Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Átlátszó-enyhén opálos és színtelen-halványsárga oldat, amelyben időnként vékony, áttetsző szálak vagy átlátszatlan szemcsék lehetnek. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBioMarin International Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg cerliponáz-alfát* tartalmaz 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként. 30 mg cerliponáz-alfát tartalmaz az infúzióhoz való oldat minden millilitere. *A hatóanyagot emlős-, kínaihörcsög-petefészeksejtekben állítják elő. Ismert hatású segédanyag: 17,4 mg nátriumot tartalmaz 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Brineura oldatos infúzió és beöblítő oldat Dibázikus nátrium-foszfát heptahidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát monohidrát Nátrium-klorid Kálium-klorid Magnézium-klorid hexahidrát Kalcium-klorid dihidrát Injekciós víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Brineura a 2-es típusú neuronalis ceroid lipofuscinosis (CLN2) nevű betegség, más néven tripeptidil-peptidáz-1-hiány (TPP1-hiány) kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Brineura-t csak képzett, intracerebro-ventricularis alkalmazásban jártas egészségügyi szakember adhatja be, egészségügyi környezetben. Adagolás A javasolt adag intracerebro-ventricularis infúzióban minden második héten alkalmazott 300 mg cerliponáz-alfa. Alacsonyabb adag javasolt 2 évesnél fiatalabb betegeknél, lásd a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó részt. Javasolt a betegek antihistaminnal és esetleg antipyreticummal történő premedicatiója, 30-60 perccel az infúzió kezdete előtt. A hosszú távú kezelés folytatását rendszeres klinikai kiértékeléstől kell függővé tenni, amely során azt kell vizsgálni, hogy az előnyök az egyes betegeknél meghaladják-e a lehetséges kockázatokat. A dózis beállítása Meg kell fontolni a dózis módosítását azoknál a betegeknél, akik esetleg nem tolerálják az infúziót. A dózis 50%-kal csökkenthető, és/vagy az infúzió sebessége csökkenthető. Ha az infúziót túlérzékenységi reakció miatt megszakítják, akkor körülbelül feleakkora sebességgel kell újra elindítani, mint amit kezdetben, a túlérzékenységi reakció jelentkezésekor alkalmaztak. Az infúziót meg kell szakítani és/vagy le kell lassítani az olyan betegeknél, akiknél a kezelést végző orvos megítélése szerint az infúzió közben fokozódhatott az intracranialis nyomás, amire például a következő tünetek utalnak: fejfájás, hányinger, hányás, csökkent tudatállapot. Ezek az óvintézkedések különösen 3 évesnél fiatalabb betegeknél fontosak. Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokban 1-9 éves gyermekeknél indítottak Brineura-val végzett kezelést. Egy évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 5.1 pont). A 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetén javasolt adagolást az agytömeg alapján állapították meg. A kezelésnek az orvos által az adott betegnél felmért előnyökön és kockázatokon kell alapulnia. Fontos, hogy a betegek kezelése minél hamarabb elkezdődjön. A betegek számára kiválasztott dózis a kezelés időpontjában érvényes életkoron alapul, és a dózist ennek megfelelően kell módosítani (lásd az 1. táblázatot). 1. táblázat. A Brineura dózisa és térfogata Korcsoport A minden második héten beadott teljes dózis (mg) A Brineura-oldat térfogata (ml) a születéstől <6 hónapos életkorig 100 3,3 6 hónapos életkortól <1 éves életkorig 150 5 1 éves életkortól <2 éves életkorig 200 (első 4 dózis) 300 (további dózisok) 6,7 (első 4 dózis) 10 (további dózisok) 2 éves és idősebb életkorban 300 10 Az alkalmazás módja Intracerebro-ventricularis alkalmazás. Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Az előkészítés és a beadás során szigorúan asepticus technikát kell alkalmazni. A Brineura és a beöblítő oldat kizárólag intracerebro-ventricularis úton adható be. A Brineura és a beöblítő oldat minden injekciós üvege kizárólag egyszer használatos. A Brineura a cerebrospinalis folyadékba infúzióval, műtétileg beültetett rezervoáron és katéteren (intracerebro-ventricularis eszközön) keresztül kerül beadásra. Az intracerebro-ventricularis eszközt az első infúzió előtt kell beültetni. A beültetett intracerebro-ventricularis eszköznek alkalmasnak kell lennie az agykamrák elérésére terápiás gyógyszerbeadás céljából. A Brineura infúziót követően kiszámított mennyiségű beöblítő oldattal át kell öblíteni az infúziós szereléket, beleértve az intracerebro-ventricularis eszközt is, hogy a készítmény teljes mértékben beadásra kerüljön, és hogy az intracerebro-ventricularis eszköz átjárható maradjon (lásd 6.6 pont). A Brineura-t és a beöblítő oldatot tartalmazó injekciós üvegeket beadás előtt ki kell olvasztani. A készítmény és a beöblítő oldat infúziós sebessége 2,5 ml/óra. A beadott dózistól és mennyiségtől függően a teljes infúziós idő, beleértve a készítmény és a kötelező beöblítő oldat beadását is, körülbelül 2-4,5 óra. A Brineura intracerebro-ventricularis infúziója A Brineura-t a beöblítő oldat előtt kell beadni. 1. Rögzítsen az infúziós szerelékre "Kizárólag intracerebro-ventricularis infúzióra" feliratú címkét. 2. Csatlakoztassa a Brineura-t tartalmazó fecskendőt a hosszabbító vezetékre, ha használ ilyet, ellenkező esetben pedig csatlakoztassa a fecskendőt az infúziós szerelékre. Az infúziós szereléknek 0,2 µm-es, beépített szűrővel kell rendelkeznie. Lásd az 1. ábrát. 3. Töltse fel az infúziós szereléket Brineura-val. 4. Vizsgálja meg a fejbőrt, hogy nem szivárog-e vagy nem hibásodott-e meg az intracerebro-ventricularis eszköz. Ne adja be a Brineura-t, ha az intracerebro-ventricularis eszköz akut szivárgására, meghibásodására vagy az eszközzel összefüggő fertőzésre utaló panaszok és tünetek észlelhetők (lásd 4.3 és 4.4 pont). 5. Az intézeti protokollnak megfelelő asepticus technikával készítse elő a fejbőrt az intracerebro-ventricularis infúzióhoz. 6. Szúrja a porttűt az intracerebro-ventricularis eszközbe. 7. Csatlakoztasson külön üres, steril (legfeljebb 3 ml-es) fecskendőt a porttűre. Szívjon vissza 0,5-1 ml liquort, hogy ellenőrizze az intracerebro-ventricularis eszköz átjárhatóságát. • Ne fecskendezzen vissza liquort az intracerebro-ventricularis eszközbe. A liquormintákat rutinszerűen el kell küldeni fertőzésmonitorozásra (lásd 4.4 pont). 8. Csatlakoztassa az infúziós szereléket a porttűre (lásd az 1. ábrát). • Az intézeti protokoll szerint rögzítse a szerelék összetevőit. 9. Tegye a Brineura-t tartalmazó fecskendőt az infúziós pumpába, és állítsa be az infúziós pumpát 2,5 ml/órás infúziós sebességre. • Úgy állítsa be az infúziós pumpán a nyomás-, a sebesség- és a térfogathatárértékeket, hogy a készülék a legérzékenyebben reagáljon hangriasztással. A részleteket lásd a fecskendős infúziós pumpa kezelői kézikönyvében. • Tilos az oldatot bolusként vagy manuálisan beadni. 10. A Brineura infúzióját 2,5 ml/órás sebességgel kell elindítani. 11. Az infúzió közben időről időre ellenőrizze az infúziós rendszert, hogy nem észlelhetők-e szivárgás, illetve sikertelen beadás jelei. 12. Az infúzió végeztével győződjön meg arról, hogy a fecskendős infúziós pumpában lévő "Brineura" fecskendő üres. Szerelje ki az üres fecskendőt, vegye ki az infúziós pumpából, és válassza le a szerelékről. A helyi előírásoknak megfelelően dobja el az üres fecskendőt. 1. ábra. Az infúziós rendszer összeállítása A beöblítő oldat intracerebro-ventricularis infúziója A mellékelt beöblítő oldatot a Brineura infúzió befejezése után kell beadni. 1. Csatlakoztassa a kiszámított mennyiségű beöblítő oldatot tartalmazó fecskendőt az infúziós szerelékre (lásd 6.6 pont). 2. Tegye a beöblítő oldatot tartalmazó fecskendőt a fecskendős infúziós pumpába, és állítsa be az infúziós pumpát 2,5 ml/órás infúziós sebességre. • Úgy állítsa be az infúziós pumpán a nyomás-, a sebesség- és a térfogathatárértékeket, hogy a készülék a legérzékenyebben reagáljon hangriasztással. A részleteket lásd a fecskendős infúziós pumpa kezelői kézikönyvében. • Tilos az oldatot bolusként vagy manuálisan beadni. 3. A beöblítő oldat infúzióját 2,5 ml/órás sebességgel kell elindítani. 4. Az infúzió közben időről időre ellenőrizze az infúziós szereléket, hogy nem észlelhetők-e szivárgás, illetve sikertelen beadás jelei. 5. Az infúzió végeztével győződjön meg arról, hogy a fecskendős infúziós pumpában lévő, "beöblítő oldat" feliratú fecskendő üres. Szerelje ki az üres fecskendőt, vegye ki az infúziós pumpából, és válassza le az infúziós szerelékről. 6. Húzza ki a porttűt. Alkalmazzon enyhe nyomást az infúziós helyen, és kösse be az intézeti protokollnak megfelelően. 7. A helyi előírásoknak megfelelően ártalmatlanítsa az infúziós összetevőket, a tűket, a fel nem használt oldatokat, valamint az egyéb hulladékokat. A Brineura és a beöblítő oldat beadásra való előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni életveszélyes anafilaxiás reakció, amennyiben az ismételt adás (re-challenge) sikertelen (lásd 4.4 pont). A CLN2-ben szenvedő betegnek ventriculoperitonealis shuntje van. Tilos a Brineura beadása, amíg az intracerebro-ventricularis eszköz akut szivárgásának, eszközmeghibásodásnak, illetve eszközzel kapcsolatos fertőzésnek a jelei észlelhetők (lásd 4.2 és 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Eszközzel kapcsolatos szövődmények A Brineura-t a fertőzés kockázatának csökkentése érdekében asepticus technikával kell beadni. Brineura-val kezelt betegeknél az intracerebro-ventricularis eszközzel kapcsolatos fertőzéses eseményeket, köztük szubklinikus fertőzéseket és meningitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A meningitis a következő tünetekkel jelentkezhet: láz, fejfájás, tarkókötöttség, fényérzékenység, hányinger, hányás és megváltozozott tudatállapot. A liquormintákat az eszköz szubklinikus befertőzésének észlelése érdekében rutinszerűen vizsgálatra kell küldeni. A klinikai vizsgálatok során antibioticumot alkalmaztak, az intracerebro-ventricularis eszközt kicserélték, és a Brineura-val végzett kezelést folytatták. Az egészségügyi szakembereknek minden infúzió előtt ellenőrizniük kell a fejbőr integritását, hogy meggyőződjenek arról, hogy az intracerebro-ventricularis eszközzel minden rendben van. Az eszköz szivárgására vagy meghibásodására utaló gyakori tünetek: duzzanat, a fejbőr erythemája, folyadék-extravasatio, illetve a fejbőr kidudorodása az intracerebro-ventricularis eszköz körül vagy felette. Ezek a tünetek azonban az intracerebro-ventricularis eszközzel kapcsolatos fertőzéses események kapcsán is jelentkezhetnek. A Brineura infúzió elkezdése előtt meg kell tekinteni az infúziós helyet, és ellenőrizni kell az eszköz átjárhatóságát, hogy észleljék az intracerebro-ventricularis eszköz esetleges szivárgását, illetve meghibásodását (lásd 4.2 és 4.3 pont). Mivel az intracerebro-ventricularis eszközzel kapcsolatos fertőzések okozta panaszok és tünetek nem mindig nyilvánvalóak, a szubklinikus befertőzések észlelése érdekében rutinszerűen liquormintákat kell vizsgálatra küldeni. Az eszköz integritásáról való meggyőződés érdekében szükség lehet idegsebésszel folytatott konzultációra. Az eszköz meghibásodása esetén a Brineura-val végzett kezelést meg kell szakítani, és a későbbi infúziók előtt szükség lehet az eszköz kicserélésére. Az intracerebro-ventricularis eszköz rezervoár anyaga a hosszú távú használat nyomán roncsolódik, ahogy azt tesztkamrás vizsgálatok előzetes eredményei kimutatták, és ahogy a nagyjából 4 éves használattal járó klinikai vizsgálatok során megfigyelték. Két klinikai eset során az infúzió beadásakor az intracerebro-ventricularis eszközök nem mutatták meghibásodás jeleit, az eszközök eltávolítása után azok anyagának roncsolódása egyértelműen látszott, a roncsolódás mértéke pedig összhangban volt a tesztkamrás vizsgálatok intracerebro-ventricularis eszközökkel kapcsolatos eredményeivel. Az eszközöket kicserélték, és a betegek Brineura-val való kezelése tovább folytatódott. A Brineura rendszeres beadása esetén az eszközt a kezelés megkezdését követően 4 éven belül ajánlott cserélni, de mindig gondoskodni kell arról, hogy az intracerebro-ventricularis eszközt az adott orvostechnikai eszköz gyártójának utasításai szerint használják. Az intracerebro-ventricularis eszközzel kapcsolatos szövődmények esetén további utasításokért olvassa el a gyártótól kapott dokumentumokat. Óvatosan kell eljárni az intracerebro-ventricularis gyógyszerbeadásból származó szövődményekre hajlamos betegeknél, beleértve az obstructiv hydrocephalusszal bíró betegeket is. Klinikai és laboratóriumi monitorozás Az élettani paramétereket egészségügyi ellátási körülmények között kell monitorozni az infúzió elkezdése előtt, időről időre az infúzió közben, valamint az infúzió után. Az infúzió befejezése után a beteg állapotát klinikailag értékelni kell, és klinikailag javallott esetben, különösen 3 évesnél fiatalabb betegeknél, hosszabb ideig tartó megfigyelésre lehet szükség. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében bradycardia, vezetési zavar vagy strukturális szívbetegség szerepel, elektrokardiográfiás (EKG) monitorozást kell végezni az infúzió közben, mivel egyes CLN2-ben szenvedő betegeknél vezetési zavar vagy szívbetegség alakulhat ki. A cardialisan egészséges betegeknél 6 havonta rendszeres, 12 elvezetéses EKG-vizsgálatot kell végezni. A liquormintákat az eszköz szubklinikus befertőzésének észlelése érdekében rutinszerűen vizsgálatra kell küldeni (lásd 4.2 pont). Anaphylaxiás reakció A Brineura alkalmazásával kapcsolatban anaphylaxiás reakciókról számoltak be. A Brineura alkalmazásakor elővigyázatosságból azonnal elérhetőnek kell lennie megfelelő orvosi ellátásnak. Anaphylaxiás reakciók jelentkezése esetén az infúzió alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és meg kell kezdeni a megfelelő orvosi ellátást. Az infúzió beadása után a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Anaphylaxia jelentkezése után óvatosan kell eljárni az ismételt alkalmazáskor. Nátrium- és káliumtartalom Ez a gyógyszer 17,4 mg nátriumot tartalmaz Brineura-oldatos, illetve beöblítő oldatos injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,87%-ának felnőtteknél. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag "káliummentes". Gyermekek és serdülők Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az olyan betegekről, akiknél a kezelés elkezdésekor a betegség már előrehaladott állapotú volt, és 1 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az újszülötteknél csökkent lehet a vér-agy-gát integritása. A 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetén a perifériás gyógyszer-expozíció nem járt együtt a biztonságossági profil nyilvánvaló változásával (lásd 4.8, 5.2 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A cerliponáz-alfa gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásaival kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat. 4.9 Túladagolás Nem áll rendelkezésre információ. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A cerliponáz-alfa rekombináns humán fehérje, amelynek szisztémás expozíciója az intracerebro-ventricularis alkalmazás miatt korlátozott, és ezért a cerliponázalfa és a citokróm P450 enzimek által metabolizált gyógyszerek közötti interakciók nem valószínűek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az ebben a részben ismertetett mellékhatásokat a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján értékelték, valamint 38 olyan, CLN2-ben szenvedő betegnél, aki legalább egy dózis Brineura-t kapott a legfeljebb 309 hétig tartó klinikai vizsgálatok valamelyikében. A Brineura klinikai vizsgálataiban leggyakrabban (>20%-ban) megfigyelt mellékhatások között láz, convulsiók, alacsony fehérjeszint a liquorban, EKG-rendellenességek, hányás, az infúziós tű kimozdulása, az eszközzel összefüggő fertőzések, valamint túlérzékenység szerepeltek. Mellékhatás miatt egy betegnél sem kellett abbahagyni a kezelést. A mellékhatások táblázatos felsorolása (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat. A Brineura mellett megfigyelt mellékhatások gyakorisága MedDRA szervrendszer MedDRA preferált kifejezés Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Eszközzel kapcsolatos fertőzésa Meningitis Nagyon gyakori Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anaphylaxiás reakció Nagyon gyakori Gyakori Pszichiátriai kórképek Ingerlékenység Nagyon gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Convulsiós eseményekb Fejfájás Pleocytosis a liquorban Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia Gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Gastrointestinalis rendellenesség Nagyon gyakori Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Urticaria Gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Lázc Idegesség érzése Orvosi segédeszköz okozta helyi irritatio Nagyon gyakori Gyakori Gyakori A laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett fehérjeszint a liquorban EKG-rendellenességek Csökkent fehérjeszint a liquorban Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori A készítménnyel kapcsolatos problémák Eszközprobléma: Eszközszivárgás Tűproblémad Az eszköz funkciózavara Eszközelzáródáse Az eszköz törése Eszközelmozdulásf Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis b Atoniás görcsroham, clonusos convulsio, a vázizmok átmeneti tónusvesztése (drop attack), epilepsia, generalizált tonusos-clonusos görcsroham, myoclonusos epilepsia, parciális görcsroham, petit mal epilepsia, görcsroham, cluster görcsroham (rohamsorozat) és status epilepticus c A láz magában foglalja a "láz" és a "hőemelkedés" preferált kifejezést is d Az infúziós tű kimozdulása e A katéter elzáródása f Eszközelmozdulás nem következett be a klinikai vizsgálatokban Kiválasztott nemkívánatos reakciók leírása Convulsiók A convulsio a CLN2 gyakori megjelenési formája, és convulsiók jelentkezésére ebben a populációban számítani lehet. A klinikai vizsgálatok során a cerliponáz-alfával kezelt 38 beteg közül 31 (82%) tapasztalt olyan eseményt, amely megfelelt a convulsiókra vonatkozó standardizált MedDRA lekérdezésnek. A leggyakrabban jelentett convulsiós események között görcsroham, epilepsia és generalizált tonusos-clonusos görcsroham szerepelt. Az összes convulsiós esetből összesen 4%-ot tartottak összefüggésben állónak a cerliponáz-alfával, és ezek enyhék-súlyosak voltak, 1-es és 4-es közötti CTCAE-fokozattal. A convulsiók standard anticonvulsiv kezelésre elmúltak, és nem eredményezték a Brineura-val végzett kezelés leállítását. Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciókról a Brineura-val kezelt 38 beteg közül 19-nél (50%) számoltak be. Súlyos (3-as CTCAE-fokozatú) túlérzékenységi reakciók 6 betegnél jelentkeztek, és egyik betegnél sem hagyták abba a kezelést. A 3 év alatti 8 beteg esetén 5-nél (63%), míg a ?3 éves korcsoporthoz tartozó 30 beteg közül 14-nél (47%) számoltak be túlérzékenységi reakcióról. A leggyakoribb megjelenési formák között láz és hányás, pleocytosis, illetve ingerlékenység szerepelt, amelyek inkonzisztensek a klasszikus immunmediált túlérzékenységgel. Ezeket a mellékhatásokat a Brineura infúziója közben, illetve az infúzió befejezését követő 24 órában figyelték meg, és a mellékhatások nem akadályozták a kezelést. A tünetek idővel, illetve antipyreticum, antihistamin és/vagy glucocorticosteroid adása után megszűntek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: a tápcsatorna és az anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek, ATC-kód: A16AB17. Hatásmechanizmus A cerliponáz-alfa a humán tripeptidil-peptidáz-1 rekombináns formája (rhTPP1). A cerliponáz-alfa proteolyticus inaktív proenzim (zimogén), amely a lysosomában aktiválódik. A cerliponáz-alfa a kationfüggetlen mannóz-6-foszfát-receptorral (CI-MPR, más néven M6P/IGF2-receptor) kerül felvételre a célsejtekbe, és elszállításra a lysosomákba. A cerliponáz-alfa glikozilációs profilja konzisztens cellularis felvételt és lysosomába kerülést eredményez az aktiválódás érdekében. Az aktivált proteolyticus enzim (rhTPP1) tripeptideket vág le a célfehérje N-terminálisáról, és nincs ismert szubsztrátspecificitása. A TPP1 elégtelen szintje CLN2-t okoz, ami neurodegeneratiót, neurológiai funkcióvesztést és gyermekkori halált eredményez. Immunogenitás Gyógyszer elleni antitesteket (ADA-kat) nagyon gyakran észleltek mind a szérumban, mind a liquorban. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy az ADA-k hatással lennének a farmakokinetikára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra. A rendelkezésre álló adatok azonban korlátozottak. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Brineura biztonságosságát és hatásosságát három, összesen 38, a kiinduláskor 1 és 9 éves kor közötti, CLN2-ben szenvedő beteg bevonásával végzett, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban vizsgálták, és az eredményeket egy természetes kórlefolyási adatbázis kezeletlen CLN2-ben szenvedő betegeinek adataival (természetes kórlefolyású kontrollcsoport) hasonlították össze. Ezekben a vizsgálatokban egy betegségspecifikus klinikai értékelőskála (lásd a 3. táblázatot) motoros és nyelvi doménjének összesített pontszámát használták a betegség progressziójának értékelésére (a CLN2 klinikai értékelő skála ML-pontszáma). Mindkét domén 3 (nagyjából normális) és 0 (alapvetően károsodott) közötti értéket vehet fel, és így a lehetséges legmagasabb összpontszám 6 - a pontszám csökkenései mérföldköveket jelentenek a korábban elért járás- és beszédfunkció elveszítésében. 3. táblázat. Motoros és nyelvi (ML) pontszám - CLN2 klinikai értékelőskála Domén Pontszám Értékelés Motoros 3 Nagyjából normális járás. Nincs feltűnő ataxia, nincsenek pathologiás elesések. 2 Független járás, vagyis a beteg segítség nélkül képes 10 lépést megtenni. Nyilvánvaló instabilitás észlelhető, és a beteg időnként eleshet. 1 A beteg a járáshoz külső segítséget igényel, vagy csak mászni tud. 0 A beteg már nem képes járni vagy mászni. Nyelvi 3 Látszólag normális nyelvi funkció. Érthető és nagyjából az életkornak megfelelő. Egyelőre nem tapasztalható rosszabbodás. 2 A nyelvi funkció felismerhetően rendellenessé vált: néhány érthető szó, a beteg képes lehet rövid mondatokat alkotni gondolatok, kérések vagy szükségletek közlésére. Ez a pontszám rosszabbodást jelez egy korábbi képességi szintről (a gyermek által elért egyéni maximumhoz képest). 1 Alig érthető. Kevés érthető szó. 0 Nincsenek érthető szavak vagy hangok. A 190-201-es számú pivotális vizsgálatban összesen 24 fő, a kiinduláskor 3 és 9 év közötti beteget kezeltek minden második héten 300 mg Brineura-val. Közülük 23 beteget kezeltek 48 hétig (1 beteget 1 hét után kizártak, mivel nem volt képes folytatni a vizsgálati eljárásokat). Az átlagos kiindulási MLpontszám 3,5 pont volt (szórás [SD]: 1,20), és 1 és 6 pont között változott. Nem vizsgáltak olyan beteget, akinél a betegség már előrehaladott állapotú volt (beválasztási kritérium: a CLN2-betegség enyhe-közepesen súlyos progressziója). A 48 héten át Brineura-t kapó 23 betegből 20-nál (87%) nem figyeltek meg visszafordítatlan, 2 pontos romlást a kezeletlen betegpopulációban a 48 hét alatt várható 2 pontos romlással szemben (p=0,0002, binomiális próba, p0 = 0,50 értéket feltételezve). A 23-ból összesen 15 betegnél (65%) nem csökkent összességében az ML-pontszám, a kiindulási pontszámtól függetlenül, és ebből a 15 betegből 2-nél a kezelés időtartama alatt egy ponttal nőtt a pontszám. Öt betegnél egy ponttal, 3 betegnél pedig 2 ponttal csökkent a pontszám. Mind a 23 beteg teljesítette a 190-201-es számú vizsgálatot, és beléptek a 190-202-es számú kiterjesztett vizsgálatba, amelynek keretében minden második héten 300 mg Brineura-t alkalmaztak összesen 288 héten át. Összegyűjtötték a 190-201-es és a 190-202-es számú vizsgálat hatásossági eredményeit, majd összehasonlították egy természetes kórlefolyású kontrollcsoport eredményeivel, amelyben olyan betegek szerepeltek, aki teljesítették a 190-201-es és 190-202-es számú vizsgálat beválasztási kritériumait. A Brineura-val kezelt betegek (N=23) esetében a visszafordítatlan, 2 pontos csökkenés vagy a 0-s ML-pontszám eléréséig eltelt idő mediánja 272 hét volt, szemben a természetes kórlefolyású kontrollcsoportnál megfigyelt (N=42) 49 héttel (kockázati arány: 0,14; 95%-os CI: 0,06- 0,33; p <0,0001). A Brineura-val kezelt betegeknél nem érték el a járás és a kommunikáció képességének teljes elvesztését jelentő 0-s ML-pontszám elérésének medián idejét, szemben a természetes kórlefolyású kontrollcsoport 109 hetével (kockázati arány: 0,01; 95%-os CI: 0,00-0,08; p <0,0001). A feltáró túlélési elemzés arra az eredményre jutott, hogy a halál bekövetkeztekor a becsült medián életkor a természetes kórlefolyású kontrollcsoport esetében 10,4 év volt; 95%-os CI: 9,5-12,5 év. A Brineura-val kezelt betegeknél a vizsgálat során nem fordult elő haláleset, a medián (min., max.) életkor az utolsó értékeléskor 10,3 (7,8; 13,1) év volt (N=23). A minden második héten 300 mg Brineura-val kezelt betegeknél a csökkenés átlagos sebessége 48 hetente 0,38 pont volt. A természetes kórlefolyás mellett becsült 2,13 pont/48 hét csökkenési sebességgel összevetve a vizsgálati eredmények statisztikailag szignifikánsak (p <0,0001) (lásd a 4. táblázatot). A megfigyelt kezelési hatást klinikailag jelentősnek tartották a kezeletlen CLN2 természetes kórlefolyásának fényében. 4. táblázat. 0-6 pontos motoros-nyelvi CLN2 klinikai értékelőskála: a csökkenés sebessége 48 hét alatt (a beválasztás szerinti [ITT] populációban) Csökkenési sebesség (pont/48 hét)a A 190-201-es/190-202- es vizsgálat résztvevői Összessen (n=23) Természetes kórlefolyású kontrollcsoport (n=42) p-értékb Átlag (szórás) 0,38 (0,499)c 2,13 (0,952)c <0,0001 Medián 0,30 2,08 Min., max. 0,00; 2,18 0,45; 4,27 95%-os CI-határértékek 0,16; 0,59 1,84; 2,43 a A csökkenési sebesség a betegnél 48 hetente: (kiindulási CLN2-pontszám - utolsó CLN2-pontszám) / (eltelt idő 48 hetes mértékegységben) b A p-érték egymintás T-próbán alapul, amely a csökkenési sebességet a 2 pontos értékkel veti össze c A pozitív értékek klinikai rosszabbodást jeleznek; a negatív értékek klinikai javulást jeleznek A Brineura-val kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest becsült átlagos változás a természetes kórlefolyású kontrollcsoporttal összehasonlítva (N=42 beteg) a betegség progressziójának mérséklődését és a kezelési hatás tartósságát mutatta az utolsó értékelésig (321. hét) (lásd a 2. ábrát). 2. ábra. Átlagos változás a kiinduláshoz képest a 0-6 pontos motoros-nyelvi pontszámban (a természetes kórlefolyású kontrollcsoport és a minden második héten 300 mg Brineura-val kezelt betegek összehasonlítása) A függőleges vonalak az átlagérték standard hibáját jelképezik Folyamatos vonal: 190-201-es és 190-202-es számú klinikai vizsgálat Szaggatott vonal: 190-901 - természetes kórlefolyású kontrollcsoport Az MR-vizsgálattal végzett térfogatmérések lassult csökkenést mutatnak. A 190-203-as számú vizsgálatban összesen 14, CLN2-betegségben szenvedő, a kiinduláskor 1-6 éves korú (a 14-ből 8 beteg 3 év alatti) beteget kezeltek Brineura-val legfeljebb 142,6 hétig (1 beteg visszalépett, hogy kereskedelmi forgalomban elérhető kezelésben részesüljön), és 24 hétig tartó biztonságossági utánkövetést végeztek. Az átlagos (SD) kiindulási ML-pontszám 4,6 (1,69) volt az 1 és 6 közötti tartományban. A Brineura-val kezelt betegeket a hasonló életkor, a CLN2 motoros-nyelvi pontszám és az összevont genotípus alapján párosították a természetes kórlefolyású kontrollcsoportba tartozó betegekkel. Az ML-skálán a csökkenés átlagos (±SD) mértéke a Brineura-val kezelt betegek (N=12) esetén 48 hét alatt 0,15 (0,243) pont volt, míg a természetes kórlefolyású kontrollcsoport hasonló tagjai (N=29) esetén a 48 hét alatt 1,30 (0,857) pont volt. A csoportok között átlagosan 1,15 pont (SE: 0,174; 95%-os CI: 0,80; 1,50; p <0,0001) különbség volt megfigyelhető a csökkenés mértékében. A Brineura-val kezelt betegeknél az utolsó értékelésig (169. hét) nem érték el a visszafordítatlan, 2 pontos csökkenés vagy a 0-s pontszám elérésének medián idejét, míg a természetes kórlefolyású kontrollcsoport összehasonlítható betegeinél ez 103 hét volt (kockázati arány: 0,091; 95%-os CI: 0,021; 0,393; p <0,0001). A Brineura-val kezelt betegeknél nem érték el a 0-s ML-pontszám elérésének medián idejét, szemben a természetes kórlefolyású kontrollcsoport összehasonlítható betegeinek 163 hetével (kockázati arány: 0,00; 95%-os CI: 0,00; 0,00; p=0,0032). A 12 kezelt betegből összesen 10-nél (83%) az ML-pontszám 2 pontnál kevesebbet romlott a kiindulási értékhez képest az utolsó értékelésig. Nyolc betegnél (67%) nem volt klinikai progresszió az ML-skálán, 2 beteg (17%) egyetlen pontot veszített, 2 beteg (17%) pedig 2 pontot. Egyetlen kezelt beteg sem ért el nullás ML-pontszámot, szemben a 29 főből álló természetes kórlefolyású kontrollcsoportban lévő 10 ilyen esettel (34%). A 3 évesnél fiatalabb betegeknél az ML-skálán a csökkenés átlagos (SD) mértéke 48 hét alatt 0,04 (0,101) pont volt az illesztett,, kezelt betegek (N=8) esetében, szemben a természetes kórlefolyású kontrollcsoport illesztett betegeinél (N=20) az azonos időszak alatt elért 1,09 (0,562) pontszámmal (különbség: 1,05 pont; p <0,0001). A kezelt, 3 év alatti, kiinduláskor 6-os MLpontszámmal rendelkező betegek közül 7-nek az utolsó mérési időpontban is 6-os maradt az MLpontszáma, ami megközelítőleg a normális járást és beszédet jelenti. E 7 beteg közül 3-nál a 145. héten a CLN2-osztályozási skála, az agyi képalkotás és a nemkívánatos események alapján a CLN2-betegség egyéb tünetei továbbra sem jelentkeztek, míg a természetes kórlefolyású kontrollcsoportból illesztett betegek mindegyikénél jelentkeztek tünetek. Ebben a populációban a Brinerua-val kezelt betegeknél később alakult ki a betegség. Kivételes körülmények Ezt a gyógyszert "kivételes körülmények" között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A cerliponáz-alfa farmakokinetikáját olyan, CLN2-ben szenvedő betegeknél értékelték, akik minden második héten egyszer 300 mg készítményt kaptak körülbelül 4,5 órás intracerebro-ventricularis infúziókban. Az 1. napon beadott első infúziót, valamint az 5. heti és a 13. heti infúziót követően minden farmakokinetikai paraméter hasonló volt, ami azt jelzi, hogy a cerliponáz-alfa esetén nincs akkumuláció, illetve időfüggő farmakokinetika sem a liquorban, sem a plazmában, ha a készítményt minden második héten egyszer 300 mg dózisban alkalmazzák. A farmakokinetikai paramétereket liquorban 17 betegnél értékelték, és azok az alábbi 5. táblázatban kerülnek összefoglalásra. A cerliponáz-alfa plazma-farmakokinetikáját 13 betegnél értékelték, és 12 óra medián Tmax-értéket (az infúzió kezdetétől mérve), 1,39 µg/ml átlagos Cmax-értéket, valamint 24,1 µg-óra/ml átlagos AUC0-tértéket figyeltek meg. A szérumban, illetve a liquorban lévő ADA-k látszólag nem voltak hatással a plazmában, illetve a liquorban megfigyelhető farmakokinetikára. 5. táblázat. Farmakokinetikai tulajdonságok a liquorban 300 mg cerliponáz-alfa első intracerebro-ventricularis (körülbelül 4 órán át tartó) infúzióját követően Paraméter Liquor (N=17) Átlag (szórás) Tmax*, óra 4,50 [4,25; 5,75] Cmax, µg/ml 1490 (942) AUC0-t, µg-óra/ml 9510 (4130) Vz, ml 435 (412) CL, ml/óra 38,7 (19,8) t1/2, óra 7,35 (2,90) *Tmax - a kb. 4 órás infúzió kezdetétől mért időben kifejezve, medián [min., max.] formában megadva; az infúzió utáni első mintavételi időpontban következett be Eloszlás A cerliponáz-alfa becsült eloszlási térfogata 300 mg készítmény intracerebro-ventricularis beadását követően (Vz = 435 ml) meghaladja a jellemző liquortérfogatot (100 ml), ami a liquoron kívüli szövetekben történő eloszlásra utal. A Cmax és az AUC0-t érték nagy liquor-plazma aránya (körülbelül 1000, illetve 400) arra utal, hogy a beadott cerliponáz-alfa túlnyomó része a központi idegrendszeren belül marad. A cerliponáz-alfa intracerebro-ventricularis beadása várhatóan nem eredményez terápiás koncentrációkat a szemben, mivel a liquor felől korlátozott a hozzáférés az érintett retinasejtekhez, és a vér-retina gát jelenléte is megakadályozza ezt. Elimináció A cerliponáz-alfa fehérje, és várhatóan peptidhidrolízis útján bomlik le. Károsodott májfunkció ennek következtében várhatóan nem befolyásolja a cerliponáz-alfa farmakokinetikáját. A cerliponáz-alfa vesén keresztüli kiválasztódása az elimináció kisebb jelentőségű útvonala. 0 és 3 éves kor közötti gyermekek A CLN2-ben szenvedő 1 és <2 éves kor közötti (n=2), valamint a 2 és <3 éves kor közötti (n=6) gyermekek a cerliponáz-alfát az ajánlott gyermekgyógyászati adagolási rend szerint kapták legfeljebb 144 héten keresztül. A liquorexpozíció a pivotális vizsgálat keretében biztonságosnak és hatékonynak minősített tartományon belül volt. A fiatalabb betegek plazmaexpozíciója jellemzően magasabb volt a pivotális vizsgálatban meghatározott tartománynál, azonban a nagyobb plazmaexpozíció nem járt együtt a biztonságossági profil nyilvánvaló változásaival. Egy évesnél fiatalabb betegek esetén nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A cerliponáz-alfával kapcsolatban korlátozott mennyiségű preklinikai biztonságossági adatot kaptak majmokkal végzett, egyetlen dózist alkalmazó toxicitási vizsgálatokban, valamint ismételt dózisokat alkalmazó, klasszikus késői gyermekkori 2-es típusú neuronalis ceroid lipofuscinosis tacskó kutyamodelljével végzett vizsgálatokban. Ez a modell elsősorban a cerliponáz-alfa farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságainak tanulmányozására szolgált, de célja volt a vegyület toxicitásának kiértékelése is. Ezeknek a tacskókkal végzett vizsgálatoknak az eredményei azonban nem jelezhetik előre megbízhatóan a biztonságosságot humán vonatkozásban, mivel a cerliponáz-alfa infúzióit eltérő adagolásokkal alkalmazták, amelyek nagymértékben változtak még ugyanazon vizsgálaton belül is, ugyanis nehézségek adódtak a beültetett katéterrendszerrel, és jelentős túlérzékenységi reakciók jelentkeztek. Ezenkívül ezeket a vizsgálatokat nagyon kis számú állattal végezték, főleg egyszeri dózist kapó csoportokat vizsgáltak, és nem voltak megfelelő kontrollok. A nem klinikai fejlesztés tehát nem meggyőző a cerliponáz-alfa klinikai biztonságosságát illetően. Genotoxicitási, karcinogenitási és reproduktív toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Brineura oldatos infúzió és beöblítő oldat Injekciós üveg (I-es típusú üveg) fluorpolimer bevonatú dugóval (butilgumi), lepattintható kupakkal (polipropilén) és zárókupakkal (alumínium). A Brineura lepattintható kupakja zöld, a beöblítő oldat lepattintható kupakja pedig sárga. Kiszerelés: Minden egyes csomag két darab injekciós üveget tartalmaz, amelyek egyenként 150 mg cerliponázalfát tartalmaznak 5 ml infúziós oldatban, valamint egy darab injekciós üveget, amely 5 ml beöblítő oldatot tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Brineura-t olyan infúziós szerelékkel kell beadni, amelynek elemeiről kimutatták, hogy kémiailag és fizikailag kompatibilisek a Brineura és a beöblítő oldat beadásával. Az alábbiakban felsorolt, CEjelöléssel ellátott intracerebro-ventricularis eszközöket és eldobható összetevőket, illetve az ezekkel egyenértékű eszközöket kell a Brineura beadására használni. A Brineura olyan intracerebro-ventricularis eszközökkel kompatibilis, amelyeknél rozsdamentes acélból vagy polipropilénből készült alappal rendelkező szilikonkupak csatlakozik szilikonkatéterhez. A Brineura PVC-ből, PVC (nem DEHP) polietilénből, poliéterszulfonból (PES), polipropilénből (PP) és PTFE-ből készült eldobható infúziós kellékekkel kompatibilis. A Brineura és a beöblítő oldat beadásának előkészítése Az alábbi (nem mellékelt) kellékek szükségesek a Brineura és a beöblítő oldat megfelelő beadásához (lásd 4.2 pont, 1. ábra). Minden infúziós kelléknek sterilnek kell lennie. A Brineura és a beöblítő oldat fagyasztva kerül kiszállításra, és úgy is kell tárolni (lásd 6.4 pont). • Programozható, fecskendős infúziós pumpa megfelelő beadási tartománnyal, beadásisebességpontossággal, valamint riasztásokkal a nem megfelelő beadás, illetve az elzáródás jelzésére. Olyan infúziós pumpát kell használni, amely beprogramozható a gyógyszer 2,5 ml/órás folyamatos sebességgel történő beadására. • Két darab egyszer használatos, az infúziós pumpával kompatibilis fecskendő. A fecskendők javasolt térfogata 10-20 ml. • Két darab egyszer használatos injekciós fecskendőtű (21 G, 25,4 mm) • Egy darab egyszer használatos infúziós szerelék. Szükség esetén hosszabbító vezeték csatlakoztatható rá. Javasolt hossza 150 cm-206 cm (400 cm-nél nem lehet hosszabb), belső átmérője pedig 0,1 cm. • Egy 0,2 µm-es sorosan csatlakoztatható szűrő is szükséges. A soros szűrő be lehet építve az infúziós készletbe. A soros szűrőt a lehető legközelebb kell helyezni a porttűhöz. • 22 G-s vagy kisebb, 16 mm-es javasolt hosszúságú non-coring porttű. A porttűvel kapcsolatban lásd az intracerebro-ventricularis eszköz gyártójának ajánlását. • Egy darab üres, steril, egyszer használatos fecskendő (a liquor visszaszívásához, az átjárhatóság ellenőrzésére) A Brineura és a beöblítő oldat kiolvasztása A Brineura és a beöblítő oldat kiolvasztását szobahőmérsékleten, körülbelül 60 percig kell végezni. Az injekciós üvegeket semmilyen más módon ne olvassza ki, és ne melegítse. Ne rázza fel a injekciós üvegeket. A kiolvadás közben kondenzáció következik be. Az injekciós üvegek kiolvasztását javasolt a dobozon kívül végezni. A Brineura-t és a beöblítő oldatot teljesen ki kell olvasztani, és azonnal fel kell használni (lásd 6.3 pont). Ne fagyassza vissza az injekciós üvegeket, és ne fagyassza le a Brineura-t, illetve beöblítő oldatot tartalmazó fecskendőket. A Brineura-t és beöblítő oldatot tartalmazó, kiolvasztott injekciós üvegek ellenőrzése Nézze meg az injekciós üvegeket, és győződjön meg arról, hogy teljesen kiolvadtak. A Brineura-nak átlátszónak-enyhén opálosnak és színtelennek-halványsárgának kell lennie. A Brineura injekciós üvegei időnként vékony, áttetsző szálakat vagy átlátszatlan szemcséket tartalmazhatnak. Ezek a természetesen megjelenő szemcsék cerliponáz-alfából állnak. A szemcséket a 0,2 µm-es soros szűrő eltávolítja, és ez nem jár észlelhető hatással a Brineura tisztaságára vagy hatáserősségére nézve. A beöblítő oldatban lehetnek szemcsék, amelyek az injekciós üveg teljes mértékű kiolvadásakor feloldódnak. A beöblítő oldatnak átlátszónak és színtelennek kell lennie. Ne használja fel, ha az oldatok elszíneződtek, vagy ha más idegen szemcsés anyag van az oldatokban. A Brineura felszívása Lásson el egy új, steril fecskendőt "Brineura" felirattal, és csatlakoztasson rá fecskendőtűt. Távolítsa el a zöld lepattintható kupakot a Brineura-t tartalmazó injekciós üvegekről. Asepticus technikát alkalmazva szívjon fel a szükséges dózisnak (lásd 4.2 pont, 1. táblázat) megfelelő mennyiségű Brineura oldatot a "Brineura" feliratú steril fecskendőbe. Ne hígítsa a Brineura-t. A Brineura-t ne keverje semmilyen más gyógyszerrel. A tűt és az üres injekciós üvegeket a helyi előírásoknak megfelelően dobja el. A beöblítő oldat felszívása Határozza meg a beöblítő oldat ahhoz szükséges mennyiségét, hogy a Brineura teljes mértékben bejuttatásra kerüljön az agykamrákba. A beöblítő oldat mennyiségének kiszámításakor adja hozzá az infúziós szerelék teljes töltőtérfogatát, beleértve az intracerebro-ventricularis eszközét is. Lásson el egy új, steril fecskendőt "beöblítő oldat" felirattal, és csatlakoztasson rá fecskendőtűt. Távolítsa el a sárga lepattintható kupakot a beöblítő oldatot tartalmazó injekciós üvegről. Asepticus technikával szívja fel a megfelelő mennyiségű beöblítő oldatot az injekciós üvegből a "beöblítő oldat" feliratú új, steril fecskendőbe. Dobja el a tűt és az injekciós üveget a benne maradt oldattal a helyi előírások szerint. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Álló helyzetben, mélyhűtőben (-25 °C és -15 °C között) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Injekciós üvegek szállítása Mélyhűtve (-85 °C és -15 °C között) szállítandó és forgalmazandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év A kiolvasztott Brineura-t és beöblítő oldatot azonnal fel kell használni. A gyógyszert közvetlenül az alkalmazás előtt kell felszívni a felbontatlan injekciós üvegekből. Ha az azonnali felhasználás nem lehetséges, akkor a Brineura, illetve a beöblítő oldat felbontatlan injekciós üvegeit hűtőszekrényben (2 °C és 8 °C között) kell tárolni, és 24 órán belül fel kell használni. A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás szobahőmérsékleten (19 °C-25 °C-on) legfeljebb 12 óra. Mikrobiológiai szempontból a felbontott injekciós üvegeket és a fecskendőben tartott gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a használat közbeni tárolási idők és feltételek betartása a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/17/1192/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. május 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. március 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A cerliponáz-alfa terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. A cerliponáz-alfával nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Nem ismert, hogy a cerliponáz-alfa okozhat-e magzatkárosodást, ha terhes nőnél alkalmazzák, illetve hogy befolyásolhatja-e a reprodukciós kapacitást. Terhes nőnél a Brineura csak nyilvánvalóan szükséges esetben alkalmazható. Szoptatás A cerliponáz-alfa metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Brineura alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nem végeztek termékenységi vizsgálatokat a cerliponáz-alfával állatokban, illetve embereknél. | 
