Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por fehér vagy törtfehér színű. Az oldószer tiszta és színtelen. pH: 6,4. Ozmolalitás: 272 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Refixia 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként névlegesen 500 NE béta-nonakog-pegol*. Feloldás után 1 ml Refixia kb. 125 NE béta-nonakog-pegolt tartalmaz. Refixia 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként névlegesen 1000 NE béta-nonakog-pegol*. Feloldás után 1 ml Refixia kb. 250 NE béta-nonakog-pegolt tartalmaz. Refixia 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként névlegesen 2000 NE béta-nonakog-pegol*. Feloldás után 1 ml Refixia kb. 500 NE béta-nonakog-pegolt tartalmaz. Refixia 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként névlegesen 3000 NE béta-nonakog-pegol*. Feloldás után 1 ml Refixia kb. 750 NE béta-nonakog-pegolt tartalmaz. *rekombináns humán IX-es faktor, kínai hörcsög ováriumsejtekben (CHO - Chinese hamster ovary) rekombináns DNS-technológiával előállítva, 40 kDa-os polietilén-glikolhoz (PEG) kovalensen konjugálva. Hatáserősségét (NE) az Európai Gyógyszerkönyv szerint végzett egyfázisú alvadási teszttel határozzák meg. A Refixia fajlagos aktivitása körülbelül 144 NE/mg fehérje. A Refixia egy tisztított rekombináns humán IX-es faktor (rFIX) egy 40 kDa-os polietilén-glikollal (PEG), amely szelektíven kapcsolódik jellegzetes N-glikánokhoz az rFIX aktivációs peptidben. A Refixia aktiválásakor az aktivációs peptid a 40 kDa-os polietilén-glikol résszel együtt lehasítódik, hátrahagyva a natív aktivált IX-es faktor molekulát. A Refixia injekcióban az rFIX elsődleges aminosav sorrendje azonos a human plazma eredetű IX-es faktor Ala148 allél formájával. Sem a sejtkultúrához, sem a tisztítás, illetve konjugálás során, sem a készítmény végső formulálásához nem használnak humán vagy állati eredetű adalékanyagot. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por Nátrium-klorid Hisztidin Szacharóz (E 473) Poliszorbát 80 (E 433) Mannit (E 421) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E 524) Sósav (a pH beállításához) (E 507) Oldószer Hisztidin Injekcióhoz való víz Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E 524) Sósav (a pH beállításához) (E 507) Javallat4.1 Terápiás javallatok B típusú hemofíliában (IX-es faktor congenitalis hiánya) szenvedő betegek vérzésének kezelésére és megelőzésére. A Refixia bármely korcsoportban alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a hemofília kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell végezni. A kezelés monitorozása Dózismódosítás céljából nem szükséges a IX-es faktor aktivitási szintjének rutinszerű monitorozása. A klinikai vizsgálati programban nem végeztek dózismódosítást. A IX-es faktor egyensúlyi átlagos minimális szintje minden korcsoportban ? 15% volt, a részleteket lásd az 5.2 pontban. Mivel a polietilén-glikol (PEG) interferál az egyfázisú alvadási tesztben a különféle aPTI reagensekkel, monitorozás szükségessége esetén kromogén vizsgálat (pl. Rox Factor IX vagy Biophen) alkalmazása javasolt. Ha kromogén vizsgálat nem áll rendelkezésre, akkor a Refixia injekcióval való használatra minősített aPTI reagenssel (pl. Cephascreen) javasolt egyfázisú alvadási tesztet végezni. A módosított, hosszú hatású faktorkészítményekről ismert, hogy az egyfázisú alvadási tesztek eredménye nagyban függ a használt aPTI reagenstől és az alkalmazott referencia standardtól. A Refixia esetében néhány reagens a IX-es faktor aktivitásának alulbecslését (30-50%) okozza, míg a legtöbb szilícium-dioxid tartalmú reagens súlyos (több mint 400%-os) túlbecslést okoz. Ezért a szilícium-dioxid tartalmú reagensek kerülendők. Ha sem kromogén vizsgálat, sem minősített egyfázisú alvadási teszt nem áll rendelkezésre helyben, akkor referencia-laboratórium igénybevétele javasolt. Adagolás Az alkalmazott IX-es faktor egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, melyet a WHO jelenlegi, IX-es faktor készítményekre vonatkozó standardjához (hitelesítő mintájához) viszonyítva határoznak meg. A plazma IX-es faktor aktivitását vagy (a normál humán plazmához viszonyítva) százalékban, vagy (a plazma IX-es véralvadási faktorra vonatkozó nemzetközi standardjához viszonyítva) Nemzetközi Egységben fejezik ki. Profilaxis 40 NE/ttkg hetente egyszer. Az egyéni vérzési tendencia és az elért IX-es faktorszintek alapján lehet mérlegelni az adag és az egyes adagok közötti időtartam módosítását. A heti 40 NE/kg adagolási renddel elért minimális szintek összefoglalása az 5.2 pontban található. Azoknak a betegeknek, akik megelőzés céljából alkalmazzák a készítményt, és elfelejtik egy adag beadását, javasolt a kihagyott adagot beadni, amint felfedezik a mulasztást, majd a szokásos heti egyszeri adagolási rendet folytatni. Kétszeres adag beadása kerülendő. Szükség esetén történő kezelés A szubsztitúciós terápia dózisa és időtartama a vérzés helyétől és erősségétől függ, a vérzéses epizódokban alkalmazandó adagolási útmutatást lásd az 1. táblázatban. 1. táblázat: Vérzéses epizódok kezelése Refixia injekcióval A vérzés mértéke A Refixia javasolt dózisa (NE/ttkg) Adagolási ajánlás Korai haemarthrosis, izomvérzés vagy szájüregi vérzés. Nagyobb kiterjedésű haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma. 40 Egyszeri dózis javasolt. Súlyos vagy életveszélyes vérzések. 80 További 40 NE/ttkg-os dózisok adhatók. Műtét Műtét esetén a dózis nagysága és az adagolás gyakorisága az adott eljárástól és a helyi gyakorlattól függ. A 2. táblázatban általános ajánlások szerepelnek. 2. táblázat: Műtét esetén történő kezelés Refixia injekcióval Műtéti beavatkozás típusa Javasolt dózis (NE/ttkg) Adagolási ajánlás Kisebb műtét, beleértve a foghúzást is. 40 Szükség esetén további dózisok adhatók. Nagyműtét. 80 Műtét előtti dózis. 40 Mérlegelendő a műtét utáni első hétben két 40 NE/ttkg-os dózis (1-3 napos időközzel történő) beadása. Az első hét után, a Refixia hosszú felezési ideje miatt, a műtét utáni időszakban az adagolás gyakorisága heti egyszeri alkalomra módosítható a vérzés megszűnéséig és a gyógyulás bekövetkeztéig. Gyermekek és serdülők Az adagolási ajánlás gyermekek esetében megegyezik a felnőttekével (a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó további részleteket lásd az 5.1 és az 5.2 pontban.) Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Refixia injekcióhoz való port a hisztidin oldószerrel történő feloldás után intravénás bólus injekcióként kell beadni néhány perc alatt. A beadás sebességét a beteg közérzete alapján kell meghatározni, de az nem haladhatja meg a 4 ml/perc sebességet. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Öninjekciózás vagy gondozó általi beadás esetén megfelelő oktatás szükséges. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Hörcsögfehérjével szembeni ismert allergiás reakció. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység A Refixia injekcióval szemben allergiás túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek. A készítmény nyomokban hörcsögfehérjét tartalmaz. A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy a túlérzékenység tüneteinek jelentkezésekor azonnal függesszék fel a készítmény alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a testszerte jelentkező csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről, a hypotensióról és az anaphylaxiáról. Sokk esetén a sokkra vonatkozó standard orvosi kezelést kell alkalmazni. Inhibitorok A humán IX-es véralvadási faktor készítményekkel végzett ismételt kezelés után a betegeket monitorozni kell a neutralizáló antitestek (inhibitorok) kialakulására vonatkozóan, amit a megfelelő biológiai vizsgálat segítségével, Bethesda Egységben (BE) kell számszerűsíteni. A szakirodalomban olvashatók olyan beszámolók, melyek szerint korreláció áll fenn a IX-es faktor elleni inhibitorok előfordulása és az allergiás reakciók között. Ezért allergiás reakciókat tapasztaló betegeknél meg kell vizsgálni inhibitor jelenlétét. Figyelembe kell venni, hogy a IX-es faktor ellen inhibitorral rendelkező betegek, a IX-es faktorral végzett újabb provokáció esetén az anaphylaxia fokozott kockázatának lehetnek kitéve. A IX-es faktor készítményekhez kapcsolódó allergiás reakciók kockázata miatt a IX-es faktor első alkalmazását a kezelőorvos döntése alapján olyan orvosi megfigyelés mellett kell végezni, ahol az allergiás reakciók megfelelő ellátása biztosítható. Reziduális IX-es faktor aktivitási szint esetén interferencia léphet fel az inhibitorok tesztelésére irányuló Nijmegen szerint módosított Bethesda-vizsgálat végrehajtásakor. Ezért előhevítés lépés vagy kimosás ajánlott az alacsony titerű inhibitorok észlelésének biztosításához. Thromboembolisatio Ha a készítményt májbetegnek, újszülöttnek, thromboticus jelenségek vagy disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) kockázatának kitett betegnek, illetve műtét után adják be, a thromboticus szövődmények potenciális kockázata miatt meg kell kezdeni a thromboticus és consumptiós coagulopathia korai jeleinek klinikai monitorozását a megfelelő biológiai tesztek elvégzésével. Ezekben a helyzetekben a Refixia kezelés előnyeit ezeknek a szövődményeknek kockázataival szemben kell mérlegelni. Cardiovascularis esemény Eleve fennálló cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél a IX-es faktorral végzett szubsztitúciós kezelés fokozhatja a cardiovascularis kockázatot. Katéterrel kapcsolatos szövődmények Ha egy centrális vénába vezetett eszközre (central venous access device - CVAD) van szükség, a centrális vénába vezetett eszközzel kapcsolatos szövődmények kockázatát, köztük a lokális fertőzés, a bacteraemia és a katéterhelynél kialakuló thrombosis kockázatát mérlegelni kell. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és felnőttekre egyaránt vonatkoznak. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Abban az esetben, ha a kezelést több injekciós üveggel végzik, a teljes nátriumtartalmat kell figyelembe venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Refixia nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 169 NE/ttkg mértékű túladagolásokról számoltak be. Nem számoltak be a túladagolásokhoz társuló tünetekről. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem számoltak be a humán IX-es véralvadási faktor (rDNS) készítmények és egyéb gyógyszerek kölcsönhatásáról. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, és a mellékelt hisztidin oldószeren kívül más infúziós oldatban nem szabad feloldani. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Rekombináns IX-es faktor készítmények alkalmazásakor ritkán megfigyeltek túlérzékenységet vagy allergiás reakciókat (ide tartozik az angiooedema, az infúziós területen égető vagy szúró érzés, hidegrázás, bőrpír, testszerte jelentkező csalánkiütés, fejfájás, bőrkiütés, hypotensio, letargia, émelygés, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorítás, bizsergés, hányás, sípoló légzés), ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiává fejlődhet (ideértve a sokkot is). Egyes esetekben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiáig progrediáltak, ami a IX-es faktor elleni inhibitorok kialakulásával szoros időbeli összefüggést mutatott (lásd még 4.4 pont). Azoknál a B típusú hemofíliában szenvedő betegeknél, akiknél IX-es faktor elleni inhibitorok és az anamnesisben allergiás reakciók fordultak elő, immuntolerancia-indukció megkísérlését követően kialakult nephrosis szindrómáról számoltak be. Nagyon ritkán túlérzékenységi reakció formájában megnyilvánuló, hörcsögfehérjével szembeni antitest-termelődést figyeltek meg. A B típusú hemofíliában szenvedő betegeknél a IX-es faktorral szemben antitestek (inhibitorok) képződhetnek. Ha ilyen inhibitor jelenik meg, az elégtelen klinikai válaszként nyilvánul meg. Ebben az esetben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy szakosodott hemofília központtal. IX-es faktor készítmények alkalmazását követően fennáll a thromboemboliás események potenciális kockázata, ami alacsony tisztasági fokú készítmények esetében magasabb. Alacsony tisztasági fokú IX-es faktor készítmények alkalmazása myocardialis infarctus, disszeminált intravascularis coagulatio, vénás thrombosis és pulmonalis embolia eseteivel társult. A Refixia injekcióhoz hasonló, nagy tisztasági fokú, IX-es faktor készítmények alkalmazása ritkán társul ilyen mellékhatásokkal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszer adatbázisa (szervrendszer és preferált megnevezés) alapján készült. Az előfordulási gyakoriságokat a következő konvenció szerint értékelték: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A befejezett és folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban összesen 115, közepes vagy súlyos B típusú hemofíliában szenvedő, korábban már kezelt beteg (PTP - Previously Treated Patient) és 50, korábban még nem kezelt beteg (PUP - Previously Untreated Patient) kapott Refixia injekciót, összesen 434 beteg-év időtartamban. 3. táblázat: A klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások gyakorisága Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek IX-es faktor gátlása Gyakori* Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anaphylaxiás reakció Gyakori Gyakori* Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívdobogásérzés Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszketés** Bőrkiütés Gyakori Gyakori Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültség Hőhullámok Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók*** Gyakori Nem gyakori Gyakori * A gyakoriság a korábban még nem kezelt (PUP) betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban észlelt előfordulási gyakoriságon alapul. **- A viszketés fogalmába beletartozik a viszketés és a fülviszketés is. *** Az injekció beadásának helyén fellépő reakciókba beletartoznak a következők: fájdalom az injekció beadásának helyén, fájdalom az infundálás helyén, duzzanat az injekció beadásának helyén, erythema az injekció beadásának helyén és kiütés az injekció beadásának helyén. Kiválasztott mellékhatások leírása Nem észlelték a IX-es faktor gátlását és anaphylaxiás reakció kialakulását korábban már kezelt betegeknél (PTP), és így a gyakorisági adatok egy olyan - jelenleg folyamatban lévő - klinikai vizsgálat adatain alapulnak, melyben 50, korábban még nem kezelt beteg (PUP) vesz részt. Ebben a klinikai vizsgálatban a IX-es faktor inhibíciója 4/50 (8%), míg az anaphylaxiás reakció 1/50 (2%) arányban fordult elő, ami a gyakori kategóriába tartozik. Az anaphylaxiás reakció egy olyan betegnél fordult elő, akinél a IX-es faktor gátlása is kialakult. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél a mellékhatások felnőttekéhez hasonló gyakoriságú, típusú és intenzitását tekintve, hasonló súlyosságú előfordulása várható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, IX-es véralvadási faktor, ATC kód: B02BD04. Hatásmechanizmus A Refixia egy tisztított rekombináns humán IX-es faktor (rFIX) a fehérjéhez konjugált 40 kDa-os polietilén-glikollal (PEG). A Refixia átlagos molekulatömege kb. 98 kDa, önmagában a fehérjerész molekulatömege pedig 56 kDa. A Refixia aktiválódásakor az aktivációs peptid a 40 kDa-os polietilénglikol résszel együtt lehasítódik, hátrahagyva a natív aktivált IX-es faktor molekulát. A IX-es faktor egy egyláncú glikoprotein. K-vitamin függő véralvadási faktor, amely a májban szintetizálódik. A IX-es faktort a XIa faktor illetve a VII-es faktor és a szöveti faktor komplexe aktiválja. Az aktivált IX-es faktor az aktivált VIII-as faktorral együtt aktiválja a X-es faktort. Az aktivált X-es faktor alakítja a protrombint trombinná. Majd a trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, és kialakul a véralvadék. A B típusú hemofília a IX-es faktor alacsony szintje miatt kialakuló, nemhez kötött, öröklődő véralvadási zavar, és az ízületekben, izmokban vagy a belső szervekben spontán módon vagy baleset vagy műtéti trauma következtében kialakuló erős vérzést okoz. A faktorpótló kezelés következtében a IX-es faktor plazmaszintje növekszik, ezáltal a faktorhiány időlegesen korrekcióra kerül, és javul a vérzéshajlam is. Klinikai hatásosság A klinikai vizsgálati program egy I. fázisú vizsgálatot és öt III. fázisú, több vizsgálóhelyen végzett, nem kontrollos vizsgálatot tartalmazott. Mindegyik beteg súlyos (a IX-es faktor aktivitása < 1%) vagy közepesen súlyos (a IX-es faktor aktivitása ? 2%) B típusú hemofíliában szenvedett. Megjegyzendő, hogy a különböző faktorkoncentrátumok mellett, illetve a különböző klinikai vizsgálatokban kapott éves vérzési gyakoriság (ABR - Annual Bleeding Rate) értékek nem hasonlíthatóak össze. Megelőzés Az összes korosztályt felölelően százegy korábban már kezelt és még nem kezelt beteget kezeltek 40 NE/ttkg heti profilaktikus dózissal, akik közül 40 betegnek (40%) nem volt vérzéses epizódja (részleteket lásd alább). Pivotális vizsgálat A pivotális vizsgálatban 74 serdülő (13-17 éves), illetve felnőtt (18-65 éves), korábban már kezelt beteg (PTP) vett részt. A vizsgálatban volt egy nyílt kar, ahol kb. 28 hétig szükség szerinti kezelést alkalmaztak, és volt két profilaktikus kezelést alkalmazó kar, amelyekben egyszeresen vak randomizálás után, kb. 52 héten át, vagy heti egyszeri 10 NE/ttkg, vagy heti egyszeri 40 NE/ttkg dózist kaptak a betegek. A 10 NE/ttkg és a 40 NE/ttkg dózisú kezeléseket összehasonlítva az egy évre vetített vérzési gyakoriságot a 40 NE/ttkg kezelési karban 49%-kal alacsonyabbnak találták, mint a 10 NE/ttkg-os kar vérzési gyakoriságát (p<0,05; 95%-os CI: 5%, 73%) A medián IQR (interkvartilis tartomány) teljes ABR - a heti egyszeri 40 NE/ttkg profilaktikus dózissal kezelt (13-65 éves) betegek esetében 1,04 (0,00; 4,01) volt; a traumás ABR 0,00 (0,00; 2,05), az ízületi ABR 0,97 (0,00; 2,07) és a spontán ABR 0,00 (0,00; 0,99) volt. Ebben a serdülő és felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatban a 40 NE/ttkg dózisú profilaktikus kezelési kar 29 betege közül 16 betegnél 70 áttöréses vérzéses epizód fordult elő. Az áttöréses vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya 97,1% volt (67 eset a kiértékelt 69 vérzésből). A 70 vérzéses epizód közül összesen 69 epizódot (98,6%) kezeltek egyetlen injekcióval. Enyhe vagy közepes vérzések esetén a vérzéses epizódokat 40 NE/ttkg dózisú Refixia injekcióval kezelték. A kezelt 29 felnőtt és serdülő beteg közül 13 beteget (20 célízület) kezeltek egy évig, heti egyszeri, 40 NE/ttkg profilaktikus dózissal. Ezen 20 ízület közül tizennyolc ízületet (90%) a vizsgálat végén már nem minősítettek célízületnek. Szükség esetén történő kezelés A pivotális vizsgálatban volt egy nem randomizált kar, amelyben 15 beteg kapott szükség szerinti kezelést 40 NE/ttkg dózisban enyhe és közepes vérzések esetén, illetve 80 NE/ttkg dózisban a súlyos vérzések esetén. A vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya (kiválóként vagy jóként meghatározott) 95% volt; a vérzések 98%-át egy vagy két injekcióval kezelték. Gyermekek és serdülők Korábban már kezelt betegek (PTP) A Refixia vérzések megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, egy vizsgálati kart tartalmazó, nem kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. A gyermekgyógyászati, korábban már kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálat fő fázisába 25, a kiinduláskor 0-12 éves beteget vontak be, akik rutinszerű profilaxisként 40 NE/ttkg Refixia injekciót alkalmaztak hetente egyszer, 52 héten át. A betegeket két korcsoportba sorolták; 12 beteg 0-6 éves, 13 beteg pedig 7-12 éves volt a beleegyező nyilatkozat aláírásakor. Huszonkét beteg folytatta a klinikai vizsgálat kiterjesztési fázisában a kezelést, és közülük 12 rendelkezett legfeljebb 8 éves rutinszerű profilaktikus kezelési múlttal. A klinikai vizsgálat hosszú időtartama miatt számos beteg korcsoportot váltott, 10 olyan beteg, aki a kiinduláskor a ? 6 éves korcsoportba lett besorolva, a 7- 12 éves korcsoport adataihoz is hozzájárult a saját adataival. A ? 12 éves betegek fő hatásossági eredményeinek összefoglalása a 4. táblázatban látható külön a fő- és a kiterjesztési fázis szerint. 4. táblázat: Az éves vérzési gyakoriság (ABR) értékei a korábban már kezelt (PTP) gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatból - fő és kiterjesztési fázis - aktuális korcsoport* Fő fázis Kiterjesztési fázis A beteg életkora* ? 6 év N=12 7-12 év N=14 ? 6 év N=10 7-12 év N=20 Átlagos kezelési időtartam (év) 0,86 0,92 2,39 3,09 Teljes ABR Poisson-modell alapján a becsült átlag (95%-os CI) 0,97 (0,50; 1,89) 2,10 (1,34; 3,30) 1,05 (0,65; 1,69) 0,58 (0,21; 1,64) Medián (IQR) 0,00 (0,00; 1,99) 2,00 (0,00; 3,02) 0,00 (0,00; 1,65) 0,15 (0,00; 1,29) *Egyes betegek mindkét korcsoport adataihoz hozzájárultak. Összesítve a fő- és a kiterjesztési fázist, a teljes medián/Poisson-modell alapján becsült ABR a ? 6 éves betegeknél 0,55/1,02 (95%-os CI: 0,68; 1,54) volt, és 0,52/0,84 (95%-os CI: 0,41; 1,75) volt a 7-12 éves betegeknél. A ? 6 éves betegeknél és a 7-12 éves betegeknél a medián/Poisson-modell alapján becsült ABR a spontán vérzésekre 0/0,2 (95%-os CI: 0,09; 0,47) és 0/0,23 (95%-os CI: 0,05; 0,96) volt, míg a traumás vérzésekre 0,53/0,82 (95%-os CI: 0,55; 1,23) és 0,33/0,56 (95%-os CI: 0,25; 1,27) volt. Az eredményes kezelésként definiált, kiváló vagy jó választ kaptak a ? 6 éves betegeknél és a 7-12 éves betegeknél a profilaxis során bekövetkezett vérzéses epizódok 88,6%-ában és 93,7%-ában. A 25 betegből ötnél (20%) egyáltalán nem jelentkezett vérzés a klinikai vizsgálat alatt. A megelőzésre alkalmazott átlagos éves gyógyszerfelhasználás 2208,6 (SD: 78,8) NE/ttkg volt a ? 6 éves betegeknél és 2324,8 (SD: 83,3) NE/ttkg volt a 7-12 éves betegeknél. A kiinduláskor két betegnek volt célízülete, amik a fő fázis alatt megoldódtak. Egyik betegnél sem alakult ki új célízület a klinikai vizsgálat alatt. Korábban még nem kezelt betegek (PUP) A Refixia vérzések megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, egy vizsgálati kart tartalmazó, multicentrikus, nem kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték. A gyermekgyógyászati korábban még nem kezelt betegekkel (PUP) végzett klinikai vizsgálat fő fázisában 50-ből 47, ? 6 éves beteg kapott hetente egyszer 40 NE/ttkg Refixia injekciót és 38 beteg folytatta a kezelést a klinikai vizsgálat kiterjesztési fázisában. A fő hatásossági eredmények összefoglalása az 5. táblázatban látható külön a fő- és a kiterjesztési fázis szerint. 5. táblázat: Az éves vérzési gyakoriság (ABR) értékei a korábban még nem kezelt (PUP) gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatból - fő és kiterjesztési fázis Fő fázis N=47 Kiterjesztési fázis N=38 Átlagos kezelési időtartam (év) 0,75 2,23 Teljes ABR Poisson-modell alapján a becsült átlag (95%-os CI) 0,82 (0,34; 1,98) 0,58 (0,35; 0,96) Medián (IQR) 0,00 (0,00; 1,02) 0,00 (0,00; 0,88) A spontán, a traumás és az ízületi vérzéses epizódokra vonatkozó teljes medián éves ABR 0 volt. A klinikai vizsgálat fő- és kiterjesztési fázisára a medián/Poisson-modell alapján becsült ABR 0,25/0,65 (95%-os CI: 0,34; 1,25) volt megelőzésként alkalmazva korábban még nem kezelt betegeknél. A Poisson-modell alapján becsült ABR a spontán és a traumás vérzésekre a klinikai vizsgálat ideje alatt 0,14 (95%-os CI: 0,05; 0,43) és 0,2 (95%-os CI: 0,05; 0,81) volt (a medián ABR mindkettő esetében 0 volt). A korábban még nem kezelt betegek (PUP) 46,8%-ánál egyáltalán nem jeletkezett vérzési esemény. A gyermekgyógyászati betegek egyikénél sem fejlődött ki célízület a klinikai vizsgálat alatt. A vérzések kezelésének a teljes eredményességi aránya (kiválóként vagy jóként meghatározott) korábban még nem kezelt betegeknél (PUP), 96% volt (140-ből 135 eset). Az 50 beteg közül 34-nél (68%) megfigyelt 140 kezelt vérzésből, 124 vérzést (89%) 1 injekcióval, míg 13 vérzést (9%) 2 Refixia injekcióval kezeltek sikeresen. Teljes vérzéscsillapítási hatásosság A vérzéses epizódokat 40 NE/ttkg dózisú Refixia injekcióval kezelték enyhe vagy közepes vérzések esetén, illetve 80 NE/ttkg dózist adtak súlyos vérzésekre; és egyetlen vérzést minősítettek súlyosnak. A vérzéscsillapítás hatásosságának átfogó értékelését otthoni kezelés esetén a beteg vagy a gondviselő, egészségügyi szakember felügyelete alatt zajló kezelés esetén pedig a vizsgálóorvos végezte egy 4 pontos skála segítségével: kiváló, jó, közepes vagy gyenge. A vérzések kezelésének teljes eredményességi aránya (kiválóként vagy jóként meghatározott) korábban még már kezelt betegeknél (PTP) 92% volt (683-ból 626 eset). A 105 beteg közül 84 betegnél (80%) megfigyelt 677 kezelt vérzésből 590 vérzést (86%) 1 injekcióval, és 70 vérzést (10%) 2 Refixia injekcióval kezeltek sikeresen. A vérzéses epizódok kezelésének eredményességi aránya és a szükséges dózisok függetlenek voltak a vérzés helyétől. A vérzéses epizódok kezelésének eredményességi aránya attól sem függött, hogy a vérzés traumás vagy spontán eredetű volt-e. Műtét Három vizsgálatban (melyek közül az egyik vizsgálat kifejezetten a műtétekre irányult) összesen 15 nagyműtét és 26 kisebb műtét fordult elő (a betegek életkora 13 és 56 év között volt). A Refixia műtét alatti vérzéscsillapító hatását 100%-os eredményességi aránnyal igazolták a vizsgálatokban szereplő 15 nagyműtét során. Az összes kiértékelt kisebb műtét sikeres volt. Egy vizsgálatban, amely kifejezetten a sebészeti alkalmazást értékelte, a hatásossági elemzésben 13 nagyműtét volt 13 korábban már kezelt felnőtt, illetve serdülő beteggel. Az eljárások között 9 ortopédiai, 1 emésztőrendszeri és 3 szájüregi műtét szerepelt. A betegek a műtét napján, még a beavatkozás előtt kaptak egy 80 NE/ttkg dózisú injekciót, majd a műtét utáni időszakban 40 NE/ttkg dózisú injekciókat kaptak. A beavatkozás előtt adott 80 NE/ttkg dózisú Refixia injekció hatásos volt, és egyetlen betegnek sem kellett további dózist beadni a műtét napján. A műtét utáni időszakban az 1-6. nap között beadott további 40 NE/ttkg dózisok számának mediánértéke 2,0 volt, míg a 7-13. nap között a mediánérték 1,5 volt. Az átlagos teljes Refixia felhasználás a műtét alatt és után 241 NE/ttkg volt (tartomány: 81-460 NE/ttkg). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Refixia injekciónak hosszabb a felezési ideje, mint a módosítatlan IX-es faktornak. A Refixia összes farmakokinetikai vizsgálatát korábban már kezelt B típusú hemofíliában szenvedő (IX-es faktor ?2%), betegek körében végezték. A plazmaminták elemzését egyfázisú alvadási teszttel végezték. A 6. táblázatban szerepelnek az egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paraméterek serdülők és felnőttek esetén. 6. táblázat: A Refixia (40 NE/ttkg) egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei korábban már kezelt serdülők és felnőttek (PTP) esetében (mértani közép [CV%]). Farmakokinetikai paraméter 13-17 évesek N=3 ? 18 évesek N=6 Felezési idő (t1/2) (óra) 103 (14) 115 (10) Inkrementális hasznosulás (IR) (NE/ml per NE/ttkg) 0,018 (28) 0,019 (20) AUC0-168h (NE×óra/ml) 91 (22) 93 (15) Clearance (CL) (ml/óra/ttkg) 0,4 (17) 0,4 (11) Átlagos tartózkodási idő (MRT) (óra) 144 (15) 158 (10) Megoszlási térfogat (Vss) (ml/ttkg) 61 (31) 66 (12) IX-es faktor aktivitás 168 órával a beadás után (NE/ml) 0,29 (19) 0,32 (17) Clearance: testtömeggel korrigált clearance; Inkrementális hasznosulás (Incremental recovery): inkrementális hasznosulás 30 perccel a beadás után, Megoszlási térfogat: testtömeggel korrigált megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban. CV: variációs koefficiens. Az egyensúlyi farmakokinetikai szakban kiértékelt összes beteg esetében a IX-es faktor aktivitási szintje magasabb volt 0,24 NE/ml értéknél 168 órával a beadás után, heti egyszeri 40 NE/ttkg dózis mellett. A 7. táblázat a Refixia egyszeri dózisának farmakokinetikai paramétereit sorolja fel, életkor szerint. A Refixia alkalmazása 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javallott. 7. táblázat: A Refixia egyszeri 40 NE/ttkg dózisának farmakokinetikai paraméterei korábban már kezelt betegeknél (PTP) életkor szerint (mértani közép [CV%]). Farmakokinetikai paraméter 0-6 évesek N=12 7-12 évesek N=13 13-17 évesek N=3 ? 18 évesek N=6 Felezési idő (t1/2) (óra) 70 (16) 76 (26) 89 (24) 83 (23) Inkrementális hasznosulás (IR) (NE/ml per NE/ttkg) 0,015 (7) 0,016 (16) 0,020 (15) 0,023 (11) AUCinf (NE×óra/ml) 46 (14) 56 (19) 80 (35) 91 (16) Clearance (CL) (ml/óra/ttkg) 0,8 (13) 0,6 (22) 0,5 (30) 0,4 (15) Átlagos tartózkodási idő (MRT) (óra) 95 (15) 105 (24) 124 (24) 116 (22) Farmakokinetikai paraméter 0-6 évesek N=12 7-12 évesek N=13 13-17 évesek N=3 ? 18 évesek N=6 Megoszlási térfogat (Vss) (ml/ttkg) 72 (15) 68 (22) 59 (8) 47 (16) IX-es faktor aktivitás 168 órával a beadás után (NE/ml) 0,08 (16) 0,11 (19) 0,15 (60) 0,17 (31) Clearance: testtömeggel korrigált clearance; Inkrementális hasznosulás: inkrementális hasznosulás 30 perccel a beadás után, Megoszlási térfogat: testtömeggel korrigált megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban. CV: variációs koefficiens. Amint várható volt, a testtömeggel korrigált clearance a gyermek- és a serdülőkorú betegek esetében magasabb volt, mint felnőttek esetében. Nem volt szükség a dózis módosítására a gyermek-, illetve a serdülőkorú betegek esetében a klinikai vizsgálatok során. Egyensúlyi állapotban az átlagos minimális szinteket a 8. táblázat mutatja be; a heti egyszeri 40 NE/ttkg dózissal kezelt összes beteg egyensúlyi állapotában, a 8 hetente történő összes mérés alapján (a mérések mindig a következő dózis beadása előtt történtek). 8. táblázat: A 40 NE/ttkg dózisú Refixia minimális szintjeinek* átlaga egyensúlyi állapotban 0-6 évesek N=12 7-12 évesek N=13 13-17 évesek N=9 18-65 évesek N=20 A IX-es faktor minimális szintjének becsült átlaga (NE/ml) (95%-os CI) 0,15 (0,13;0,18) 0,19 (0,16;0,22) 0,24 (0,20;0,28) 0,29 (0,26;0,33) * A IX-es faktor minimális szintje: a következő heti dózis beadása előtt (5-10 nappal az előző dózis beadása után) mért IX-es faktor aktivitás egyensúlyi állapotban. A farmakokinetikát 16 felnőtt és serdülőkorú betegnél vizsgálták, akik közül 6 betegnek volt normális testtömege (BMI: 18,5-24,9 kg/m2) 10 beteg pedig túlsúlyos volt (BMI: 25-29,9 kg/m2). Nem volt látható különbség a farmakokinetikai profilban a normál testtömegű és a túlsúlyos betegek között. A korábban már kezelt gyermekgyógyászati betegekkel (PTP) végzett klinikai vizsgálatokban egyensúlyi állapotban a XI-es faktor átlagos minimális szintjei az enyhe fokú hemofíliának megfelelő (azaz a 0,05-0,4 NE/ml) tartományban voltak, az életkortól függetlenül. A korábban még nem kezelt gyermekgyógyászati betegekkel (PUP) végzett klinikai vizsgálatokban egyensúlyi állapotban a XI-es faktor átlagos minimális szintje 0,15 NE/ml volt a ? 6 éveseknél, azaz az enyhe fokú hemofíliának megfelelő tartományban volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Refixia potenciális neurotoxicitásának értékelésére fiatal állatokon egy olyan neurotoxicitási vizsgálatot végeztek, melyben intravénásan 120-1200 NE/ttkg dózist adtak hetente kétszer, 3-13 hetes (emberi életkorra átszámítva 2-16 éves életkornak felel meg), nem ivarérett hím patkányoknak, amit egy 13 hetes kezelésmentes időszak követett. A dózisok 6-60-szor nagyobbak voltak, mint a heti 40 NE/ttkg klinikai dózis. Immunhisztokémiai festéssel PEG-et találtak a plexus choroideusban, a hypohysisben, a circumventricularis szervekben, és a koponyaüregi motoros neuronokban. Fiatal patkányoknál a Refixia adagolása nem okozott funkcionális vagy pathologiás hatást a növekedésre, a szexuális érésre és a termékenységre, továbbá viselkedésneurológiai/neurokognitív tesztekkel mérve nem volt hatása a motoros aktivitásra, a szenzoros funkciókra, a tanulásra és a memóriára. Egy majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban a beadást követően 3 órával jelentkező és 1 órán belül elmúló enyhe és átmeneti testremegést észleltek. A fenti testremegéseket a Refixia olyan dózisainál (3750 NE/ttkg) észlelték, amelyek több mint 90-szer magasabbak voltak, mint az ajánlott humán dózis (40 NE/ttkg). A remegés hátterében álló mechanizmust nem azonosították. Klinikai vizsgálatokban nem számoltak be remegésről. A patkányokkal és majmokkal végzett hagyományos farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban aggály nem várható. Patkányokkal és majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban immunhisztokémiai festéssel 40 kDa-os polietilén-glikolt (PEG-et) mutatták ki az agyban, a plexus choroideus epitheliális sejtjeiben. Ehhez a lelethez nem társult szövetkárosodás vagy rendellenes klinikai jel. Az egereken és patkányokon végzett eloszlási és kiválasztási vizsgálatokban a Refixia 40 kDa-os polietilén-glikol része általánosan eloszlott a szervekbe és eliminálódott azokból, és kiválasztódott a plazmán keresztül (42-56%-ban) a vizeletbe és (28-50%-ban) a székletbe. Az eloszlási vizsgálatokban megfigyelt (15-49 napos) terminális felezési idők felhasználásával készült modellezett adatok alapján a 40 kDa-os polietilén-glikol rész 1-2 éves kezelést követően fogja elérni az összes humán szövetben az egyensúlyi állapothoz tartozó szinteket. A plexus choroideusban a PEG expozíciós arány, aminél a mellékhatás még nem okozó szintet (No Observed Adverse Effect Level - NOAEL) vetették össze a klinikai PEG-expozícióval, a fiatal patkányokon végzett neurotoxitási vizsgálat 5-szörös értékétől a felnőtt patkányokon végzett 26-hetes, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálat 6-szoros értékéig terjedt. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a Refixia karcinogén potenciáljának értékelésére, illetve a Refixia genotoxicitásra, termékenységre, fejlődésre vagy reprodukcióra kifejtett hatásának értékelésére. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egy doboz tartalma: - 1 db, port tartalmazó (I-es típusú) injekciós üveg klór-butil gumidugóval - 1 db steril injekciósüveg-adapter a feloldáshoz - 1 db, 4 ml hisztidin oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő, polipropilén ujjtámasszal, brómbutil gumidugattyúval és lepattintható fedéllel, ami alatt (bróm-butil) gumidugó található - 1 db (polipropilén) dugattyúszár. 1 db-os kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A por fecskendőben lévő oldószerrel való feloldása után a Refixia injekciót intravénásan kell beadni. Feloldás után az oldat tiszta és színtelen illetve enyhén sárga folyadék, és részecskék nem láthatók benne. Beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy a feloldott gyógyszer nem tartalmaz-e részecskéket és nem színeződött-e el. Ne használja fel az oldatot, ha zavaros vagy csapadék van benne. A feloldott gyógyszer az injekciós üvegben tartandó. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a betegtájékoztatóban. A beadás sebességét a beteg közérzete alapján kell meghatározni, de az nem haladhatja meg a 4 ml/perc sebességet. Szükség lesz továbbá egy infúziós szerelékre (csővezetékre és szárnyas tűre), steril alkoholos törlőkre, gézpárnákra és tapaszokra is. Ezeket az eszközöket a Refixia csomag nem tartalmazza. Mindig aszeptikus körülmények között kell eljárni. Megsemmisítés Az injekció beadása után biztonságos módon dobja ki a fecskendőt az infúziós szerelékkel, és az injekciós üveget az injekciósüveg-adapterrel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a dobozában tárolandó. A gyógyszer szobahőmérsékleten történő tárolására és feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan készítmény 2 év. A felhasználhatósági időtartamon belül egy egyszeri 6 hónapot nem meghaladó időtartamig lehet a Refixia készítményt legfeljebb 30 °C-on tárolni. Ha a készítményt egyszer már kivették a hűtőszekrényből, tilos azt hűtőszekrénybe újra visszatenni! Kérjük, jegyezze fel a szobahőmérsékleten tárolás kezdetét a készítmény dobozára. Feloldás után Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C-on) történő tárolás esetén 24 órán át, valamint fénytől védve, szobahőmérsékleten (? 30 °C) történő tárolás esetén 4 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a feloldott készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel rögtön, akkor a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és a tárolási körülményekért a felhasználó felelős, és rendszerint ez az időtartam szobahőmérsékleten (? 30 °C) történő tároláskor nem ajánlott, hogy több legyen, mint 4 óra vagy hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) való tároláskor 24 óra, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. A feloldott gyógyszer az injekciós üvegben tartandó. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/17/1193/001 EU/1/17/1193/002 EU/1/17/1193/003 EU/1/17/1193/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. június 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. február 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A IX-es faktorral nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. A B típusú hemofília nők körében való ritka előfordulása miatt a IX-es faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. Ezért a IX-es faktort terhes vagy szoptató nőknek csak kifejezett indikáció esetén szabad adni. |