolt adagban történő inhalálás mellett a glükokortikoidokra jellemző gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben. A glükokortikoidokat széles körben alkalmazzák gyulladásgátlásra krónikus gyulladással járó légúti betegségekben. Hatásukat a citoplazmában található glükokortikoid-receptorokhoz történő kötődés mediálja, ami az antiinflammatórikus proteineket kódoló gének fokozott transzkripcióját eredményezi. Formoterol A formoterol szelektív béta2-adrenerg agonista, amely reverzibilis obstruktív légúti betegségek esetén a bronchusok simaizomzatát ellazítja. A hörgőtágító hatás gyorsan lép fel, az inhalációt követő 1-3 percen belül megfigyelhető, és egyszeri adag inhalációja után 12 órán át tart. Glikopirrónium A glikopirrónium nagy affinitású, hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (antikolinerg szer), amely bronchodilatátor kezelésként alkalmazható inhalálás útján. A glikopirrónium az acetilkolin légutak simaizomsejtjeire gyakorolt bronchoconstrictor hatásának gátlásával fejti ki hatását, tágítva a légutakat. A glikopirrónium-bromid nagy affinitású muszkarinreceptor-antagonista, és több mint 4-szeres szelektivitást igazoltak a humán M3 receptorok esetén a humán M2-receptorokhoz képest. Klinikai hatásosság és biztonságosság COPD A COPD-vel kapcsolatban végzett III. fázisú klinikai fejlesztési programját BDP/FF/G 87/5/9 készítménnyel végezték, és két, 52 hetes, aktív kontrollos vizsgálatot foglalt magában. A TRILOGY-vizsgálat során a BDP/FF/G-t beklometazon-dipropionát és formoterol 100/6 mikrogrammos fix kombinációjával hasonlították össze, melyből naponta két belégzést alkalmaztak (1368 randomizált beteg). A TRINITY-vizsgálat során a BDP/FF/G-t tiotrópium 18 mikrogramm inhalációs port tartalmazó kemény kapszulával hasonlították össze, melyből egy belégzést alkalmaztak naponta. Ezenkívül a hatásokat összehasonlították egy szabad hármas kombinációval, amely beklometazon-dipropionát és formoterol 100/6 mikrogrammos (84,6/5,0 mikrogramm beadott adagnak felel meg) fix kombinációjának naponta kétszer két belégzéséből és tiotrópium 18 mikrogramm inhalációs port tartalmazó kemény kapszulából alkalmazott naponta egyszer egy belégzésből állt (2691 randomizált beteg). Mindkét vizsgálatot olyan betegek bevonásával végezték, akiknél a légúti áramlás súlyos - nagyon súlyos korlátozottságával (FEV1 alacsonyabb, mint a várt érték 50%-a) és a tünetek COPD értékelő teszttel (COPD Assessment Test, CAT) végzett értékelése alapján 10-es vagy magasabb pontszámmal járó COPD klinikai diagnózisát állították fel, és akiknél az előző évben legalább egy COPD exacerbációt tapasztaltak. A két vizsgálatban körülbelül 20% volt azoknak a betegeknek az aránya, akik AeroChamber Plus közbeiktatott eszközt alkalmaztak. Ezenkívül végeztek két IIIb fázisú vizsgálatot a BDP/FF/G klinikai hatásosságának és biztonságosságának igazolására. A TRISTAR egy 26 hetes, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben a BDP/FF/G-t egy szabad kombinációval hasonlították össze, amely flutikazon/vilanterol 92/22 mikrogramm inhalációs por fix kombinációjának naponta egyszer, egy belégzéséből és tiotrópium 18 mikrogramm inhalációs port tartalmazó kemény kapszulából alkalmazott, naponta egyszer, egy belégzésből állt (1157 randomizált beteg). A TRIBUTE egy 52 hetes, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben a BDP/FF/G-t inhalációs port tartalmazó kemény kapszula formájában adott indakaterol/glikopirrónium 85/43 mikrogramm fix kombinációjával hasonlították össze, amelyből naponta egyszer, egy belégzést alkalmaztak (1532 randomizált beteg). Mindkét vizsgálatot a TRILOGY és a TRINITY vizsgálatéhoz hasonló COPD-s populációban végezték. A COPD exacerbatiók csökkenése A beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 52 hét alatt 23%-kal csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (gyakoriság: 0,41 vs. 0,53 eset betegenként/év; p = 0,005). A tiotrópiumhoz képest a BDP/FF/G 52 hét alatt 20%-kal csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (gyakoriság: 0,46 vs. 0,57 eset betegenként/év; p = 0,003). Az indakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 52 hét alatt 15%-kal csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (gyakoriság: 0,50 vs. 0,59 eset betegenként/év; p = 0,043). A tiotrópiumhoz képest a BDP/FF/G a súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (vagyis a közepesen súlyos exacerbációkat figyelmen kívül hagyva) is csökkentette 32%-kal (gyakoriság: 0,067 vs. 0,098 eset betegenként/év; p = 0,017). A BDP/FF/G és a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjából, valamint tiotrópiumból álló szabad hármas kombináció összehasonlításakor nem figyeltek meg különbségeket (közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága: 0,46 vs. 0,45 eset betegenként/év). Ezenkívül a BDP/FF/G a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjával, valamint a tiotrópiummal összehasonlítva egyaránt szignifikáns mértékben meghosszabbította az első exacerbáció előfordulásáig eltelt időt (a relatív hazárd rendre 0,80 és 0,84; p = 0,020 és 0,015), és e tekintetben nem volt különbség a BDP/FF/G és a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjából, valamint tiotrópiumból álló szabad hármas kombináció között (relatív hazárd: 1,06). A légzésfunkcióra gyakorolt hatások A gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 A beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához képest a BDP/FF/G a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték 26 hetes kezelés után 81 ml-es, 52 hetes kezelés után pedig 63 ml-es javulását idézte elő. A tiotrópiumhoz képest a BDP/FF/G a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték 26 hetes kezelés után 51 ml-es, 52 hetes kezelés után pedig 61 ml-es javulást idézett elő. Ezek a javulások statisztikailag szignifikánsak (p < 0,001) voltak. Az idakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 26 hetes kezelés után a gyógyszer alkalmazása előtt mért átlagos FEV1-érték 22 ml-es javulását idézte elő (p = 0,018). Hasonló - bár statisztikailag nem szignifikáns - javulást figyeltek meg a 26. héten és az 52 héten is. A BDP/FF/G és a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjából, valamint tiotrópiumból álló szabad hármas kombináció összehasonlításakor nem figyeltek meg különbséget (52 hetes kezelés után 3 ml-es különbség a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-értékben). A gyógyszer alkalmazása után 2 órával mért FEV1 A beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához képest a BDP/FF/G a gyógyszer alkalmazása után 2 órával mért FEV1-érték szignifikáns, a 26 hetes kezelés után 117 ml-es, az 52 hetes kezelés után pedig 103 ml-es javulását idézte elő (p < 0,001). Ezt a végpontot csak a TRILOGY-vizsgálat során mérték. Belégzési kapacitás (inspiratory capacity, IC) A tiotrópiumhoz képest a BDP/FF/G jelentős mértékű, 26 hetes kezelés után 39 ml-es (p = 0,025), 52 hetes kezelés után pedig 60 ml-es (p = 0,001) javulást idézett elő az IC-ban. A BDP/FF/G és a szabad hármas kombináció összehasonlításakor hasonló hatásokat észleltek. Ezt a végpontot csak a TRINITY-vizsgálat során mérték. A tünetekkel kapcsolatos kimenetelek A BDP/FF/G 26 hetes kezelés után jelentősen javította a dyspnoét (amit az Átmeneti Dyspnoe Index - TDI - összpontszám alapján mértek) a kiindulási értékhez képest, de a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához képest a korrigált átlagos különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (0,21 egység; p = 0,160). Egy reszponder elemzés azt igazolta, hogy a BDP/FF/G-vel végzett 26 hetes kezelés után a betegek szignifikánsan nagyobb százalékos arányánál fordult elő klinikailag jelentős javulás (1-es vagy magasabb összpontszám), mint a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjának alkalmazása mellett (57,4% vs. 51,8%; p = 0,027). A TDI-t csak a TRILOGY-vizsgálat során mérték. A BDP/FF/G az életminőség javulása (amelyet a Szent György légzőrendszeri kérdőívvel [Saint George Respiratory Questionnaire] - SGRQ mértek) tekintetében is szignifikánsan előnyösebbnek mutatkozott mind a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjához, mind a tiotrópiumhoz, mind az indakaterol és glikopirrónium fix kombinációjához képest. A BDP/FF/G és a flutikazon és vilanterol fix kombinációjából valamint tiotrópiumból álló szabad kombináció összehasonlításakor nem figyeltek meg különbségeket. Egy reszponder elemzés azt igazolta, hogy a BDP/FF/G-vel végzett 26, illetve 52 hetes kezelés után a betegek lényegesen nagyobb százalékos arányánál fordult elő klinikailag szignifikáns javulás (4 vagy több pontos csökkenés a kiindulási pontszámhoz képest), mint a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációja vagy a tiotrópium alkalmazása mellett. Asthma Az asthmával kapcsolatban végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, 52 hetes vizsgálatot foglalt magában, amelyek közül az egyik során az ICS közepes (BDP/FF/G 87/5/9; TRIMARAN), a másik során az ICS nagy (BDP/FF/G 172/5/9; TRIGGER) dózisát alkalmazták. Mindkét vizsgálatot olyan felnőtt asthmás klinikai diagnózisú betegek bevonásával végezték, akik állapota a közepes (TRIMARAN) vagy nagy dózisú (TRIGGER) ICS/LABA kombinációjával történő kettős fenntartó kezelés ellenére nem kontrollált (ACQ-7 pontszám ? 1,5). Ahhoz, hogy a betegek alkalmasak legyenek a vizsgálati részvételre, az előző évben legalább egy olyan asthmás exacerbációt kellett tapasztalniuk, ami szisztémás kortikoszteroid-kezelést igényelt, vagy sürgősségi osztályon történt látogatást, illetve kórházi felvételt. A TRIMARAN-vizsgálat a BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) napi kétszer alkalmazott két adagját hasonlította össze a beklometazon-dipropionát (BDP) és a formoterol (FF) 100/6 mikrogrammos fix kombinációjának napi kétszer alkalmazott két adagjával (bejuttatott adag: 84,6/5,0) (N = 576). A TRIGGER vizsgálat a BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) napi kétszer alkalmazott két adagját hasonlította össze a BDP és az FF fix kombinációjának napi kétszer alkalmazott két 200/6 mikrogrammos adagjával (bejuttatott adag: 177,7/5,1) önmagában (N = 576), vagy két, napi egyszeri 2,5 mikrogrammos tiotropium (N = 288) adaggal kombinációban egy nyílt, szabad hármas kombinációs karon. A vizsgálatok elsődleges célja a BDP/FF/G 87/5/9 vagy a BDP/FF/G 172/5/9 (naponta kétszer két inhaláció) felsőbbrendűségének bizonyítása volt a megfelelő fix kettős kombinációjú készítménnyel (közepes vagy nagy dózisú ICS/LABA) az elsődleges társvégpontok szempontjából (a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1-érték változása a kiindulási ponttól a 26. hétre, valamint a közepesen súlyos és súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága az 52 hét alatt). A TRIGGER vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy értékelje a BDP/FF/G 172/5/9 összehasonlító hatékonyságát a BDP/FF + 2,5 mikrogramm tiotropiummal szemben. A leíró eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. A két döntő fontosságú vizsgálatba beválasztott betegek medián életkora 54 év volt. A betegek kevesebb mint 20%-a volt 65 éves vagy idősebb, és a betegek körülbelül 60%-a volt nő. A vizsgálat során körülbelül 16% (TRIMARAN) és 23% (TRIGGER) volt azoknak a betegeknek az aránya, akik AeroChamber Plus közbeiktatott eszközt alkalmaztak. Az asthmaexacerbációk csökkenése A TRIMARAN-vizsgálatban a BDP/FF 100/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 87/5/9 52 hét alatt jelentősen csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát (előfordulási gyakoriság illesztett aránya: 0,846, 95%-os CI [0,725; 0,987]). A TRIGGER-vizsgálatban a BDP/FF 200/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest a BDP/FF/G 172/5/9 52 hét alatt szintén nagyobb mértékben csökkentette a közepesen súlyos/súlyos exacerbációk előfordulási gyakoriságát, de ez a hatás nem érte el a statisztikailag szignifikáns határt (előfordulási gyakoriság illesztett aránya: 0,880, 95%-os CI [0,751;1,030], p = 0,11). A hierarchikus tesztelés miatt az összes TRIGGER hatékonysági végpont és a súlyos exacerbációk (a TRIMARAN és TRIGGER vizsgálatok egyesített adatai) előre specifikált elemzése csak nominális p-értékeket eredményeztek (lásd 1. táblázat). A TRIMARAN- és a TRIGGER-vizsgálatok adatai azt sugallják, hogy a megfelelő kettős kombinációs karral összehasonlítva az első közepesen súlyos/súlyos exacerbáció előfordulásáig eltelt idő (másodlagos végpont) meghosszabbodott a hármas kombinációs karban. A légzésfunkcióra gyakorolt hatások Mindkét vizsgálatban a BDP/FF/G 87/5/9 és a BDP/FF/G 172/5/9 javította az alábbi légzésfunkciós paramétereket: a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 (elsődleges társvégpont), FEV1 csúcsérték0-3h, és reggeli kilégzési csúcsáramlás (peak expiratory flow, PEF) (fő másodlagos végpont), a beklometazon-dipropionát és formoterol rendre 100/6 és 200/6 mikrogrammos fix kombinációjához képest 26 hetes kezelést követően. A javulások mind statisztikailag szignifikánsak voltak (lásd 1. táblázat). 1. táblázat - Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményei Vizsgálat TRIMARAN TRIGGER Összehasonlítás szempontja N = kezelési karonként randomizált betegek száma BDP/FF/G 87/5/9 (N = 579) vs BDP/FF1 84,6/5 N = 576) BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) vs BDP/FF1 177,7/5,1 (N = 576) BDP/FF/G 172/5/9 (N = 573) vs BDP/FF1 177,7/5,1 + 2,5 mg tiotropium2 (N = 288) Elsődleges végpontok A gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 26 hét után (elsődleges társvégpont) Kezelési különbség +57 ml +73 ml -45 ml p-érték p = 0,008 p = 0,003* p = 0,125* Közepesen súlyos/súlyos exacerbációk 52 hét alatt (elsődleges társvégpont) Illesztett arány betegenként/évenként 1,83 vs 2,16 1,73 vs 1,96 1,73 vs 1,63 Előfordulási gyakoriság változása -15,4% -12,0% +7,0% p-érték p = 0,033 p = 0,110 (n.sz.) p = 0,502* Fő másodlagos és másodlagos végpontok FEV1 csúcsérték0-3h 26 hét után (fő másodlagos végpont) Kezelési különbség +84 ml +105 ml -33 ml p-érték p < 0,001 p < 0,001* p = 0,271* Reggeli kilégzési csúcsáramlás (PEF) 26 hét alatt (fő másodlagos végpont) Kezelési különbség +8 l/perc +8 l/perc -0,2 l/perc p-érték p < 0,001 p = 0,001* p = 0,951* Súlyos exacerbáció előfordulási gyakorisága 52 hét alatt, egyesített elemzés (fő másodlagos végpont) Illesztett arány betegenként/évenként 0,24 vs 0,31 N/A Előfordulási gyakoriság változása -23,0% p-érték p = 0,008* Az első közepesen súlyos/súlyos exacerbáció előfordulásáig eltelt idő 52 hét alatt (másodlagos végpont) Relatív hazárd 0,84 0,80 1,03 p-érték p = 0,022* p = 0,003* p = 0,777* Az első súlyos exacerbáció előfordulásáig eltelt idő 52 hét alatt, egyesített elemzés (másodlagos végpont) Relatív hazárd 0,79 N/A p-érték p = 0,011* Az elsődleges társvégpontok (a gyógyszer alkalmazása előtt mért FEV1 a 26. héten, valamint a közepesen súlyos és súlyos exacerbáció előfordulási gyakorisága 52 hét alatt) és a fő másodlagos végpontok (FEV1 csúcsérték0-3h a 26. héten, a reggeli PEF 26 hét alatt és a súlyos exacerbációk [a TRIMARAN és TRIGGER vizsgálatok egyesített elemzése] előfordulási gyakorisága 52 hét alatt) a fokozatos elhagyást célzó, zárt megerősítő tesztelési stratégia részét képezték, így multiplicitásukat korrigálták. Mivel a TRIGGER vizsgálatban az egyik elsődleges társvégpont felsőbbrendűségi vizsgálata nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét, a TRIGGER hatékonysági végpontok eredményei és a súlyos exacerbációk előfordulási gyakorisága (egyesített elemzés) nominális p-értékek, és leíró célokat szolgálnak. Mivel a TRIGGER vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy értékelje a BDP/FF/G 172/5/9 összehasonlító hatékonyságát a BDP/FF 177,7/5,1+ 2,5 mikrogramm tiotropiummal szemben, nem egyértelmű, hogy a megfigyelt különbségek valós vagy véletlenszerű eredmények-e. N/A = nem alkalmazható n.sz. = statisztikailag nem szignifikáns 1 = a beklometazon-dipropionát (BDP) és a formoterol-fumarát (FF) fix kombinációja 2 = nyílt szabad kombinációjú csoport * = nominális p-értékek Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Trimbow vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD indikációban. A Trimbow biztonságosságát és hatásosságát asthmás gyermekek és serdülők esetében (18 éves kor alatt) nem igazolták (lásd 4.2 pont a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásával kapcsolatos információkért). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Trimbow - fix kombináció A szisztémás beklometazon-dipropionát-, formoterol- és glikopirrónium-expozíciót egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakokinetikai vizsgálat során értékelték. A vizsgálat során a Trimbow egyszeri adagjával végzett kezelés (4 inhaláció egy 100/6/25 mikrogrammos, a glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét tartalmazó, nem forgalmazott készítményből), illetve a beklometazon-dipropionát/formoterol kombináció (4 inhaláció 100/6 mikrogrammos készítményből) és glikopirrónium (4 inhaláció 25 mikrogrammos készítményből) szabad kombinációjának egyszeri adagja után kapott adatokat hasonlították össze. A beklometazon-dipropionát fő metabolitjának (beklometazon-17-monopropionát) és a formoterol maximális plazmakoncentrációja és szisztémás expozíciója a fix és a szabad kombináció alkalmazása után egyaránt hasonló volt. A glikopirrónium esetében a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix és a szabad kombináció alkalmazása után, míg a szisztémás expozíció a szabad kombinációhoz képest kissé magasabb volt a Trimbow alkalmazása után. Ezen vizsgálat során a Trimbow hatóanyagai közötti esetleges farmakokinetikai interakciókat is értékelték a szabad kombináció egyszeri adagja vagy az egyes beklometazon-dipropionát/formoterol vagy glikopirrónium összetevők egyszeri adagjai után kapott farmakokinetikai adatok összehasonlításával. Farmakokinetikai interakcióra utaló egyértelmű bizonyíték nem volt, ugyanakkor a szabad kombináció esetében a formoterol- és glikopirrónium-szintek közvetlenül az adag beadása után átmenetileg kissé magasabbak voltak az egyes összetevők külön történő alkalmazásához képest. Megjegyzendő, hogy a farmakokinetikai vizsgálatokhoz alkalmazott egykomponensű, túlnyomásos adagolószelepes, inhalátoros kiszerelésű glikopirrónium nincsen kereskedelmi forgalomban. A beklometazon-dipropionát szisztémás és tüdőexpozíciójának dózisarányát egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett farmakokinetikai vizsgálat során értékelték a glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét (kimért adagonként megadva) tartalmazó, nem forgalmazott Trimbow készítményekkel. A vizsgálat során a Trimbow 200/6/25 mikrogramm egyszeri adagjával végzett kezelés (4 inhaláció), illetve a Trimbow 100/6/25 mikrogramm egyszeri adagjával végzett kezelés (4 inhaláció) után kapott adatokat hasonlították össze (mindkettő a glikopirrónium engedélyezett hatáserősségének kétszeresét tartalmazó, nem forgalmazott készítmény). A Trimbow 200/6/25 mikrogramm kezelés kétszer magasabb szisztémás és tüdőexpozíciót eredményezett a beklometazon-dipropionát és annak fő metabolitja (beklometazon-17-monopropionát) esetén a Trimbow 100/6/25 mikrogrammhoz képest, ami megegyezik a két formuláció eltérő hatáserősségével. A glikopirrónium és a formoterol szisztémás és tüdőexpozíciója hasonló volt a két kezelést követően, azonban a glikopirrónium-bromid Cmax értéke esetén nagy variábilitást figyeltek meg. A vizsgálatok közötti összehasonlítás azt igazolta, hogy a beklometazon-17-monopropionát, a formoterol és a glikopirrónium farmakokinetikája COPD-s betegeknél, asthmás betegeknél és egészséges egyéneknél hasonló. Közbeiktatott eszköz használatának hatása COPD-s betegeknél a Trimbow AeroChamber Plus közbeiktatott eszközzel történő alkalmazása fokozta a beklometazon-17-monopropionát, a formoterol és a glikopirrónium tüdőbe történő bejutását (a maximális plazmakoncentráció rendre 15%-kal, 58%-kal, illetve 60%-kal emelkedett. A teljes szisztémás expozíció (az AUC0-t alapján mérve) kissé alacsonyabb volt a beklometazon-17-monopropionát (37%-kal) és a formoterol (24%-kal) esetében, míg a glikopirrónium esetében emelkedett volt (45%-kal). Lásd még 4.2 pont. Vesekárosodás hatása Az beklometazon-dipropionát, valamint a beklometazon-17-monopropionát metabolitja és a formoterol esetében az enyhe-súlyos fokú vesekárosodás nem befolyásolta a szisztémás expozíciót. A glikopirrónium esetében enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál nem észleltek hatást. Ugyanakkor súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc/1,73 m2 alatti glomerularis filtrációs ráta) szenvedő vizsgálati alanyoknál a kiválasztott vizeletmennység jelentős csökkenése miatt a szisztémás expozíció akár 2,5-szeres növekedését figyelték meg (a glikopirrónium renalis clearance-ének körülbelül 90%-os csökkenése). Egy farmakokinetikai modell alkalmazásával végzett szimulációk azt igazolták, hogy a Trimbow hatóanyagai vonatkozásában az expozíció még a kovariánsok szélsőséges értéke (40 kg alatti testtömeg mellett egyidejűleg 27 ml/perc/1,73 m2 alatti glomerularis filtrációs ráta) esetén is körülbelül 2,5-szeres tartományban marad a medián kovariánsértékekkel rendelkező tipikus betegeknél észlelt expozícióval összehasonlítva. Beklometazon-dipropionát A beklometazon-dipropionát egy prodrug, gyenge glükokortikoid-receptorhoz való kötődési affinitással, de a vegyületet az észteráz enzimek hidrolízissel beklometazon-17-monopropionát nevű aktív metabolittá alakítják át, amelynek erősebb a helyi gyulladásgátló hatása, mint a prodrug beklometazon-dipropionátnak. Felszívódás, eloszlás és biotranszformáció Az inhalált beklometazon-dipropionát gyorsan felszívódik a tüdőn keresztül. A felszívódás előtt azonban jelentős részét aktív metabolittá, beklometazon-17-monopropionáttá alakítják át az észteráz enzimek, amelyek a legtöbb szövetben megtalálhatók. Az aktív metabolit szisztémás megjelenése a tüdőből (36%) és a lenyelt adag gastrointestinalis felszívódásából származik. A lenyelt beklometazon-dipropionát biohasznosulása elhanyagolható, azonban a beklometazon-17-monopropionáttá való preszisztémás átalakulás eredményeként az adag 41%-a aktív metabolitként szívódik fel. A szisztémás expozíció megközelítőleg lineáris összefüggést mutat az inhalált adag nagyságával. Inhalálást követően az abszolút biohasznosulás a változatlan beklometazon-dipropionát esetében a névleges adag 2%-a, a beklometazon-17-monopropionát esetében pedig 62%-a. Intravénás adagolást követően a beklometazon-dipropionátnak és aktív metabolitjának diszpozícióját magas plazma-clearance (sorrendben 150 l/óra és 120 l/óra) jellemzi, ahol dinamikus egyensúlyi állapotban a beklometazon-dipropionát eloszlási térfogata kicsi (20 l), míg az aktív metabolit nagyobb szöveti eloszlású (424 l). A plazmafehérje-kötődés mérsékelten magas. Elimináció A beklometazon-dipropionát elsősorban a széklettel ürül, főleg poláros metabolitok formájában. A beklometazon-dipropionát és metabolitjai vesén keresztüli kiválasztása elhanyagolható. A terminális eliminációs felezési idő 0,5 óra a beklometazon-dipropionát és 2,7 óra a beklometazon-17-monopropionát esetében. Májkárosodásban szenvedő betegek A beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, azonban mivel a beklometazon-dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy át a bélváladékban, a szérumban, a tüdőben és a májban jelenlévő észteráz enzimek által, melynek során polárosabb vegyületek, beklometazon-21-monopropionát, beklometazon-17-monopropionát és beklometazon keletkezik, a májkárosodás várhatóan nem módosítja a beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját és biztonságossági profilját. Formoterol Felszívódás és eloszlás Az inhalációt követően a formoterol a tüdőből és a gastrointestinalis traktusból egyaránt felszívódik. Kimért dózist kibocsátó inhalátorral (metered dose inhaler, MDI) történő alkalmazás után az inhalált dózisból lenyelt adag hányada 60% és 90%-a között mozoghat. A lenyelt rész legalább 65%-a felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A változatlan hatóanyag az oralis beadás után 0,5-1 órán belül éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A formoterol plazmafehérjéhez kötődése 61-64%, amiből 34% albuminhoz kötődik. A terápiás adagokkal elért koncentrációtartományban a kötődés nem volt telíthető. Az eliminációs felezési idő orális alkalmazás után 2-3 óra volt. A formoterol felszívódása 12-96 mikrogramm formoterol inhalációját követően lineáris. Biotranszformáció A formoterol nagymértékben metabolizálódik, a legfőbb útvonal a fenol hidroxilcsoportjának direkt konjugációja. A glükuronidsav-konjugátum inaktív. A második fő útvonal az O-demetiláció, amit a fenol 2'-hidroxilcsoportján bekövetkező konjugáció követ. A formoterol O-demetilációjában citokróm P450 izoenzimek, a CYP2D6, CYP2C19 és CYP2C9 vesznek részt. A máj a metabolizmus elsődleges helye. Terápiás koncentrációban a formoterol nem gátolja a CYP450 enzimeket. Elimináció A formoterol egyszeri, száraz por inhalátorból történt inhalációja után a vizelettel történő kumulatív kiválasztás lineárisan nő a 12-96 mikrogrammos dózistartományban. Általában a dózis 8%-a változatlan formában és 25%-a az összes formoterol formában választódik ki. Az átlagos terminális felezési időt 12 egészséges egyénnél 120 mikrogrammos egyszeri dózis inhalációját követően mért plazmakoncentrációk alapján 10 órában határozták meg. Az (R,R)- és (S,S)-enantiomerek a vizeletbe változatlan formában kiválasztódott hatóanyag 40%-át, illetve 60%-át tették ki. A két enantiomer egymáshoz viszonyított aránya a vizsgált dózistartományban állandó maradt, és ismételt adagolás után az egyik enantiomer másikhoz képest történő akkumulációjára utaló bizonyítékot nem észleltek. Egészséges egyéneknél oralis alkalmazás után (40-80 mikrogramm) az adag 6-10%-a jelent meg a vizeletben változatlan hatóanyag formában, és az adag legfeljebb 8%-a jelent meg glükuronid formájában. A formoterol orális adagjának összesen 67%-a választódik ki a vizelettel (főként metabolitok formájában), a többi pedig a széklettel ürül. A formoterol renalis clearance-e 150 ml/perc. Májkárosodásban szenvedő betegek A formoterol farmakokinetikáját nem tanulmányozták májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel azonban a formoterol eliminációja elsősorban hepaticus metabolizmus útján megy végbe, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott expozíció várható. Glikopirrónium Felszívódás és eloszlás A glikopirrónium kvaterner-ammónium-szerkezettel rendelkezik, ami korlátozza a biológiai membránokon történő átjutását, és lassú, variábilis, nem teljes mértékű gastrointestinalis felszívódást eredményez. Inhalálását követően a glikopirrónium biohasznosulása a tüdőben 10,5% (aktív szén oralis bevitele mellett), míg abszolút biohasznosulása 12,8% volt (aktív szén oralis bevitele nélkül), ami korlátozott gastronintestinalis felszívódást igazol, és azt jelzi, hogy a szisztémás glikopirrónium-expozíció több, mint 80%-a a tüdőbe történő felszívódásból származik. COPD-s betegeknél napi két, 12,5 és 50 mikrogramm közötti adag túlnyomásos, adagolószeleppel ellátott inhalátorból történő ismételt inhalálását követően a glikopirrónium dinamikus egyensúlyi állapotban lineáris farmakokinetikát mutatott, csekély szisztémás akkumuláció mellett (medián akkumulációs arány: 2,2-2,5). Az inhalált glikopirrónium látszólagos eloszlási térfogata (Vz) az intravénás infúzióban történő beadáshoz képest magasabb volt (6420 l vs. 323 l), ami azt jelzi, hogy inhaláció után lassabb az elimináció. Biotranszformáció A glikopirrónium metabolikus profilja in vitro (humán, kutya, patkány, egér és nyúl eredetű máj mikroszómákban és májsejtekben) a különböző fajok esetében hasonlónak mutatkozott, és a fő metabolikus reakció a fenil- vagy ciklofenil-gyűrűk hidroxilációja volt. A CYP2D6-ot azonosították a glikopirrónium metabolizmusáért felelős egyetlen enzimként. Elimináció A glikopirrónium átlagos eliminációs felezési ideje egészséges önkénteseknél intravénás injekció után körülbelül 6 óra volt, míg COPD-s betegeknél inhalálást követően, dinamikus egyensúlyi állapotban 5 és 12 óra között mozgott. A glikopirrónium egyszeri intravénás injekciója után az adag 40%-a választódott ki a vizelettel 24 órán belül. Ismételt alkalmazás esetén, naponta kétszer inhalációs glikopirróniummal kezelt COPD-s betegeknél a dózis vizeletbe kiválasztódott frakciója dinamikus egyensúlyi állapotban 13,0% és 14,5% között mozgott. Az átlagos renalis clearance a különböző vizsgált dózistartományok esetében egyszeri és ismételt inhalációt követően hasonló volt (tartomány: 281-396 ml/perc). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Biztonságossági farmakológia Egy telemetriás eszközzel monitorozott kutyákkal végzett inhalációs vizsgálatban a cardiovascularis rendszer volt a Trimbow akut hatásainak fő célszervrendszere (a szívfrekvencia emelkedése, a vérnyomás csökkenése, magasabb dózisok mellett EKG elváltozások), mely hatások valószínűleg főként a formoterol béta2-adrenerg hatásával és a glikopirrónium antimuszkarin hatásával álltak összefüggésben. A hármas kombináció esetében nem igazoltak szinergista hatásokat az egyes összetevőkhöz képest. Ismételt adagolású dózistoxicitás A Trimbow-val patkányoknál és kutyáknál végzett, legfeljebb 13 hetes időtartamú ismételt adagolású inhalációs vizsgálatokban a legfőbb megfigyelt elváltozások az immunrendszerre gyakorolt hatásokkal (valószínűleg a beklometazon-diopropionát és aktív metabolitja, a beklometazon-17-monopropionát kortikoszteroid szisztémás hatásai miatt), valamint a cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatásokkal (valószínűleg a formoterol béta2-adrenerg hatása és a glikopirrónikum antimuszkarin hatása miatt) álltak összefüggésben. A hármas kombináció toxikológiai profilja az egyes hatóanyag-összetevők toxicitási profilját tükrözte, a toxicitás lényeges fokozódása és nem várt vizsgálati leletek nélkül. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás A beklometazon-dipropionátot/beklometazon-17-monopropionátot tekintették felelősnek a patkányoknál észlelt reproduktív toxicitásért, ami a fogamzási ráta, a termékenységi index és a korai embrionális fejlődési paraméterek (implantációs veszteség) csökkenésében, a csontosodás késésében és a visceralis elváltozások előfordulási gyakoriságának növekedésében nyilvánult meg, míg a formoterol béta2-adrenerg hatásának tulajdonított tocolyticus és antimuszkarin hatások a gesztáció késő fázisában, és/vagy a laktáció korai fázisában érintették a vemhes patkányokat, és a kölykök halálozásának növekedését eredményezték. Genotoxicitás A Trimbow genotoxicitását nem értékelték, ugyanakkor az egyes hatóanyagok nem mutattak genotoxikus hatást a hagyományos tesztrendszerekben. Karcinogenitás A Trimbow-val karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor egy patkányokkal végzett 104 hetes inhalációs karcinogenitási vizsgálatban és egy Tg-rasH2 transzgén egerekkel végzett 26 hetes oralis karcinogenitási vizsgálatban a glikopirrónium-bromid nem mutatott karcinogén potenciált, valamint a beklometazon-dipropionáttal és formoterol-fumaráttal patkányoknál végzett hosszú távú vizsgálatokkal kapcsolatban publikált adatok nem utalnak klinikailag jelentős karcinogén potenciálra. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Adagolószeleppel ellátott túlnyomásos tartály (alumínium bevonattal). A túlnyomásos tartály egy polipropilén inhalátorba van behelyezve, amelyen szájfeltét és dózisszámláló (60 adag vagy 120 adag túlnyomásos tartályonként) vagy dózisjelző (180 adag túlnyomásos tartályonként) található, valamint polipropilén szájfeltét kupakkal van ellátva. Kiszerelések: Egy db-os csomagolás 60, 120 vagy 180 adagot tartalmazó tartállyal. Gyüjtőcsomagolás 240 adaggal (2 db, egyenként 120 adagot tartalmazó tartály). Gyűjtőcsomagolás 360 adaggal (3 db, egyenként 120 adagot tartalmazó tartály). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Gyógyszerészek számára: < | 
