Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Vilspox 50 mg/850 mg filmtabletta Sárga, ovális alakú, metszett élű filmtabletta egyik oldalán "NVR", másik oldalán "SEH" jelöléssel. Hossza: megközelítőleg 20,1 mm Szélessége: megközelítőleg 8,0 mm Vilspox 50 mg/1000 mg filmtabletta Sötétsárga, ovális alakú, metszett élű filmtabletta egyik oldalán "NVR", másik oldalán "FLO" jelöléssel. Hossza: megközelítőleg 21,1 mm Szélessége: megközelítőleg 8,4 mm 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Vilspox 50 mg/850 mg filmtabletta 50 mg vildagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot (ami 660 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként. Vilspox 50 mg/1000 mg filmtabletta 50 mg vildagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot (ami 780 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: hidroxipropil-cellulóz magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz 2910 3cP titán-dioxid (E 171) sárga vas-oxid (E 172) makrogol 4000 talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok A Vilspox 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként: - Olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin-hidroklorid nem biztosít megfelelő kontrollt. - Olyan betegeknél, akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin-hidroklorid kombinációval kezelnek. Más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (lásd a 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók és 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok pontokban). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) A Vilspox-szal végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális terápiás adagolási rendje, hatásossága és tolerabilitása alapján egyénileg kell beállítani, úgy, hogy eközben a vildagliptin adagja ne haladja meg a javasolt 100 mg-os maximális napi dózist. A Vilspox adagolása vagy az 50 mg/850 mg-os vagy az 50 mg/1000 mg-os hatáserősségű tablettával kezdhető el, naponta kétszer, egy tabletta reggel és a másik este. A metformin monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően beállított betegek: A Vilspox kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin adagot kell biztosítania. A külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállított betegek: A Vilspox-ot a már szedett vildagliptin és metformin adagban kell elkezdeni. Metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően beállított betegek: A Vilspox dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin adaghoz hasonló adagot kell biztosítania. Ha a Vilspox-ot szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében mérlegelendő egy kisebb szulfonilurea dózis adása. Inzulin és metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően beállított betegek: A Vilspox dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin adaghoz hasonló adagot kell biztosítania. A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegeknél nagyobb arányban fordul elő a vesekárosodás, a Vilspox-ot szedő idős betegek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A metformin maximális napi adagját lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt megfontolják a metformin-kezelést. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Vilspox megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni. GFR ml/perc Metformin Vildagliptin 60-89 A maximális napi adag 3000 mg. A vesekárosodás figyelembe véve megfontolandó a dózis csökkentése. Nincs szükség az adag módosítására. 45-59 A maximális napi adag 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. A maximális napi adag 50 mg. 30-44 A maximális napi adag 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. <30 A metformin ellenjavallt. Májkárosodás A Vilspox-ot nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT; ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT; ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A Vilspox alkalmazása nem javasolt gyermekek és serdülők (< 18 év) számára. A Vilspox biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (< 18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Vilspox étkezés közben történő vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás A Vilspox túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Vildagliptin A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak. Tünetek A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400 mg-os adag mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600 mg-os adag mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), ASAT (SGPT), C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött. Metformin A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és kórházban kell kezelni. Kezelés A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók és 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok pontokban). 4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) A Vilspox-szal végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális terápiás adagolási rendje, hatásossága és tolerabilitása alapján egyénileg kell beállítani, úgy, hogy eközben a vildagliptin adagja ne haladja meg a javasolt 100 mg-os maximális napi dózist. A Vilspox adagolása vagy az 50 mg/850 mg-os vagy az 50 mg/1000 mg-os hatáserősségű tablettával kezdhető el, naponta kétszer, egy tabletta reggel és a másik este. A metformin monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően beállított betegek: A Vilspox kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin adagot kell biztosítania. A külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállított betegek: A Vilspox-ot a már szedett vildagliptin és metformin adagban kell elkezdeni. Metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően beállított betegek: A Vilspox dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin adaghoz hasonló adagot kell biztosítania. Ha a Vilspox-ot szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében mérlegelendő egy kisebb szulfonilurea dózis adása. Inzulin és metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően beállított betegek: A Vilspox dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin adaghoz hasonló adagot kell biztosítania. A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegeknél nagyobb arányban fordul elő a vesekárosodás, a Vilspox-ot szedő idős betegek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A metformin maximális napi adagját lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt megfontolják a metformin-kezelést. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Vilspox megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni. GFR ml/perc Metformin Vildagliptin 60-89 A maximális napi adag 3000 mg. A vesekárosodás figyelembe véve megfontolandó a dózis csökkentése. Nincs szükség az adag módosítására. 45-59 A maximális napi adag 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. A maximális napi adag 50 mg. 30-44 A maximális napi adag 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. <30 A metformin ellenjavallt. Májkárosodás A Vilspox-ot nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT; ALAT) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT; ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A Vilspox alkalmazása nem javasolt gyermekek és serdülők (< 18 év) számára. A Vilspox biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (< 18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Vilspox étkezés közben történő vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; Az akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidosis); Diabeteses prekóma; Súlyos vesekárosodás (GRF < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont); Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például: dehidratio, súlyos infectio, sokk, jódozott kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása (lásd 4.4 pont). Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például: keringési vagy légzési elégtelenség, szívinfarktus a közelmúltban, sokk. Májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont); Akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus; Szoptatás (lásd 4.6 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános megfontolások A Vilspox nem helyettesíti az inzulint az inzulin-kezelést igénylő betegeknél, és nem alkalmazható 1-es típusú diabeteses betegeknél. Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban akut vesekárosodás, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. Akut vesekárosodás esetén a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dispnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és a gyógyszert átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változásokat okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont). Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeket, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt az GPT vagy az GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, nem szabad Vilspox-szal kezelni (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). A májenzimek ellenőrzése Beszámoltak májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében a Vilspox-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a Vilspox-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázszint, egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni az első vizsgálat eredményét, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben a GOT vagy a GPT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának a háromszorosát, javasolt a Vilspox-kezelés leállítása. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a Vilspox adását abba kell hagyni. A Vilspox-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Vilspox-kezelést nem szabad újra elkezdeni. Bőrbetegségek A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, csupán korlátozottan állt rendelkezésre tapasztalat a diabeteses betegek bőrszövődményeivel kapcsolatosan. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért, a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt. Akut pancreatitis A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét. Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut hasnyálmirigy-gyulladás bizonyított, a vildagliptint nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel. Hypoglykaemia Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében egy kisebb szulfonilurea dózis adása mérlegelhető. Sebészeti beavatkozások A metformin alkalmazását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Vilspox-szal. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik. Vildagliptin A vildagliptin esetében alacsony az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatások valószínűsége. Mivel a vildagliptin nem szubsztrátja a citokróm P (CYP) 450 enzimnek, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai. A vildagliptinnel kombinált pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban. A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően. Egészséges önkéntesek bevonásával végeztek interakciós vizsgálatokat amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg. Kombináció ACE-gátlókkal Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél megnövekedhet az angioödéma kockázata (lásd 4.8 pont). Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így pl. tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok. Metformin Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin alkalmazását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Elővigyázatosságot igénylő kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. A glükokortikoidok, béta-2-agonisták és diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, a Vilspox adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell. Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell. A metformin vesén keresztül történő kiválasztásában érintett renális tubuláris transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter 2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrog and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Összesen 6197 olyan betegről gyűjtöttek gyógyszerbiztonsági adatokat, akik vildagliptint és metformint kaptak egyidejűleg randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 3698 beteg kapott vildagliptin/metformint és 2499 beteg kapott placebo/metformint. Annak ellenére, hogy a Vilspox-szal terápiás klinikai vizsgálatokat nem végeztek, a Vilspox és az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombinációs kezelés közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2 pont). A mellékhatások többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a mellékhatások, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi adag között. A vildagliptin alkalmazása pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. Laktátacidózisról számoltak be metformin alkalmazását követően, különösen olyan betegeknél, akiknél alapbetegségként vesekárosodás áll fenn (lásd 4.4. pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások vildagliptint és metformint (monokomponensű készítmények formájában vagy fix kombinációban) kapó betegeknél, illetve vildagliptint és metformint egyéb antidiabetikumokkal kombinációban kapó betegeknél Szervrendszeri kategória - mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Gyakori Nasopharyngitis Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia Nem gyakori Étvágytalanság Nem gyakori A B12-vitamin csökkent felszívódása és laktátacidózis Nagyon ritka* Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Remegés Gyakori Fémes szájíz Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Gyakori Hasmenés Gyakori Hányinger Gyakori Gastrooesophagealis refluxbetegség Gyakori Flatulencia Gyakori Székrekedés Gyakori Hasi fájdalom, beleértve a has felső részén fellépő fájdalmat is Gyakori Pancreatitis Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Hyperhidrosis Gyakori Pruritus Gyakori Kiütés Gyakori Dermatitis Gyakori Erythema Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Exfoliativ és bullosus bőrelváltozások, a bullosus pemphigoidot is beleértve Nem ismert† Cutan vasculitis Nem ismert† A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthalgia Gyakori Myalgia Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori Kimerültség Nem gyakori Hidegrázás Nem gyakori Perifériás oedema Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények Nem gyakori * Ezeket a mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik a metformint monoterápiában kapták, továbbá nem észlelték olyan betegeknél, akik vildagliptin és metformin fix kombinációját kapták. További információkért olvassa el a metformin alkalmazási előírását. † A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján. Egyes mellékhatások leírása Vildagliptin Májkárosodás Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal. Angiooedema Ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról vildagliptin alkalmazásakor, a kontrollokhoz hasonló arányban. Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint ACE-gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt és a vildagliptin-kezelés folytatása során elmúlt. Hypoglykaemia A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori volt, amikor a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be hypoglykaemia súlyos vagy komoly eseteiről. Metformin kiegészítéseként alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt vildagliptin és 16% placebo esetében. Metformin A B12-vitamin felszívódásának csökkenése Nagyon ritkán megfigyelték a B12-vitamin felszívódásának csökkenését, amely a szérumszint csökkenésével járt, olyan betegeknél, akiket hosszú ideig kezeltek metforminnal. Ha a betegnél megaloblastos anaemia alakul ki, gondolni kell arra, hogy akár ez is állhat a hátterében. Májműködés Izolált esetekben beszámoltak a májfunkciós tesztek rendellenességeiről vagy hepatitisről, amelyek a metformin-terápia elhagyásakor elmúltak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastrointestinalis mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor fordulnak elő és az esetek többségében spontán elmúlnak. Megelőzésük érdekében ajánlott a metformin napi dózisát két részre osztva bevenni étkezés közben vagy azt követően. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC kód: A10BD08 Hatásmechanizmus A Vilspox a 2-es típusú dibeteses betegek glykaemiás kontrolljának javítása érdekében két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antyhiperglykaemiás szert egyesít: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályának egyik tagját, és a metformin-hidrokloridot, ami a biguanidok osztályába tartozik. A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat. Farmakodinámiás hatások Vildagliptin A vildagliptin elsősorban a DPP-4 gátlásával hat, ami a GLP-1 (glükagon-szerű fehérje 1) és GIP (glükóz-dependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim. A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza. Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-ß-t (Homeostasis Model Assessment-ß), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket. Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfasejtek glükózérzékenységét, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást. A hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke fokozódik az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására, melynek következtében csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez. A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték. Metformin A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hyoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést. A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását: - a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével; - az izomban, az inzulin-szenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és glükózhasznosítást; - a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával. A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzportkapacitását. Embernél, a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül, a metformin kedvezően hat a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett, kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin és a triglicerid szérumszinteket. A prospektív, randomizált UKPDS-vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabetesben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta: - a diabetes okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023, és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben (40,1 esemény/1000 betegév), p=0,0034, - a diabetessel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7 esemény/1000 betegév, p=0,017, - az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, a csak diétával szemben, 20,6 esemény/1000 betegév (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben, 18,9 esemény/1000 betegév (p=0,021), - a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p=0,01). Klinikai hatásosság és biztonságosság Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknek a vércukorszint beállítása a metformin-monoterápia ellenére nem volt kielégítő, akkor az 6 hónapos kezelés után a palcebóhoz viszonyítva további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közötti különbség 50 mg vildagliptin esetén -0,7% és 100 mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ? 0,7%-os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (sorrendben 46% és 60%), mint a metformin + placebocsoportban (20%). Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi adag: 2020 mg) nem megfelelően beállított betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 kg-os volt a testtömeg-növekedés. Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg - átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze metforminnal (átlagos napi adag: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett -0,2 kg, míg a glimepirid mellett +1,6 kg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak. Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi adag: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási adagja 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai "non-inferioritás" ("nem rosszabb, mint") igazolódott (95%-os CI -0,11 - 0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1 kg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 kg volt. Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek adagját fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg adagban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg adagban adott vildagliptin/metformin -1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin -1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin -1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ?10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek. Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ?1500 mg) és glimepiriddel (naponta ?4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szinttől mért, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt. A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az "igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel" (HbA1c-érték ?7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin- monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ?7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban. Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről mért, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal vagy metformin nélkül adott inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 kg). Egy másik, 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegsége volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin adag 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%). Cardiovascularis kockázat Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildagliptin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével a komparátorokhoz viszonyítva. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) - beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is - összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén [Mantel-Haenszel-féle kockázati arány (M-H RR) 0,82 (95%-os konfidencia intervallum 0,61-1,11)]. A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátor csoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátor-csoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek - M-H RR 1,08 (98%-os konfidencia intervallum 0,68-1,70). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombinációt tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Vildagliptin és metformin Felszívódás Bizonyították a fix kombinációjú vildagliptin és metformin-hidroklorid három dóziserőssége (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg és 50 mg/1000 mg) és a vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisainak különálló kombinációja közötti bioekvivalenciát. A táplálék nem befolyásolja a Vilspox-ban lévő vildagliptin felszívódásának mértékét vagy sebességét. A Vilspox 50 mg/1000 mg-ban lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a Cmax 26%-os, az AUC 7%-os csökkenése, valamint a tmax megnyúlása (2,0-4,0 óra) tükröz. Az alábbi megállapítások a Vilspox-ban lévő egyes hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik. Vildagliptin Felszívódás Éhomi állapotban, orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étellel együtt adása az éhomra történő adagoláshoz képest a Cmax-érték csökkenését eredményezte (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%. Eloszlás A vildagliptin kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal. Biotranszformáció Humán vonatkozásban a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt adag 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt adag 57%-ából jön létre, amit az amid-hidrolízis terméke követ (a bevitt adag 4%-a). Egy DPP-4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450-inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét. Elimináció 14C-pal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt adag megközelítőleg 85%-a ürült a vizeletben, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt adag 23%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin összplazma- és renalis clearance-értéke sorrendben 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra. Linearitás/nem-linearitás A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban. A betegeknél megfigyelt jellemzők Nem: Széles, életkor- és testtömegindex (BMI) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg neme. Életkor: Egészséges időseknél (? 70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (100 mg naponta egyszer) 32%-kal, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges önkéntesekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora. Májkárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A-C) a vildagliptin expozícióban nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%). Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), és a teljestest-clearance csökkent a normál veseműködéssel rendelkező egyénekhez viszonyítva. Etnikai csoportok: Korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára. Metformin Felszívódás Egyetlen per os metformin adag után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 2,5 óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50-60%. Egy orális adag után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20-30% volt. Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1 µg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg a 4 µg/ml-t, még maximális dózisoknál sem. A táplálék némiképp hátráltatja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mértékét. Egy 850 mg-os adag alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb volt, az AUC 25%-kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő 35 perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekben oszlik szét. Az átlagos megoszlási volumen (Vd) a 63-276 l közti tartományba esik. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat. Elimináció A metformin renális excretióval eliminálódik. A metformin renális clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Egyetlen per os adag után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatinin-clearance csökkenés mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A vildagliptin/metformin tartalmú filmtablettában lévő hatóanyagok kombinációjával legfeljebb 13 hétig tartó állatkísérleteket végeztek. A kombinációval kapcsolatba hozható, új toxicitásokat nem észleltek. Az alábbi adatok a vildagliptinnel vagy metforminnal külön-külön végzett vizsgálatokból származó eredmények. Vildagliptin Kutyáknál az intracardialis ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a "hatást nem okozó" dózis15 mg/ttkg volt (a Cmax alapján a humán expozíció 7-szerese). Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőkben. A "hatást nem okozó" dózis patkányoknál 25 mg/ttkg (a Cmax alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egereknél 750 mg/ttkg (a humán expozíció 142-szerese) volt. Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és nagyobb adagok mellett véres székletet. A "hatást nem okozó" dózist nem határozták meg. A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén. Egy pakányokkal végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődésre vonatkozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reprodukciós teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embryofoetalis toxicitást patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Patkányoknál a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testtömeg-paraméterek csökkenéséhez társult, és a "hatást nem okozó" dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulaknál a retardált fejlődésre utaló magzati súlycsökkenést és csont-deformitásokat kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a "hatást nem okozó" dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9-szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot patkányokkal végeztek. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ? 150 mg/ttkg-nál figyeltek meg az F1 generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését. Egy kétéves, karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális adagokkal (a maximális ajánlott adagok melletti humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatot egereken végeztek, 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális adagokkal. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16-szorosa) "hatást nem okozó" dózissal. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok előfordulását csak egyetlen fajban és csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett észlelték. Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban cynomolgus majmoknál bőrléziókat írtak le ? 5 mg/ttkg/nap adagok mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. Az 5 mg/ttkg/nap adag mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os adag melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzibilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ? 20 mg/ttkg/nap adag mellett (a 100 mg-os humán adag melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ? 80 mg/ttkg adag mellett. A 160 mg/ttkg/nap adaggal kezelt majmoknál egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzibilisnek bizonyultak. Metformin A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium/Alumínium (PA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolás Poliklorotrifluoroetilén (PCTFE)/PVC//Al buborékcsomagolás Polivinilklorid/Polietilén/Polivinilidén-klorid/Alumínium (PVC/PE/PVDC//Al) buborékcsomagolás 30 vagy 60 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolás: 2 év PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolás: 18 hónap PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolás: 18 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Vilspox 50 mg/850 mg filmtabletta OGYI-T-23212/01 60× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23212/02 60× PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23212/05 60× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban Vilspox 50 mg/1000 mg filmtabletta OGYI-T-23212/03 60× PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23212/04 60× PCTFE/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23212/06 60× PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. szeptember 01. 2 OGYÉI/31522/2023 OGYÉI/31526/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a Vilspox tekintetében. A vildagliptinnel végzett állatkísérletek során nagy adagok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak. A metformin esetében az állatkísérletek során nem igazoltak reprodukciós toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxikus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok mellett (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Vilspox-ot a terhesség ideje alatt nem javasolt alkalmazni. Szoptatás Állatkísérletek kimutatták, hogy mind a vildagliptin, mind a metformin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Mind az újszülött metformin miatti hipoglikémiájának potenciális kockázata, mind a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt a Vilspox alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység A Vilspox-szal nem végeztek humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). | 
