Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Hüvelyben alkalmazott gyógyszerleadó rendszer. A Ladeering hajlékony, átlátszó és színtelen vagy csaknem színtelen gyűrű, melynek külső átmérője 54 mm és a gyűrű vastagsága (keresztmetszeti átmérője) 4 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEXELTIS Magyarország Gyógyszerkereskedelmi Korláto Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Ladeering 11,0 mg etonogesztrelt és 3,474 mg etinilösztradiolt tartalmaz. A gyűrűből 24 óránként átlagosan 0,120 mg etonogesztrel és 0,015 mg etinilösztradiol szabadul fel egy 3 hetes periódus alatt. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Etilén-vinilacetát kopolimer (28% vinilacetát); poliuretán. Javallat4.1 Terápiás javallatok Fogamzásgátlás. A Ladeering fogamzóképes korban lévő nőknek készült. A biztonságosságot és hatásosságot 18-40 éves nőknél állapították meg. A Ladeering felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösen a vénás thromboemboliás (VTE) kockázati tényezőket és hogy milyen a Ladeering VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz (CHC) képest (lásd 4.3 és 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A fogamzásgátló hatás eléréséhez a Ladeeringet az utasításnak megfelelően kell használni (lásd "Hogyan kell a Ladeeringet használni?" és "Hogyan kell elkezdeni a Ladeeringet használni?"). Gyermekek és serdülők A Ladeering biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem vizsgálták. Az alkalmazás módja HOGYAN KELL A LADEERINGET HASZNÁLNI? A nők saját maguk fel tudják helyezni a Ladeeringet a hüvelybe. Az orvosnak tájékoztatnia kell a nőt, miként helyezze fel és távolítsa el a Ladeeringet. A felhelyezéshez a nőnek a számára legkényelmesebb testhelyzetet kell kiválasztania, például álló helyzetben, az egyik lábat felemelve, leguggolva vagy fekve. A Ladeeringet össze kell nyomni, és addig kell a hüvelyben feltolni, amíg az kényelmes nem lesz. A Ladeering hüvelyen belüli pontos elhelyezkedése a gyűrű fogamzásgátló hatása szempontjából nem lényeges (lásd 1-4. ábra). A hüvelybe helyezést követően (lásd "Hogyan kell elkezdeni a Ladeeringet használni?") a gyűrű 3 héten keresztül folyamatosan a hüvelyben marad. Tanácsos a nőknek rendszeresen ellenőrizi a Ladeering meglétét a hüvelyükben (például nemi érintkezés előtt és után). Ha a Ladeering véletlenül kiesik, a nőnek a 4.2 pont utasításait kell követni: "Mit kell tenni, ha a gyűrű ideiglenesen kikerült a hüvelyből?" (bővebb információért lásd még 4.4 pont: "Kiesés"). A Ladeeringet 3 hét után kell eltávolítani a hétnek ugyanazon a napján, amelyen felhelyezésre került. Egy hét gyűrűmentes időszak után új gyűrűt kell felhelyezni (például, ha a Ladeering egy szerdai napon, 22 óra körül lett felhelyezve, 3 hét múlva ugyancsak szerdán, 22 óra körül kell eltávolítani. A következő szerdán új gyűrűt kell felhelyezni).A Ladeering eltávolításához a mutatóujjat alulról be kell akasztani a gyűrűbe vagy a gyűrűt a mutató- és középsőujj közé kell fogni és kihúzni (5. ábra). A használt gyűrűt be kell tenni a tasakba (gyermekektől és háziállatoktól elzárni) és a 6.6 pontban leírtaknak megfelelően kidobni. A megvonásos vérzés általában a Ladeering eltávolítását követő 2-3. napon kezdődik és előfordulhat, hogy nem fejeződik be teljesen a következő gyűrű felhelyezésének esedékessége előtt. Alkalmazás egyéb női mechanikus vaginalis fogamzásgátló módszerrel A Ladeering akadályozhatja bizonyos női mechanikus fogamzásgátló eszköz, például a pesszárium, a nyaksapka vagy a női óvszer megfelelő felhelyezését és befolyásolhatja a helyzetét. Ezeket a fogamzásgátló módszereket nem szabad a Ladeering mellett kiegészítő módszerként alkalmazni. 1. ábra Vegye ki a Ladeeringet a tasakból! 2. ábra Nyomja össze a gyűrűt! 3. ábra Válassza ki a számára legkényelmesebb testhelyzetet! 4.A ábra 4.B ábra 4.C ábra Az egyik kezével helyezze fel a gyűrűt a hüvelyébe (4.A ábra), ha szükséges, a másik kezével húzza szét a szeméremajkakat! Tolja be a gyűrűt a hüvelybe addig, amíg kényelmesnek nem érzi (4.B ábra)! Hagyja a gyűrűt a helyén 3 hétig (4.C ábra). 5. ábra A Ladeeringet eltávolíthatja úgy, hogy mutatóujját alulról beakasztja a gyűrűbe, vagy a gyűrűt a mutató- és középsőujja közé fogja és kihúzza. HOGYAN KELL ELKEZDENI A LADEERINGET HASZNÁLNI? Amennyiben a megelőző ciklusban nem alkalmaztak hormonális fogamzásgátlót: A Ladeeringet a természetes női ciklus első napján kell felhelyezni (azaz a menstruációs vérzés első napján). A gyűrűt el lehet kezdeni alkalmazni a 2-5. napon is, de az első ciklus során kiegészítésként egy barriermódszert is ajánlott alkalmazni a Ladeering használatának első 7 napján. Váltás kombinált hormonális fogamzásgátlóról: A nő legkésőbb az előzőleg használt kombinált hormonális fogamzásgátlójának szokásos tablettamentes, tapaszmentes időszakát vagy a placebo tabletta szedésének időszakát követő napon helyezze fel a Ladeeringet. Ha a nő az előző módszert következetesen és megfelelően használta, és kellően bizonyos abban, hogy nem terhes, a ciklusának bármely napján áttérhet a korábbi kombinált hormonális fogamzásgátlóról. Az előző módszer hormonmentes időszakát soha nem szabad a javasolt időtartamon túl meghosszabbítani. Váltás csak progesztogén tartalmú módszerről (minipill, implantátum vagy injekció), illetve progesztogént kibocsátó intrauterin renszerről [IUS]: A nő a minipill szedésének bármely napján áttérhet (az implantátumról vagy az IUS-ről azok eltávolítása napján, az injekcióról akkor, amikor a következő injekció esedékes lenne), de ezen esetek mindegyikénél kiegészítésként egy barriermódszert is alkalmazni kell a Ladeering alkalmazásának első 7 napján. Első trimeszter alatt bekövetkezett abortuszt követően: A nő azonnal elkezdheti alkalmazni. Ha így tesz, nincs szükség további fogamzásgátló intézkedések megtételére. Ha az azonnali váltás nem kívánatos, a nő kövesse az "Amennyiben a megelőző ciklusban nem alkalmaztak hormonális fogamzásgátlót" című rész utasításait és tájékoztatni kell arról, hogy ez idő alatt kiegészítésként alkalmazzon alternatív fogamzásgátló módszert. Szülést vagy második trimeszter alatt bekövetkezett abortuszt követően: Szoptató nők tekintetében lásd a 4.6 pontot. A nőket tájékoztatni kell, hogy az alkalmazást a szülést vagy a második trimeszter alatt bekövetkezett abortuszt követő negyedik héten kezdjék el. Ha később kezdik el, a nőket tájékoztatni kell arról, hogy kiegészítésként alkalmazzanak egy barriermódszert a Ladeering alkalmazásának első 7 napja során. Ugyanakkor, ha már történt szexuális érintkezés, a Ladeering alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet, vagy meg kell várni az első menstruációs periódust. ELTÉRÉSEK AZ AJÁNLOTT ADAGOLÁSI RENDTŐL A fogamzásgátlás hatékonyságát és a ciklus szabályozását veszélyeztetheti, ha a nő eltér az ajánlott adagolási rendtől. Amennyiben a nő eltér az adagolási rendtől - annak érdekében, hogy a fogamzásgátlás hatékonyságának elvesztését elkerüljük - az alábbiakat kell tanácsolni: * Mit kell tenni, ha a gyűrűmentes időszak meghosszabbodott? A nő egyből helyezzen fel új gyűrűt, amint eszébe jut! A következő 7 nap során kiegészítésként egy barriermódszert, például férfi óvszert kell használni. Ha a gyűrűmentes időszak alatt szexuális érintkezés történt, számolni kell a terhesség lehetőségével. Minél hosszabb a gyűrűmentes időszak, annál nagyobb a terhesség kockázata. * Mit kell tenni, ha a gyűrű ideiglenesen kikerült a hüvelyből? A Ladeeringet 3 hétig folyamatosan a hüvelyben kell hagyni. Ha a gyűrű véletlenül kiesett, hideg vagy langyos (de nem meleg) vízzel le lehet öblíteni, és azonnal vissza kell helyezni. Ha a Ladeering kevesebb mint 3 órán át volt a hüvelyen kívül, a fogamzásgátlás hatékonysága nem csökken. A nőnek amilyen gyorsan lehet, de legkésőbb 3 órán belül vissza kell helyeznie a gyűrűt. Ha a Ladeering az alkalmazás első vagy második hete során több mint 3 órán át volt a hüvelyen kívül, vagy felmerül ennek gyanúja, csökkenhet a fogamzásgátlás hatékonysága. A nőnek vissza kell helyeznie a gyűrűt, amilyen gyorsan eszébe jut. Egy barriermódszert, például óvszert kell használni addig, amíg a Ladeering 7 napig folyamatosan nincs a hüvelyben. Minél hosszabb ideig volt hüvelyen kívül a gyűrű, és minél közelebb történt ez a gyűrűmentes időszakhoz, annál nagyobb a terhesség kockázata. Ha a Ladeering a 3 hetes alkalmazás harmadik hete során több mint 3 órán át volt a hüvelyen kívül, vagy felmerül ennek gyanúja, a fogamzásgátlás hatékonysága csökkenhet. A nő dobja el ezt a gyűrűt, és válassza a következő két lehetőség egyikét: 1. Azonnal helyezzen fel új gyűrűt! Megjegyzés: az új gyűrű felhelyezésével elkezdődik a következő három hetes alkalmazási időszak. Előfordulhat, hogy a nő nem tapasztal megvonásos vérzést az előző ciklusban. Ugyanakkor áttöréses vérzés vagy pecsételés előfordulhat. 2. Várja meg a megvonásos vérzést és helyezzen fel új gyűrűt, legkésőbb az előző gyűrű eltávolítását vagy kiesését követő 7 napon (7×24 órán) belül. Megjegyzés: ezt a lehetőséget csak akkor válassza, ha a gyűrűt folyamatosan használta a megelőző 7 nap során. Ha a Ladeering ismeretlen ideig a hüvelyen kívül volt, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni. Új gyűrű felhelyezése előtt terhességi tesztet kell végezni. * Mit kell tenni, ha a gyűrű használatának ideje meghosszabbodott? Bár nem ez a javasolt adagolási rend, de amíg a Ladeeringet maximum 4 hétig alkalmazzák, a fogamzásgátlás hatékonysága továbbra is megfelelő. A nő továbbra is megszakíthatja egy hétre a gyűrű alkalmazását, majd ezután felhelyez egy új gyűrűt. Ha a Ladeering több mint 4 héten át bent maradt, a fogamzásgátlás hatékonysága csökkenhet, és a terhességet ki kell zárni az új Ladeering felhelyezése előtt. Ha a nő nem tartotta magát pontosan a javasolt adagolási rendhez, és ennek következtében nem alakul ki megvonásos vérzés a gyűrűmentes időszakban, a terhességet ki kell zárni az új Ladeering felhelyezése előtt. HOGYAN KELL ELCSÚSZTATNI VAGY KÉSLELTETNI A MENSTRUÁCIÓT? Ha kivételesen késleltetni kell a menstruációt, a nő felhelyezhet egy új gyűrűt anélkül, hogy beiktatna egy gyűrűmentes időszakot. A következő gyűrűt ismét legfeljebb 3 hétig lehet alkalmazni. A nő vérzést vagy pecsételést tapasztalhat. A szokásos egyhetes gyűrűmentes időszak után folytatható a Ladeering szabályos alkalmazása. Annak a nőnek, aki a jelenlegi alkalmazás szerint megszokott napról egy másik napra szeretné csúsztatni a menstruációját, az tanácsolható, hogy annyi nappal rövidítse meg a következő gyűrűmentes időszakot, amennyivel szeretné. Minél rövidebb a gyűrűmentes időszak, annál nagyobb a kockázata, hogy nem lesz megvonásos vérzése, illetve, hogy áttöréses vérzést és pecsételést fog tapasztalni a következő gyűrű használata során. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC) a következő állapotok esetén nem alkalmazhatók. Ha bármely állapot a Ladeering alkalmazása közben jelenik meg először, a gyűrűt azonnal el kell távolítani. * Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE) vagy ennek kockázata. o Vénás thromboembolia - jelenleg fennálló VTE (antikoagulánssal) vagy az anamnaesisben szereplő [pl. mélyvénás thrombosis (MVT) vagy tüdőembólia (TE)]. o Ismert örökletes vagy szerzett hajlam a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, mint az APC rezisztencia (beleértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin-III-hiány, protein C hiánya, protein S hiánya. o Tartós immobilizációval járó nagyobb műtét (lásd 4.4 pont). o A vénás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező megléte miatt (lásd 4.4 pont). * Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE) vagy ennek kockázata. o Artériás thromboembolia - jelenleg fennálló artériás thromboembolia, vagy artériás thromboembolia az anamnaesisben (pl. myocardialis infarctus), vagy prodromalis állapot (pl. angina pectoris). o Cerebrovascularis betegség - jelenleg fennálló stroke, stroke előfordulása az anamnaesisben, vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attack, TIA). o Ismert örökletes vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint a hyperhomocysteinaemia és antiphospholipid-antitestek (anticardiolipin-antitestek, lupus antikoaguláns). o Focalis neurológiai tünetekkel kísért migrén az anamnaesisben. o Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont), vagy egy súlyos kockázati tényező megléte miatt, mint: - vascularis tünetekkel kísért diabetes mellitus - súlyos hypertonia - súlyos dyslipoproteinaemia. * Jelenleg fennálló vagy kórtörténetben szereplő pancreatitis, ha súlyos hypertriglyceridaemiával összefüggésben lépett fel. * Jelenleg fennálló vagy kórtörténetben szereplő súlyos májbetegség, amíg a májfunkció-értékek nem térnek vissza a normálértékre. * Jelenleg fennálló vagy kórtörténetben szereplő májtumor (jóindulatú vagy rosszindulatú). * A nemi szervek, illetve az emlő ismert vagy feltételezhető rosszindulatú betegségei, amennyiben azok nemi hormonokra érzékenyek. * Nem diagnosztizált hüvelyi vérzés. * A Ladeering hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ladeering egyidejű alkalmazása ellenjavallt ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt, dazabuvirt, glekaprevir/pibrentaszvirt vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések FIGYELMEZTETÉSEK Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike jelen van, akkor a Ladeering alkalmazhatóságát meg kell beszélni a nővel. Ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyikének súlyosbodása, vagy első megjelenése esetén a nőnek azt kell tanácsolni, hogy tájékoztassa kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, abba kell-e hagyni a Ladeering alkalmazását. 1. Keringési betegségek A vénás thromboembolia (VTE) kockázata * Bármelyik kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazása a nem alkalmazáshoz képest növeli a vénás thromboembolia (VTE) kockázatát. A levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a legalacsonyabb VTE kockázattal. Más készítmények kockázata, így a Ladeeringé is, akár kétszerese is lehet ennek a kockázatnak. A VTE legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával kapcsolatos döntést csak a nővel történt megbeszélést követően szabad meghozni, így gondoskodva arról, hogy a nő megértette a Ladeering alkalmazásával járó VTE kockázatát, továbbá azt, hogy az aktuális kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot, illetve, hogy az ő VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb. Kevés bizonyíték rendelkezésre áll arra vonatkozóan is, hogy a kockázat emelkedik, ha a kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazását - 4 hétig vagy tovább tartó szünet után - újrakezdik. * Azoknál a nőknél, akik nem alkalmaznak kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) és nem terhesek, 10 000-ből körülbelül 2-nél alakul ki vénás thromboembolia (VTE) egy év alatt. Azonban minden egyes nőnél a kockázat sokkal magasabb lehet a nő már fennálló kockázati tényezőitől függően (lásd alább). * Becslések szerint 10 000 levonorgesztrelt tartalmazó, alacsony dózisú kombinált hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nő közül körülbelül 6 nőnél1 alakul ki a vénás thromboembolia (VTE) egy év alatt. Ellentmondó eredményeket találtak az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrű VTE kockázatának a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC) kockázatához képest [a relatív kockázat becslésével az érték a "nincs növekedés"-től (RR=0,96) a majdnem kétszeres növekedésig terjed (RR=1,90)]. Ez megfelel annak, hogy 10 000 etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmazó gyűrűt alkalmazó nő közül egy évben körülbelül 6 és 12 között van a vénás thromboemboliás esetek száma. * Mindkét esetben az éves vénás thromboemboliák (VTE) száma kevesebb, mint a várt esetszám a terhesség alatt vagy a szülést követő időszakban. * A vénás thromboembolia (VTE) az esetek 1-2%-ában halálos kimenetelű lehet. Vénás thromboemboliás esetek száma 10 000 nő/év VTE-események száma CHC-t nem alkalmazók Levonorgesztrel tartalmú CHC Etonogesztrel tartalmú CHC (2 esemény) (5-7 esemény) (6-12 esemény) * A kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) alkalmazóknál rendkívül ritkán trombózis előfordulását jelentették más véredényekben, például máj-, mezenterikus, vese-, vagy retinavénákban és -artériákban. A vénás thromboembolia (VTE) kockázati tényezői A vénás thromboembolia szövődményeinek kockázata a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) alkalmazóknál jelentősen nőhet, ha a nő további kockázati tényezőkkel rendelkezik, különösen, ha több kockázati tényező áll fenn (lásd a táblázatot). A Ladeering alkalmazása ellenjavallt, ha egy nőnek több olyan kockázati tényezője van, amelyek a vénás thromboembolia (VTE) magas kockázatának teszik ki (lásd 4.3 pont). Ha egy nőnek több mint egy kockázati tényezője van, lehetséges, hogy a kockázat növekedése nagyobb, mint az egyes tényezők összegének kockázata - ebben az esetben a nő teljes vénás thromboembolia (VTE) kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előnyök és kockázatok arányát negatívnak ítélik meg, a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: A vénás thromboembolia (VTE) kockázati tényezői Kockázati tényező Megjegyzés Obesitas (30 kg/m2 feletti testtömeg-index). A kockázat jelentősen nő, ahogy a BMI emelkedik. Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha egyéb kockázati tényezők is jelen vannak. Elhúzódó immobilizáció, nagyobb műtéti beavatkozás, bármilyen alsó végtagi vagy medence műtét, idegsebészeti, vagy nagyobb trauma. Megjegyzés: átmeneti immobilizáció, beleértve a 4 óránál hosszabb repülőutat is, a vénás thromboembolia (VTE) kockázati tényezője lehet, különösen az egyéb kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél. Ezekben az esetekben célszerű a tapasz/tabletta/gyűrű használatát abbahagyni (elektív műtét esetében legalább 4 héttel korábban) és azt nem folytatni a teljes remobilizáció után két hétig. A fogamzásgátlás más módszerét kell alkalmazni a nem kívánt terhesség elkerülésére. Az antithromboticus-kezelést meg kell fontolni, ha a Ladeering alkalmazását előzőleg nem függesztették fel. Pozitív családi anamnaesis (egy testvérnél vagy szülőnél különösen viszonylag fiatal korban pl. 50 éves kor előtt valaha is előfordult vénás thromboembolia). Ha gyanítható az örökletes hajlam, a nőnek ki kell kérnie a szakorvos tanácsát, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásáról dönt. A vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatos egyéb egészségi állapotok. Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia. Növekvő életkor. Különösen 35 éves kor felett. * Nincs egyetértés a varicositas és a felületi thrombophlebitis lehetséges szerepét illetően a vénás thrombosis kialakulásában vagy progressziójában. * Figyelembe kell venni a thromboembolia megnövekedett kockázatát a terhesség alatt és különösképpen a szülést követő 6-hetes időszakban (az erre vonatkozó információkat lásd 4.6 pont "Termékenység, terhesség és szoptatás"). A vénás thromboembolia (VTE) tünetei (mélyvénás thrombosis és pulmonalis embolia) Tünetek jelentkezése esetén a nőknek azt kell tanácsolni, hogy kérjenek sürgős orvosi segítséget és tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) szednek. A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei lehetnek: - a láb és/vagy a lábfej egyoldali duzzanata, vagy egy véna mentén lévő duzzanat a lábban; - fájdalom vagy érzékenység a lábban, ami csak állás vagy séta során érezhető; - az érintett láb fokozott melegsége; a bőr vörös vagy elszíneződött a lábon; A tüdőembólia (TE) tünetei lehetnek: - hirtelen fellépő megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés; - hirtelen köhögés, amelyhez haemoptoe kapcsolódhat; - éles mellkasi fájdalom; - súlyos szédelgés vagy szédülés; - gyors vagy szabálytalan szívverés. Ezek közül a tünetek közül (pl. "légszomj", "köhögés") van néhány nem specifikus, amelyek sokkal általánosabb, vagy kevésbé súlyos esetek tüneteiként félreértelmezhetők (pl. légúti fertőzések). Az érelzáródás egyéb jelei lehetnek: hirtelen fájdalom, duzzanat és egy végtag enyhe kék elszíneződése. Ha az elzáródás a szemben lép fel, a tünetek a fájdalommentes homályos látástól a látás elvesztéséig terjedhetnek. A látásvesztés néha szinte azonnal bekövetkezik. Az artériás thromboembolia (ATE) kockázata Epidemiológiai vizsgálatok összefüggést találtak a kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC) alkalmazása és az artériás thromboembolia (myocardialis infarctus) vagy cerebrovascularis történés (pl. tranziens ischaemiás attack, stroke) kockázatának növekedése között. Az artériás thromboemboliás események halálos kimenetelűek lehetnek. Az artériás thromboembolia (ATE) kockázati tényezői Az artériás thromboemboliás szövődmények, vagy a cerebrovascularis történés kockázata nő a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) alkalmazó, kockázati tényezőkkel (lásd táblázat) rendelkező nőknél. A Ladeering ellenjavallt, ha egy nő az artériás thromboembolia (ATE) egy súlyos, vagy több kockázati tényezőjével rendelkezik, amely(ek) a nőt az artériás thrombosis tekintetében magas kockázatnak teszi(k) ki (lásd 4.3 pont). Ha egy nő több mint egy kockázati tényezővel rendelkezik, lehetséges, hogy a kockázat növekedése nagyobb, mint az egyes tényezők összegének kockázata - ebben az esetben a nő összes kockázatát figyelembe kell venni. Ha az előnyök és kockázatok arányát negatívnak ítélik meg, a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: Az artériás thromboembolia (ATE) kockázati tényezői Kockázati tényező Megjegyzés Növekvő életkor Különösen 35 éves kor felett Dohányzás A nőknek azt kell tanácsolni, hogy ne dohányozzanak, ha kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) szeretnének alkalmazni. A 35 évesnél idősebb nőknek, akik folytatják a dohányzást, kifejezetten tanácsolni kell, hogy egy másik fogamzásgátló módszert alkalmazzanak. Hypertonia Obesitas (30 kg/m2 feletti testtömeg-index). A kockázat jelentősen nő, ahogy a BMI emelkedik. Különösen fontos figyelembe venni, ha a nőnek egyéb kockázati tényezői is vannak. Pozitív családi anamnaesis (egy testvérnél vagy szülőnél, különösen viszonylag fiatal korban, pl. 50 éves kor előtt, valaha előfordult artériás thromboembolia). Ha gyanítható az örökletes hajlam, a nőnek ki kell kérnie a szakorvos tanácsát, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásáról dönt. Migrén A migrén gyakoriságának, vagy súlyosságának növekedése a kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazása alatt (ami egy cerebrovascularis esemény előjele lehet) indokolhatja az alkalmazás azonnali felfüggesztését. A nemkívánatos érbetegségekkel kapcsolatos egyéb egészségi állapotok. Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, valvularis szívbetegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus Az artériás thromboembolia (ATE) tünetei Tünetek jelentkezése esetén a nőknek azt kell tanácsolni, hogy kérjenek sürgős orvosi segítséget és tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) szednek. A cerebrovascularis történés tünetei lehetnek: • az arc, a kar, vagy a láb hirtelen zsibbadása vagy gyengesége, főként a test egyik oldalán • hirtelen járászavar, szédülés, az egyensúly, vagy koordináció elvesztése • hirtelen zavar, zavaros beszéd, vagy beszédértési zavar • hirtelen zavar a látásban egyik, vagy mindkét szemnél • hirtelen súlyos, vagy elhúzódó fejfájás, aminek az oka nem ismert • eszméletvesztés, vagy ájulás rohammal vagy a nélkül Az átmeneti tünetek tranziens ischaemiás attack (TIA) eseményére utalnak. A myocardialis infarctus (MI) tünetei lehetnek: • fájdalom, kellemetlen érzés, nyomás, nehézség, szorító-, vagy teltségérzés a mellkasban, a karban, vagy a szegycsont alatt; • a hátba, állkapocsba, torokba, karba, gyomorba sugárzó kellemetlen érzés; • teltségérzés, mintha gyomorrontás lenne, fuldoklás; • izzadás, hányinger, hányás, szédülés; • rendkívüli gyengeség, szorongás vagy légszomj; • gyors, vagy szabálytalan szívverés. VTE vagy ATE gyanúja, vagy annak megerősítése esetén a kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazását abba kell hagyni. Az antikoaguláns-kezelés (kumarinok) teratogenitása miatt megfelelő fogamzásgátlást kell elkezdeni. 2. Tumorok * Epidemológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az orális fogamzásgátlók hosszan tartó alkalmazása - a humán papillomavírussal (HPV) fertőzött nőknél - kockázati tényezőt jelent a méhnyakrák kialakulása szempontjából. Ugyanakkor még mindig bizonytalan, hogy ezt a megállapítást milyen mértékben befolyásolják zavaró tényezők (így pl. különbségek a szexuális partnerek számában, vagy a barrierelvű fogamzásgátlók alkalmazásában). Nem áll rendelkezésre adat a méhnyakrák kockázatára a Ladeering használói körében (lásd "Orvosi vizsgálat/konzultáció"). * Ötvennégy (54) epidemológiai vizsgálat meta-analízise alapján kismértékben megnövekedik a relatív kockázata (RR = 1,24), hogy emlőrákot diagnosztizálnak azoknál a nőknél, akik a vizsgált időszakban kombinált orális fogamzásgátlót (COC) alkalmaznak. Az emelkedett kockázat a kombinált orális fogamzásgátló (COC) alkalmazásának abbahagyását követő 10 év során fokozatosan visszatér a normál mértékre. Mivel az emlőrák 40 éves kor alatti nőknél ritkán fordul elő, az emlőrák összkockázatához viszonyítva a kombinált orális fogamzásgátlót (COC) jelenleg, illetve nemrégiben szedők körében csak kis mértékben emelkedett a diagnosztizált emlőrákos esetek száma. A diagnosztizált emlőrák azoknál, akik valaha alkalmaztak kombinált orális fogamzásgátlót általában kevésbé előrehaladott, mint azoknál, akik soha nem alkalmaztak. A megnövekedett kockázat okai lehetnek a kombinált orális fogamzásgátlót (COC) alkalmazóknál történő korábbi emlőrák-diagnosztizálás, a kombinált orális fogamzásgátlók (COC) biológiai hatásai, vagy a kettő együtt. * Ritkán jóindulatú májdaganatot, még ritkábban rosszindulatú májdaganatot jelentettek kombinált orális fogamzásgátlókat (COC) alkalmazóknál. Ezek a daganatok elszigetelt esetekben életveszélyes hasűri vérzéshez vezettek. Ezért a differenciáldiagnózisban számításba kell venni a májdaganat lehetőségét, amikor a nőknél a Ladeering alkalmazásakor a has felső részén észlelt erős fájdalom, a máj megnagyobbodása vagy hasűri vérzésre utaló panaszok jelentkeznek. 3. Egyéb állapotok * Hypertriglyceridaemiás nőknél, vagy azoknál akiknek a családi kórtörténetében ez előfordult, nagyobb lehet a pancreatitis kockázata hormonális fogamzásgátlók alkalmazásakor. * Bár sok hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőnél jelentették a vérnyomás kismértékű emelkedését, ritka a klinikailag releváns emelkedés. Nem állapítottak meg kifejezett kapcsolatot a hormonális fogamzásgátlók alkalmazása és a klinikai hypertonia között. Ugyanakkor ha tartós, klinikailag jelentős hypertonia fejlődik ki a Ladeering alkalmazása közben, tanácsos, hogy az orvos függessze fel a gyűrű alkalmazását, és kezelje a hypertoniát. Adott esetben, vissza lehet térni a Ladeering alkalmazásához, ha a normotenzív értékek vérnyomáscsökkentő kezeléssel elérhetőek. * Az alábbi állapotok megjelenését vagy rosszabbodását jelentették terhesség és hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során is, de nincs bizonyíték arra, hogy ezek összefüggésbe hozhatók-e az alkalmazással: cholestasishoz kapcsolódó sárgaság és/vagy pruritus; epekő kialakulása; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-féle chorea; herpes gestationis; otosclerosisszal összefüggő hallásvesztés. * Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. * Akut vagy krónikus májfunkciózavarok szükségessé tehetik a Ladeering alkalmazásának felfüggesztését, amíg a májfunkció értékei vissza nem térnek a normális szintre. Cholestasis következtében kialakuló cholestaticus sárgaság és/vagy pruritus (mely előzőleg terhesség alatt, vagy szexuálszteroidok korábbi alkalmazása során jelentkezett) újbóli megjelenése szükségessé teheti a gyűrű használatának felfüggesztését. * Bár az ösztrogének és a progesztogének hatással lehetnek a perifériás inzulinrezisztenciára és a glükóztoleranciára, nincs olyan bizonyíték, amely miatt a hormonális fogamzásgátlót alkalmazó diabéteszes nőknél szükség lenne a terápiás adagolási rend megváltoztatására. Ugyanakkor a cukorbeteg nőket gondosan ellenőrizni kell a Ladeering alkalmazásakor, különösen az alkalmazás első hónapjaiban. * Újonnan kialakuló vagy rosszabbodó Crohn-betegséget és colitis ulcerosát jelentettek hormonális fogamzásgátlók alkalmazásakor, de a bizonyítékok nem meggyőzőek arra vonatkozóan, hogy van összefüggés az alkalmazásukkal. * Időnként előfordulhat chloasma, különösen olyan nőknél, akiknek a kórtörténetében chloasma gravidarum szerepel. Chloasmára hajlamos nők kerüljék az erős napsugárzást és az UV-sugárzást a Ladeering alkalmazása során! * Ha egy nőnél a következő állapotok valamelyike fennáll, lehet, hogy nem fogja tudni megfelelően felhelyezni a Ladeeringet vagy elveszíti a gyűrűt: méhnyak prolapsusa, cystokele és/vagy rectokele, súlyos vagy krónikus székrekedés. Nagyon ritkán jelentették, hogy a Ladeeringet véletlenül a húgycsőbe helyezték fel, és előfordult, hogy a húgyhólyagba jutott. Ezért cystitis tünetei esetén a differenciáldiagnózis során számolni kell a helytelen felhelyezés lehetőségével. * A Ladeering alkalmazása során a nők alkalmanként vaginitist tapasztalhatnak. Nincs arra utaló jel, hogy a Ladeering hatásosságát befolyásolná a vaginitis kezelése, sem arra, hogy a Ladeering alkalmazása befolyásolná a vaginitis kezelését (lásd a 4.5 pontot). * Nagyon ritkán jelentették, hogy előfordult a gyűrű odatapadása a hüvelyi szövethez. Ilyen esetben egészségügyi szakember segítsége vált szükségessé a gyűrű levételéhez. Néhány esetben, amikor a szövet ránőtt a gyűrűre, a gyűrűt az azt befedő hüvelyi szövet bemetszése nélkül, a gyűrű elvágásával távolították el. A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően, jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal. ORVOSI VIZSGÁLAT/KONZULTÁCIÓ A Ladeering alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet), és a terhességet ki kell zárni. A vérnyomást meg kell mérni és fizikális vizsgálatot kell végezni az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) alapján. Fontos felhívni a nő figyelmét a vénás és artériás thrombosisra vonatkozó információkra, beleértve a Ladeering kockázatát más kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz (CHC) képest, a vénás (VTE) és az artériás thromboembolia (ATE) tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és arra, hogy mi a teendő a gyanított thrombosis esetén. A nőt utasítani kell arra, hogy figyelmesen olvassa el a betegtájékoztatót és tartsa magát az adott tanácsokhoz. A vizsgálatok gyakoriságát és jellegét a bevált gyakorlati irányelvekre kell alapozni és azokat egyénre szabottan kell végezni. A nőket tájékoztatni kell, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem nyújtanak védelmet a HIV-fertőzéssel (AIDS) és más szexuális úton terjedő betegségekkel szemben. CSÖKKENT HATÁSOSSÁG A Ladeering hatásossága csökkenhet az alkalmazási utasítások be nem tartása ("non-compliance") miatt (lásd 4.2 pont), vagy olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, melyek csökkentik az etinilösztradiol és/vagy az etonogesztrel plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). GYENGÉBB CIKLUSKONTROLL A Ladeering alkalmazása során előfordulhat szabálytalan vérzés (pecsételő vagy áttöréses vérzés). Ha azután lép fel szabálytalan vérzés, hogy a Ladeering javasolt alkalmazási rend szerinti használata során a ciklusok szabályosan követték egymást, akkor nem hormonális eredetű okokra kell gondolni, és megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell végezni a rosszindulatú betegség vagy a terhesség kizárása érdekében. Ezek közé tartozhat a kürettázs is. Néhány nőnél előfordulhat, hogy a gyűrűmentes időszakban nem jelentkezik megvonásos vérzés. A Ladeering - 4.2 pontban leírt - utasítások szerinti alkalmazása esetén valószínűtlen, hogy a nő terhes. Ugyanakkor, ha a Ladeeringet a megvonásos vérzés első elmaradását megelőzően nem ezen utasítások szerint használták, vagy ha két megvonásos vérzés kimaradt, a Ladeering további alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. FÉRFIAK ETINILÖSZTRADIOLNAK ÉS ETONOGESZTRELNEK VALÓ KITETTSÉGE A férfi szexuális partnerek péniszén keresztül abszorbeált etinilösztradiol és etonogesztrel expozíciójának lehetséges farmakológiai szerepét és annak mértékét nem vizsgálták. ELTÖRT GYŰRŰK Jelentettek eseteket, amikor a Ladeering alkalmazás közben eltört (lásd 4.5 pont). Jelentettek eltört gyűrű okozta hüvelyi sérülést is. A nőnek el kell mondani, hogy távolítsa el az eltört gyűrűt, és amint lehet, helyezzen fel egy újat, és kiegészítésként használjon egy barriermódszert (pl. férfi óvszert) az elkövetkezendő 7 nap során. Számolni kell a terhesség lehetőségével, és a nőnek fel kell keresnie kezelőorvosát. KIESÉS A Ladeering kieséséről számoltak be, például ha a gyűrűt nem megfelelően helyezték fel, tampon kivétele közben, szexuális érintkezés során vagy súlyos, illetve krónikus székrekedés esetén. Amennyiben a gyűrű hosszú időre kikerül, a fogamzásgátlás hatástalanná válhat és/vagy megvonásos vérzés alakulhat ki, ezért a hatékonyság biztosítása érdekében fel kell hívni a nő figyelmét, hogy rendszeresen ellenőrizze a Ladeering meglétét (például nemi érintkezés előtt és után). Ha a Ladeering véletlenül kiesett, és kevesebb mint 3 órán át volt a hüvelyen kívül, a fogamzásgátlás hatékonysága nem csökken. A nő öblítse le a gyűrűt hideg vagy langyos (nem meleg) vízzel, és helyezze vissza, amilyen gyorsan lehet, de legkésőbb 3 órán belül! Ha a Ladeering gyaníthatóan vagy biztosan több mint 3 órán át a hüvelyen kívül volt, a fogamzásgátlás hatékonysága csökkenhet. Ebben az esetben a 4.2 pontban ("Mit kell tenni, ha a gyűrű ideiglenesen kikerült a hüvelyből?") található utasításokat kell követni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Farmakodinámiás tulajdonságai alapján a Ladeering nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nem számoltak be hormonális fogamzásgátló túladagolásával kapcsolatban súlyos károsító hatásokról. Ilyen esetben az alábbi tünetek fordulhatnak elő: hányinger, hányás és fiatal lányoknál enyhe hüvelyi vérzés. Nincsenek antidotumok, a további kezelést tünetileg kell folytatni. Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az etonogesztrel- és etinilösztradiol-tartalmú gyűrűvel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, a hüvelyi fertőzések és a hüvelyi folyás volt, melyek mindegyikét a nők 5-6%-a jelentette. Kiválasztott mellékhatások leírása Az artériás és vénás thrombosis és a thromboemboliás események, beleértve a myocardiális infarctus, a stroke, tranziens ischaemiás attack, a vénás thrombosis és a pulmonalis embolia, megnövekedett kockázatát figyelték meg a kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél, amelyet részletesebben a 4.4 pont tárgyal. Egyéb nemkívánatos hatásokat jelentettek a kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknél, amelyet részletesebben a 4.4 pont tárgyal. Az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrűvel végzett klinikai vizsgálatok, megfigyeléses vizsgálatok során, vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett gyógyszermellékhatásokat az alábbi táblázat tünteti fel. Az egyes nemkívánatos események a MedDRA kategóriái szerint találhatók az alábbi táblázatban. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert1 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Hüvelyi fertőzés Cervicitis, cystitis, húgyúti fertőzés Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók, beleértve az angiooedemát és az anaphylaxiát is. Örökletes és szerzett angiooedema tüneteinek exacerbatiója. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Fokozott étvágy Pszichiátriai kórképek Depresszió, csökkent libidó Érzelmi labilitás, hangulatváltozás, hangulatingadozás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, migrén Szédülés, hypaesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar Érbetegségek és tünetek Hőhullám Vénás thromboembolia, artériás thromboembolia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hányinger Has felfúvódása, hasmenés, hányás, székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Acne Alopecia, ekcéma, pruritus, bőrkiütés, csalánkiütés Chloasma A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Dysuria, sürgető vizelési inger, gyakori vizeletürítés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Az emlő érzékenysége, a női genitáliák viszketése, dysmenorrhoea, kismedencei fájdalom, hüvelyi folyás Amenorrhoea, az emlők diszkomfort érzése, emlőmegnagyobbodás, csomó az emlőben, cervicalis polip, kontakt-vérzés, fájdalmas közösülés, ectropium cervicis, mastopathia fibrosa cystica, menorrhagia, metrorrhagia, kismedencei diszkomfort, prementstruációs szindróma, uterus spasmus, égő érzés a hüvelyben, hüvelyszag, hüvelyi fájdalom, vulvovaginalis diszkomfort, vulvovaginalis szárazság Galactorrhoea Penis-rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság, ingerlékenység, rossz közérzet, oedema, idegentest érzése Szöveti túlnövekedés a hüvelygyűrűnél Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömeg-növekedés Vérnyomás-emelkedés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények A hüvelygyűrű okozta kényelmetlenség, a hüvelygyűrű kiesése A hüvelygyűrű használatából származó szövődmény Eltört gyűrű okozta hüvelyi sérülés 1 A nemkívánatos események felsorolása spontán bejelentések alapján. Hormonfüggő daganatokat (pl.: májdaganatok, emlőrák) jelentettek a CHC-alkalmazással kapcsolatban. A további információkat lásd a 4.4 pontban. Jelentettek eseteket, amikor a Ladeering alkalmazás közben eltört (lásd 4.4 és 4.5 pont). Interakciók Egyéb gyógyszerek (enzim induktorok) és a hormonális fogamzásgátlók közötti interakciók áttöréses vérzést és/vagy a fogamzásgátlás sikertelenségét eredményezhetik (lásd 4.5 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb nőgyógyászati készítmények, intravaginalis fogamzásgátlók, vaginalis gyűrű progesztogénnel és ösztrogénnel, ATC kód: G02BB01 Hatásmechanizmus A Ladeering etonogesztrelt és etinilösztradiolt tartalmaz. Az etonogesztrel egy 19-nortesztoszteron-eredetű progesztogén, és nagy affinitással kötődik a progeszteron-receptorokhoz a célszervekben. Az etinilösztradiol egy, a fogamzásgátló készítményekben elterjedten használt ösztrogén. Az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrű fogamzásgátló hatása többféle mechanizmuson alapul, melyek legfontosabbika az ovuláció gátlása. Klinikai hatásosság és biztonságosság Világszerte (US, EU és Brazília) végeztek klinikai vizsgálatokat 18 és 40 év közötti nőkön. A fogamzásgátló-hatékonyság legalábbis összehasonlíthatónak bizonyult a kombinált orális fogamzásgátlókéval. Az alábbi táblázat megmutatja az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrű klinikai vizsgálatai során megállapított Pearl-indexeket (terhességek száma/100 felhasználó nőév). Analitikus módszer Pearl-index 95 % CI Ciklusok száma ITT (felhasználó + módszer hiba) 0.96 0.64 - 1.39 37,977 PP (módszer hiba) 0.64 0.35 - 1.07 28,723 A magasabb dózisú kombinált orális fogamzásgátlók (0,05 mg etinilösztradiol) alkalmazása során az endometrium- és ovariumrák kockázata csökken. Még nem tisztázott, hogy ez egy alacsonyabb dózisú fogamzásgátló, így az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrű esetén is így van-e. A VÉRZÉS JELLEGE Egy széleskörű, 150/30 µg levonorgesztrel/etinilösztradiol tartalmú orális fogamzásgátlóval (n = 512 ill. n = 518) végzett összehasonlító vizsgálatban, melyben a hüvelyi vérzés jellemzőit 13 cikluson át értékelték, az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrű használata esetén a pecsételő vérzés vagy az áttöréses vérzés előfordulási gyakorisága alacsony volt (2,0 - 6,4%). Továbbá, a legtöbb vizsgált személy esetén (58,8 - 72,8%) a hüvelyi vérzés előfordulása a gyűrűmentes időszakra korlátozódott. A CSONT ÁSVÁNYIANYAG-DENZITÁSÁRA KIFEJTETT HATÁSOK Az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrű csont ásványianyag-denzitásra (BMD) kifejtett hatásait (n = 76) a nem hormonális méhen belüli eszközökkel (IUD) összehasonlítva (n = 31), két éven át tartó vizsgálatban értékelték. Nem figyeltek meg semmilyen csonttömeget érintő mellékhatást. Gyermekek és serdülők Az etonogesztrel- és etinilösztradiol-tartalmú gyűrű biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem vizsgálták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Etonogesztrel Felszívódás Az etonogesztrel- és etinilösztradiol-tartalmú gyűrű által leadott etonogesztrel gyorsan abszorbeálódik a hüvely nyálkahártyáján keresztül. Az etonogesztrel szérum-koncentrációja a felhelyezés után kb. 1 héttel eléri a mintegy 1700 pg/ml-es maximumot. A szérum-koncentráció enyhe fluktuációt mutat, és lassan csökken megközelítőleg 1600 pg/ml-re 1 hetes, 1500 pg/ml-re 2 hetes és 1400 pg/ml-re 3 hetes alkalmazás után. Az abszolút biohasznosulás hozzávetőleg 100%-os, ami magasabb, mint orális alkalmazás esetén. A cervicalis és intrauterin etonogesztrel-szintet kisszámú nőnél mérték, akik etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrűt használtak vagy 0,150 mg dezogesztrelt és 0,020 mg etinilösztradiolt tartalmazó fogamzásgátlót szedtek orálisan. A megfigyelt szintek hasonlók voltak. Eloszlás Az etonogesztrel szérumalbuminhoz és nemi hormon-kötő globulinhoz (SHBG) kötődik. Az etonogesztrel látszólagos megoszlási térfogata 2,3 l/kg. Biotranszformáció Az etonogesztrel az ismert szteroid anyagcsereutakon keresztül metabolizálódik. A látszólagos szérum clearance 3,5 l/óra. Nem találtak direkt interakciót az együtt alkalmazott etinilösztradiollal. Elimináció Az etonogesztrel szérumszintje két fázisban csökken. A terminális eliminációs fázist mintegy 29 órás felezési idő jellemzi. Az etonogesztrel és metabolitjai 1,7:1 arányban a vesén és az epén keresztül választódnak ki. A metabolitok kiválasztásának felezési ideje kb. 6 nap. Etinilösztradiol Felszívódás Az etonogesztrel- és etinilösztradiol-tartalmú gyűrű által leadott etinilösztradiol gyorsan abszorbeálódik a hüvely nyálkahártyáján keresztül. A 35 pg/ml-es maximum szérum-koncentrációt a behelyezés után 3 nappal éri el, majd lecsökken 19 pg/ml-re 1 hetes, 18 pg/ml-re 2 hetes és 18 pg/ml-re 3 hetes alkalmazás után. A havi szisztémás etinilösztradiol expozíció (AUC0-?) az etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrű esetében 10,9 ng·óra/ml. Az abszolút biohasznosulás hozzávetőleg 56%, ami hasonló az etinilösztradiol orális alkalmazásánál tapasztalthoz. A cervicalis és intrauterin etinilösztradiol-szintet kisszámú nőnél mérték, akik etonogesztrel és etinilösztradiol tartalmú gyűrűt használtak vagy 0,150 mg dezogesztrelt és 0,020 mg etinilösztradiolt tartalmazó fogamzásgátlót szedtek orálisan. A megfigyelt szintek hasonlók voltak. Eloszlás Az etinilösztradiol nagymértékben, de nem specifikusan kötődik a szérumalbuminhoz. Látszólagos megoszlási térfogatként 15 l/kg-ot mértek. Biotranszformáció Az etinilösztradiol elsődlegesen aromás hidroxilációval metabolizálódik, de sokféle hidroxilált és metilált metabolit képződik. Ezek jelen vannak szabad metabolitok, és szulfát-, illetve glükuronid-konjugátumok formájában is. A látszólagos clearance 35 l/óra. Elimináció Az etinilösztradiol szérumszintje két fázisban csökken. A terminális eliminációs fázist a felezési idő nagy egyéni varianciája jellemzi, melynek középértéke kb. 34 óra. Az etinilösztradiol változatlan formában nem ürül; az etinilösztradiol metabolitjai 1,3:1 arányban a vesén és az epén keresztül választódnak ki. A metabolitok kiválasztásának felezési ideje kb. 1,5 nap. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az etonogesztrel- és etinilösztradiol-tartalmú gyűrű farmakokinetikáját egészséges, fogamzóképes 18 évesnél fiatalabb női serdülőknél nem vizsgálták. A beszűkült veseműködés hatása A vesebetegségnek az etonogesztrel- és etinilösztradiol-tartalmú gyűrű farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A beszűkült májműködés hatása A májbetegségnek az etonogesztrel- és etinilösztradiol-tartalmú gyűrű farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Lehet azonban, hogy a szteroid hormonok a károsodott májműködésű betegeknél gyengén metabolizálódnak. Etnikai csoportok A farmakokinetikai tulajdonságok etnikai csoportokban történő értékelésére irányuló, szabályszerű vizsgálatokat nem végeztek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az etinilösztradiolra és az etonogesztrelre vonatkozó hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban az ismert kockázatokon kívül különleges kockázat nem várható. Környezeti kockázatbecslés A környezeti kockázatbecslési vizsgálatok kimutatták, hogy a 17-alfa-etinilösztradiol és az etonogesztrel kockázatot jelenthet a felszíni vizek élőlényeinek vonatkozásában (lásd 6.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egy darab gyűrű fény-és vízzáró PET/Alumínium/LDPE tasakban. 1 db, 3 db vagy 6 db tasak dobozban. A doboz tartalmazza ezen felül a betegtájékoztatót, valamint matricákat (naptárba ragasztható kiegészítők), melyek emlékeztetik a nőt a gyűrű felhelyezésének és eltávolításának időpontjára. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Lásd a 4.2 pontot. A Ladeeringet legalább egy hónappal a dobozon az EXP után feltüntetett lejárati idő előtt fel kell helyezni. A lejárati idő az adott hónap utolsó napjára vonatkozik. Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Az eltávolítást követően a Ladeeringet a tasakban kell elhelyezni és megfelelően le kell zárni. A zárt tasakot a szokásos háztartási hulladékkal együtt kell kidobni, vagy vissza kell vinni a gyógyszertárba a helyi előírásoknak megfelelően történő megsemmisítésre. Fel nem használt (lejárt) Ladeering megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A Ladeeringet ne húzza le a WC-ben és ne helyezze folyékony hulladékkezelő rendszerbe. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II/1. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Exeltis Magyarország Kft. 1011 Budapest, Fő u. 14-18. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-23215/01 1× PET/Alumínium/LDPE tasak OGYI-T-23215/02 3× PET/Alumínium/LDPE tasak 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. december 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 24. 1 A levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC) relatív kockázatán alapuló 5-7 eset per 10 000 nő-év tartomány középértéke alapján szemben a nem alkalmazók megközelítőleg 2,3-3,6 esetével. --------------- ------------------------------------------------------------ --------------- ------------------------------------------------------------ 21 OGYÉI/70238/2022 Várandósság,szopt.4.6 pont "Termékenység, terhesség és szoptatás"). A vénás thromboembolia (VTE) tünetei (mélyvénás thrombosis és pulmonalis embolia) Tünetek jelentkezése esetén a nőknek azt kell tanácsolni, hogy kérjenek sürgős orvosi segítséget és tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) szednek. A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei lehetnek: - a láb és/vagy a lábfej egyoldali duzzanata, vagy egy véna mentén lévő duzzanat a lábban; - fájdalom vagy érzékenység a lábban, ami csak állás vagy séta során érezhető; - az érintett láb fokozott melegsége; a bőr vörös vagy elszíneződött a lábon; A tüdőembólia (TE) tünetei lehetnek: - hirtelen fellépő megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés; - hirtelen köhögés, amelyhez haemoptoe kapcsolódhat; - éles mellkasi fájdalom; - súlyos szédelgés vagy szédülés; - gyors vagy szabálytalan szívverés. Ezek közül a tünetek közül (pl. "légszomj", "köhögés") van néhány nem specifikus, amelyek sokkal általánosabb, vagy kevésbé súlyos esetek tüneteiként félreértelmezhetők (pl. légúti fertőzések). Az érelzáródás egyéb jelei lehetnek: hirtelen fájdalom, duzzanat és egy végtag enyhe kék elszíneződése. Ha az elzáródás a szemben lép fel, a tünetek a fájdalommentes homályos látástól a látás elvesztéséig terjedhetnek. A látásvesztés néha szinte azonnal bekövetkezik. Az artériás thromboembolia (ATE) kockázata Epidemiológiai vizsgálatok összefüggést találtak a kombinált hormonális fogamzásgátlók (CHC) alkalmazása és az artériás thromboembolia (myocardialis infarctus) vagy cerebrovascularis történés (pl. tranziens ischaemiás attack, stroke) kockázatának növekedése között. Az artériás thromboemboliás események halálos kimenetelűek lehetnek. Az artériás thromboembolia (ATE) kockázati tényezői Az artériás thromboemboliás szövődmények, vagy a cerebrovascularis történés kockázata nő a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) alkalmazó, kockázati tényezőkkel (lásd táblázat) rendelkező nőknél. A Ladeering ellenjavallt, ha egy nő az artériás thromboembolia (ATE) egy súlyos, vagy több kockázati tényezőjével rendelkezik, amely(ek) a nőt az artériás thrombosis tekintetében magas kockázatnak teszi(k) ki (lásd 4.3 pont). Ha egy nő több mint egy kockázati tényezővel rendelkezik, lehetséges, hogy a kockázat növekedése nagyobb, mint az egyes tényezők összegének kockázata - ebben az esetben a nő összes kockázatát figyelembe kell venni. Ha az előnyök és kockázatok arányát negatívnak ítélik meg, a kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) nem szabad felírni (lásd 4.3 pont). Táblázat: Az artériás thromboembolia (ATE) kockázati tényezői Kockázati tényező Megjegyzés Növekvő életkor Különösen 35 éves kor felett Dohányzás A nőknek azt kell tanácsolni, hogy ne dohányozzanak, ha kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) szeretnének alkalmazni. A 35 évesnél idősebb nőknek, akik folytatják a dohányzást, kifejezetten tanácsolni kell, hogy egy másik fogamzásgátló módszert alkalmazzanak. Hypertonia Obesitas (30 kg/m2 feletti testtömeg-index). A kockázat jelentősen nő, ahogy a BMI emelkedik. Különösen fontos figyelembe venni, ha a nőnek egyéb kockázati tényezői is vannak. Pozitív családi anamnaesis (egy testvérnél vagy szülőnél, különösen viszonylag fiatal korban, pl. 50 éves kor előtt, valaha előfordult artériás thromboembolia). Ha gyanítható az örökletes hajlam, a nőnek ki kell kérnie a szakorvos tanácsát, mielőtt bármilyen kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásáról dönt. Migrén A migrén gyakoriságának, vagy súlyosságának növekedése a kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazása alatt (ami egy cerebrovascularis esemény előjele lehet) indokolhatja az alkalmazás azonnali felfüggesztését. A nemkívánatos érbetegségekkel kapcsolatos egyéb egészségi állapotok. Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia, valvularis szívbetegség és pitvarfibrilláció, dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus Az artériás thromboembolia (ATE) tünetei Tünetek jelentkezése esetén a nőknek azt kell tanácsolni, hogy kérjenek sürgős orvosi segítséget és tájékoztassák az egészségügyi szakszemélyzetet, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót (CHC) szednek. A cerebrovascularis történés tünetei lehetnek: • az arc, a kar, vagy a láb hirtelen zsibbadása vagy gyengesége, főként a test egyik oldalán • hirtelen járászavar, szédülés, az egyensúly, vagy koordináció elvesztése • hirtelen zavar, zavaros beszéd, vagy beszédértési zavar • hirtelen zavar a látásban egyik, vagy mindkét szemnél • hirtelen súlyos, vagy elhúzódó fejfájás, aminek az oka nem ismert • eszméletvesztés, vagy ájulás rohammal vagy a nélkül Az átmeneti tünetek tranziens ischaemiás attack (TIA) eseményére utalnak. A myocardialis infarctus (MI) tünetei lehetnek: • fájdalom, kellemetlen érzés, nyomás, nehézség, szorító-, vagy teltségérzés a mellkasban, a karban, vagy a szegycsont alatt; • a hátba, állkapocsba, torokba, karba, gyomorba sugárzó kellemetlen érzés; • teltségérzés, mintha gyomorrontás lenne, fuldoklás; • izzadás, hányinger, hányás, szédülés; • rendkívüli gyengeség, szorongás vagy légszomj; • gyors, vagy szabálytalan szívverés. VTE vagy ATE gyanúja, vagy annak megerősítése esetén a kombinált hormonális fogamzásgátló (CHC) alkalmazását abba kell hagyni. Az antikoaguláns-kezelés (kumarinok) teratogenitása miatt megfelelő fogamzásgátlást kell elkezdeni. 2. Tumorok * Epidemológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az orális fogamzásgátlók hosszan tartó alkalmazása - a humán papillomavírussal (HPV) fertőzött nőknél - kockázati tényezőt jelent a méhnyakrák kialakulása szempontjából. Ugyanakkor még mindig bizonytalan, hogy ezt a megállapítást milyen mértékben befolyásolják zavaró tényezők (így pl. különbségek a szexuális partnerek számában, vagy a barrierelvű fogamzásgátlók alkalmazásában). Nem áll rendelkezésre adat a méhnyakrák kockázatára a Ladeering használói körében (lásd "Orvosi vizsgálat/konzultáció"). * Ötvennégy (54) epidemológiai vizsgálat meta-analízise alapján kismértékben megnövekedik a relatív kockázata (RR = 1,24), hogy emlőrákot diagnosztizálnak azoknál a nőknél, akik a vizsgált időszakban kombinált orális fogamzásgátlót (COC) alkalmaznak. Az emelkedett kockázat a kombinált orális fogamzásgátló (COC) alkalmazásának abbahagyását követő 10 év során fokozatosan visszatér a normál mértékre. Mivel az emlőrák 40 éves kor alatti nőknél ritkán fordul elő, az emlőrák összkockázatához viszonyítva a kombinált orális fogamzásgátlót (COC) jelenleg, illetve nemrégiben szedők körében csak kis mértékben emelkedett a diagnosztizált emlőrákos esetek száma. A diagnosztizált emlőrák azoknál, akik valaha alkalmaztak kombinált orális fogamzásgátlót általában kevésbé előrehaladott, mint azoknál, akik soha nem alkalmaztak. A megnövekedett kockázat okai lehetnek a kombinált orális fogamzásgátlót (COC) alkalmazóknál történő korábbi emlőrák-diagnosztizálás, a kombinált orális fogamzásgátlók (COC) biológiai hatásai, vagy a kettő együtt. * Ritkán jóindulatú májdaganatot, még ritkábban rosszindulatú májdaganatot jelentettek kombinált orális fogamzásgátlókat (COC) alkalmazóknál. Ezek a daganatok elszigetelt esetekben életveszélyes hasűri vérzéshez vezettek. Ezért a differenciáldiagnózisban számításba kell venni a májdaganat lehetőségét, amikor a nőknél a Ladeering alkalmazásakor a has felső részén észlelt erős fájdalom, a máj megnagyobbodása vagy hasűri vérzésre utaló panaszok jelentkeznek. 3. Egyéb állapotok * Hypertriglyceridaemiás nőknél, vagy azoknál akiknek a családi kórtörténetében ez előfordult, nagyobb lehet a pancreatitis kockázata hormonális fogamzásgátlók alkalmazásakor. * Bár sok hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőnél jelentették a vérnyomás kismértékű emelkedését, ritka a klinikailag releváns emelkedés. Nem állapítottak meg kifejezett kapcsolatot a hormonális fogamzásgátlók alkalmazása és a klinikai hypertonia között. Ugyanakkor ha tartós, klinikailag jelentős hypertonia fejlődik ki a Ladeering alkalmazása közben, tanácsos, hogy az orvos függessze fel a gyűrű alkalmazását, és kezelje a hypertoniát. Adott esetben, vissza lehet térni a Ladeering alkalmazásához, ha a normotenzív értékek vérnyomáscsökkentő kezeléssel elérhetőek. * Az alábbi állapotok megjelenését vagy rosszabbodását jelentették terhesség és hormonális fogamzásgátlók alkalmazása során is, de nincs bizonyíték arra, hogy ezek összefüggésbe hozhatók-e az alkalmazással: cholestasishoz kapcsolódó sárgaság és/vagy pruritus; epekő kialakulása; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemiás szindróma; Sydenham-féle chorea; herpes gestationis; otosclerosisszal összefüggő hallásvesztés. * Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. * Akut vagy krónikus májfunkciózavarok szükségessé tehetik a Ladeering alkalmazásának felfüggesztését, amíg a májfunkció értékei vissza nem térnek a normális szintre. Cholestasis következtében kialakuló cholestaticus sárgaság és/vagy pruritus (mely előzőleg terhesség alatt, vagy szexuálszteroidok korábbi alkalmazása során jelentkezett) újbóli megjelenése szükségessé teheti a gyűrű használatának felfüggesztését. * Bár az ösztrogének és a progesztogének hatással lehetnek a perifériás inzulinrezisztenciára és a glükóztoleranciára, nincs olyan bizonyíték, amely miatt a hormonális fogamzásgátlót alkalmazó diabéteszes nőknél szükség lenne a terápiás adagolási rend megváltoztatására. Ugyanakkor a cukorbeteg nőket gondosan ellenőrizni kell a Ladeering alkalmazásakor, különösen az alkalmazás első hónapjaiban. * Újonnan kialakuló vagy rosszabbodó Crohn-betegséget és colitis ulcerosát jelentettek hormonális fogamzásgátlók alkalmazásakor, de a bizonyítékok nem meggyőzőek arra vonatkozóan, hogy van összefüggés az alkalmazásukkal. * Időnként előfordulhat chloasma, különösen olyan nőknél, akiknek a kórtörténetében chloasma gravidarum szerepel. Chloasmára hajlamos nők kerüljék az erős napsugárzást és az UV-sugárzást a Ladeering alkalmazása során! * Ha egy nőnél a következő állapotok valamelyike fennáll, lehet, hogy nem fogja tudni megfelelően felhelyezni a Ladeeringet vagy elveszíti a gyűrűt: méhnyak prolapsusa, cystokele és/vagy rectokele, súlyos vagy krónikus székrekedés. Nagyon ritkán jelentették, hogy a Ladeeringet véletlenül a húgycsőbe helyezték fel, és előfordult, hogy a húgyhólyagba jutott. Ezért cystitis tünetei esetén a differenciáldiagnózis során számolni kell a helytelen felhelyezés lehetőségével. * A Ladeering alkalmazása során a nők alkalmanként vaginitist tapasztalhatnak. Nincs arra utaló jel, hogy a Ladeering hatásosságát befolyásolná a vaginitis kezelése, sem arra, hogy a Ladeering alkalmazása befolyásolná a vaginitis kezelését (lásd a 4.5 pontot). * Nagyon ritkán jelentették, hogy előfordult a gyűrű odatapadása a hüvelyi szövethez. Ilyen esetben egészségügyi szakember segítsége vált szükségessé a gyűrű levételéhez. Néhány esetben, amikor a szövet ránőtt a gyűrűre, a gyűrűt az azt befedő hüvelyi szövet bemetszése nélkül, a gyűrű elvágásával távolították el. A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvet | 
