Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz Színtelen vagy enyhén sárgás folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRecordati Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum 4,5 mg dinutuximab bétát tartalmaz milliliterenként. 20 mg dinutuximab bétát tartalmaz 4,5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A dinutuximab béta emlős sejtvonalban (kínaihörcsög-ovarium, CHO), rekombináns DNS-technológiával előállított humán/egér kiméra monoklonális IgG1 antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hisztidin szacharóz poliszorbát 20 injekcióhoz való víz sósav (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Qarziba olyan, 12 hónapos kort betöltött, magas kockázatú neuroblastomás betegek kezelésére javallott, akik korábban indukciós kemoterápiában részesültek, és legalább részleges terápiás választ mutattak, amelyet myeloablatív terápia és őssejt-transzplantáció követett, valamint olyan betegek kezelésére is javallott, akiknek anamnézisében kiújult vagy kezelésre nem reagáló neuroblastoma szerepel, reziduális betegséggel vagy anélkül. A kiújult neuroblastoma kezelése előtt az esetleges aktívan progrediáló betegséget más, megfelelő intézkedésekkel stabilizálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében kiújult/kezelésre nem reagáló betegség szerepel, illetve az elsővonalbeli kezelés után nem értek el teljes remissziót, a Qarziba-t interleukin-2-vel (IL-2) kombinációban kell alkalmazni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Qarziba alkalmazása kizárólag kórházi felhasználásra korlátozott, és alkalmazásának az onkológiai kezelésekben jártas orvos felügyelete alatt kell történnie. Beadását olyan egészségügyi szakembernek kell végeznie, aki felkészült a súlyos allergiás reakciók kezelésére, beleértve az anaphylaxiás reakciót is, és olyan helyen, ahol az újraélesztéshez szükséges összes eszköz azonnal rendelkezésre áll. Adagolás A Qarziba-val végzett kezelés 5 egymást követő, egyenként 35 napos kezelési ciklusból áll. Az egyéni dózis a testfelszín alapján kerül meghatározásra, és ciklusonként összesen 100 mg/m2-nek kell lennie. Két alkalmazási mód lehetséges: • az egyes ciklusok első 10 napján folyamatos infúzió (összesen 240 óra), 10 mg/m2 napi dózisban • vagy öt különálló, naponta 8 órán át beadott infúzió, 20 mg/m2 dózisban, az egyes ciklusok első 5 napján. A Qarziba IL-2-vel kombinációban történő alkalmazása esetén az IL-2-t 6 × 106 NE/m2/nap dózisban, subcutan injekcióként kell alkalmazni, 2, egyenként 5 egymást követő napból álló időszakban, így a teljes dózis ciklusonként 60 × 106 NE/m2. Az első 5 napos ciklusnak 7 nappal a dinutuximab béta első infúziója előtt kell indulnia, a második 5 napos ciklust pedig a dinutuximab béta-infúziókkal egyidejűleg kell elindítani (minden dinutuximab béta ciklus 1-5. napja). Az egyes kezelési ciklusok megkezdése előtt az alábbi klinikai paramétereket kell értékelni, és a kezelést ezeknek az értékeknek az eléréséig kell halasztani: • pulzoximetria >94% szobalevegőn • megfelelő csontvelőfunkció: abszolút neutrophil-szám ? 500/µl, vérlemezkeszám ? 20 000/µl, hemoglobin > 8,0 g/dl • megfelelő májfunkció: a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) és a glutamát-oxálacetáttranszamináz (GOT) szintje a normál érték felső határának (ULN) ötszöröse alatt • megfelelő vesefunkció: a kreatinin-clearance vagy a glomerulusfiltrációs ráta (GFR) > 60 ml/perc/1,73 m2 A dinutuximab béta dózisának módosítása A dinutuximab béta miatt jelentkező mellékhatások súlyosságának orvos általi értékelése alapján a betegek dózisa 50%-kal csökkenthető, vagy az infúzió beadása átmenetileg megszakítható. Ennek következtében a teljes dózis beadása érdekében vagy meghosszabbodik az infúziós kezelés időszaka, vagy - ha a beteg tolerálja - az infúzió sebessége 3 ml/óra értékig növelhető (folyamatos infúzió). A dinutuximab béta esetén ajánlott dózismódosítások Mellékhatás Súlyosság Kezelés módosítása Bármilyen mellékhatás 1-2. fokozat Csökkentse az infúzió sebességét 50%ra. A mellékhatás megszűnése után folytassa az infúzió beadását az eredeti sebességgel. Túlérzékenységi reakció pl. alacsony vérnyomás Szakítsa meg az infúzió beadását, és alkalmazzon szupportív kezelést. A mellékhatás megszűnése után folytassa az infúzió beadását az eredeti sebességgel. Tág pupillák, renyhe fényreflexszel +/- photophobia Szakítsa meg az infúzió beadását. A mellékhatás megszűnése után folytassa az infúzió beadását 50%-os sebességgel. Bármely mellékhatás Legalább 3. fokú Szakítsa meg az infúzió beadását, és alkalmazzon szupportív kezelést. 50%-os sebességgel folytassa az infúzió beadását, ha a mellékhatás megszűnik vagy 1-2. fokúra enyhül. A mellékhatás megszűnése után növelje a sebességet az eredeti értékre. Kiújulás Állítsa le az infúzió alkalmazását. Folytassa a kezelést a következő napon, ha a mellékhatás megszűnik. Túlérzékenységi reakció pl. bronchospasmus, angiooedema Azonnal szakítsa meg az infúzió beadását és alkalmazzon megfelelő kezelést (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő ciklusokkal folytassa. Kapillárisszivárgásszindróma Szakítsa meg az infúzió beadását és alkalmazzon szupportív kezelést. 50%-os sebességgel folytassa az infúzió beadását, ha a mellékhatás megszűnik vagy 1-2. fokúra enyhül. Centrális neurotoxicitás Azonnal szakítsa meg az infúzió beadását, zárja ki az egyéb befolyásoló tényezőket, és alkalmazzon megfelelő kezelést. A kezelés folytatásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, ezért nem adható ajánlás. A dinutuximab bétával végzett kezelést végleg le kell állítani, ha az alábbi toxicitások jelentkeznek: • 3. vagy 4. fokú anaphylaxia • elhúzódó 2. fokú perifériás motoros neuropathia • 3. fokú perifériás neuropathia • 3. fokú, látást érintő szemészeti toxicitás • 4. fokú hyponatraemia (<120 mEq/l) a megfelelő folyadékkezelés ellenére • kiújuló vagy 4. fokú kapillárisszivárgás-szindróma (légzéstámogatást igényel) • súlyos centrális neurotoxicitás, amely magában foglalja a kimutatható ok nélkül jelentkező, jelentős, elhúzódó neurológiai deficittel járó 3. vagy 4. fokú centrális neurotoxicitást, a visszatérő 1-3. fokú neurotoxicitást és a maradandó neurológiai deficitet • bármilyen fokú posterior reverzibilis encephalopathia szindróma vagy myelitis transversa . Vese- és májkárosodás Vese- és májkárosodásban szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). Gyermekek A Qarziba biztonságosságát és hatásosságát 12 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Qarziba-t intravénás infúzióban kell beadni. Az oldatot perifériás vagy centrális vénás kanülön keresztül kell beadni. Az egyidejűleg alkalmazott, más intravénás készítményeket külön infúziós kanülön át kell beadni (lásd 6.6 pont). Folyamatos infúziók esetében az oldatot 2 ml/óra sebességgel (48 ml/nap) kell beadni, infúziós pumpával. A 8 órás, napi infúziók esetében az oldatot körülbelül 13 ml/óra sebességgel kell beadni. A premedikációt minden infúzió megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Akut, 3. vagy 4. fokú vagy extenzív krónikus graft-versus-host betegség (GvHD) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fájdalom Neuropathiás fájdalom rendszerint a kezelés elején jelentkezik, és minden egyes dinutuximab bétainfúzió előtt fájdalomcsillapítókkal - az intravénás opioidokat beleértve - végzett premedikáció szükséges. A fájdalom kezelésére hármas terápia javasolt, amely nem opioid típusú fájdalomcsillapítókból (a WHO ajánlásai szerint), gabapentinből és opioidokból áll. Az egyéni dózisok nagyban eltérhetnek. Nem opioid típusú fájdalomcsillapítók A kezelés ideje alatt állandó jelleggel nem opioid típusú fájdalomcsillapítókat, például paracetamolt vagy ibuprofént kell alkalmazni. Gabapentin A betegnél a dinutuximab béta-infúzió előtt 3 nappal kezdve 10 mg/ttkg/nap indító dózist kell alkalmazni. A gabapentin napi dózisát a következő napon napi 2 × 10 mg/ttkg-ra kell növelni, szájon át adva, majd a dinutuximab béta-infúzió megkezdése előtti napon és ezt követően napi 3 × 10 mg/ttkg dózist kell kapnia, szájon át. A gabapentin maximális egyszeri dózisa 300 mg. Ezt az adagolási rendet addig kell fenntartani, amíg a beteg igényli. Az intravénás morfin-infúzió alkalmazásának abbahagyása után a szájon át adott gabapentin dózisát fokozatosan csökkenteni kell, legkésőbb a dinutuximab béta-infúziókkal végzett kezelés leállítását követően. Opioidok Az opioidokkal végzett kezelés standard eljárás a dinutuximab béta esetén. Az első infúziós nap és ciklus során általában nagyobb dózis szükséges, mint a későbbi napokban és ciklusokban. • Mielőtt a folyamatos intravénás morfin-infúziót elindítanák, 2 órával a dinutuximab béta-infúzió előtt 0,02-0,05 mg/ttkg/óra dózisban morfint kell adni, bolus infúzióként. • Ezt követően 0,03 mg/ttkg/óra adagolási sebesség javasolt a dinutuximab béta-infúzióval párhuzamosan. • Napi dinutuximab béta-infúziók esetén a morfin-infúziót a dinutuximab béta-infúzió vége után 4 órán át csökkentett sebességgel (pl. 0,01 mg/ttkg/óra) kell folytatni. • Folyamatos infúzió esetén a beteg fájdalomérzetétől függően 5 nap alatt lehet abbahagyni a morfin alkalmazását, az adagolás sebességének fokozatos csökkentésével (pl. 0,02 mg/ttkg/óra, 0,01 mg/ttkg/óra, 0,005 mg/ttkg/óra értékre csökkentve). • Ha 5 napnál hosszabb ideig szükséges folyamatos morfin-infúzió, a kezelést a dinutuximab bétainfúzió utolsó napja után fokozatosan, napi 20%-kal kell csökkenteni. Ha az intravénás morfin alkalmazásának abbahagyása után súlyos neuropathiás fájdalom jelentkezik, szükség szerint morfin-szulfát adható szájon át (0,2-0,4 mg/ttkg 4-6 óránként). Közepesen erős neuropathiás fájdalom esetén szájon át adott tramadol alkalmazható. Túlérzékenységi reakciók Premedikáció alkalmazása ellenére is előfordulhatnak súlyos, infúzióval összefüggő reakciók, beleértve a citokin-felszabadulási szindrómát (cytokine release syndrome, CRS), valamint az anaphylaxiás és túlérzékenységi reakciókat. A súlyos, infúzióval összefüggő reakció (ezen belül a CRS) előfordulása esetén a dinutuximab béta-terápiát azonnal le kell állítani, és sürgősségi kezelésre lehet szükség. A citokin-felszabadulási szindróma gyakran az első infúzió indítása után néhány percen vagy néhány órán belül jelentkezik, és szisztémás tünetek, például láz, alacsony vérnyomás és csalánkiütés jellemzi. Anaphylaxiás reakciók már a dinutuximab béta első infúzióját követő néhány percben is jelentkezhetnek, és gyakran bronchospasmussal és csalánkiütéssel járnak. Premedikáció Minden egyes dinutuximab béta-infúzió indítása előtt körülbelül 20 perccel antihisztamin premedikációt (pl. difenhidramint) kell alkalmazni, intravénás injekció formájában. A dinutuximab béta-infúzió adása alatt az antihisztamin gyógyszer alkalmazását szükség szerint 4- 6 óránként ajánlott ismételni. A betegeknél gondosan figyelni kell az anaphylaxiás és allergiás reakciók jelentkezését, különösen az első és a második kezelési ciklus alatt. A túlérzékenységi reakciók kezelése A dinutuximab béta adása során intravénásan alkalmazható antihisztaminnak, adrenalinnak (epinefrinnek) és prednizolonnak azonnal elérhetőnek kell lennie a betegágy mellett az életveszélyes allergiás reakciók kezelése céljából. Az ilyen reakciók kezelésének részeként ajánlott a prednizolon alkalmazása intravénás bolus formájában, és az adrenalin alkalmazása intravénás bolus formájában, szükség szerint 3-5 percenként, a klinikai válasznak megfelelően. Bronchialis és/vagy pulmonalis túlérzékenységi reakció esetén adrenalin inhalációja javasolt, és a klinikai válasznak megfelelően 2 óránként kell ismételni. Kapillárisszivárgás-szindróma (CLS) A CLS jellemzője az értónus csökkenése, valamint a plazmafehérjék és folyadék kilépése az extravasalis térbe. A CLS rendszerint a kezelés megkezdése után órákon belül kialakul, ugyanakkor klinikai tünetek (azaz alacsony vérnyomás, tachycardia) kialakulását 2-12 óra elteltével jelentették. A keringési és a légzésfunkció gondos monitorozása szükséges. A szem neurológiai betegségei Szemproblémák előfordulhatnak, mivel a dinutuximab béta a látóideg sejtjeihez kötődik. A dózis módosítása nem szükséges az akkomodáció szemüveggel korrigálható romlása esetén, amennyiben ezt tolerálhatónak ítélik. A kezelést a látást érintő 3. fokú toxicitást tapasztaló betegeknél meg kell szakítani (pl. a toxicitási skála szerinti szubtotális látásvesztés). A betegeket bármilyen szemprobléma esetén azonnal szemész szakorvoshoz kell utalni. Perifériás neuropathia A Qarziba alkalmazása során esetenként perifériás neuropathia előfordulását jelentették. A motoros vagy szenzoros neuropathia 4 napnál tovább fennálló eseteit ki kell vizsgálni, és a nem gyulladásos okokat - például a betegség progressziója, fertőzések, metabolikus szindrómák és egyidejű gyógyszeres kezelés - ki kell zárni. A kezelést végleg le kell állítani, ha a betegnél bármilyen objektív, elhúzódó gyengeség jelentkezik, amely a dinutuximab béta alkalmazásának tulajdonítható. Közepesen súlyos (2. fokú) neuropathia (motoros, szenzoros érintettséggel vagy anélkül) esetén a beteg kezelését meg kell szakítani, és az a neurológiai tünetek rendeződése után indítható újra. Centrális neurotoxicitás A Qarziba-kezelést követően centrális neurotoxicitást jelentettek. Centrális neurotoxicitás fellépése esetén az infúzió beadását azonnal meg kell szakítani, és a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, valamint ki kell zárni az egyéb befolyásoló tényezőket, például az aktív fertőzést, a neuroblastoma metasztatikus átterjedését a központi idegrendszerre és neurotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazását. A dinutuximab béta-kezelést végleg le kell állítani, ha súlyos neurotoxicitás - amely magában foglalja a kimutatható ok nélkül jelentkező, jelentős, elhúzódó neurológiai deficittel járó 3. vagy 4. fokú centrális neurotoxicitást, a visszatérő 1-3. fokú neurotoxicitást és/vagy a maradandó neurológiai deficitet -, vagy bármilyen fokú posterior reverzibilis encephalopathia szindróma vagy myelitis transversa alakul ki. Szisztémás fertőzések A betegeknél a korábbi terápiák miatt valószínűleg immunszuppresszió áll fenn. Mivel jellemzően centrális vénás katéterrel rendelkeznek, fennáll a szisztémás fertőzés kockázata. A betegeknek nem lehet bizonyított szisztémás fertőzésük, és minden azonosított fertőzést a kezelés megkezdése előtt kontrollálni kell. Vérképzőszervi toxicitások A Qarziba alkalmazása kapcsán vérképzőszervi toxicitásokról, például erythropeniáról, thrombocytopeniáról és neutropeniáról számoltak be. Ha egy 4. fokú vérképzőszervi toxicitás a következő kezelési ciklus indításáig legalább 2. fokúra vagy a kiindulási értékre javul, nincs szükség dózismódosításra. Laboratóriumi eltérések A májfunkció és az elektrolitszintek rendszeres ellenőrzése ajánlott. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A dinutuximab béta nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek a dinutuximab bétával végzett kezelés ideje alatt nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket. 4.9 Túladagolás A dinutuximab béta túladagolásáról nem számoltak be. Túladagolás esetén a betegeket gondosan meg kell figyelni a mellékhatások okozta jelek és tünetek tekintetében, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A TNF-? és az IL-6 magasabb szintje miatt a CYP-aktivitás indirekt csökkenésének, és következésképpen az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel fellépő interakcióknak a kockázata nem zárható ki. Kortikoszteroidok Immunszuppresszív aktivitásuk miatt a kortikoszteroidokkal végzett egyidejű kezelés a dinutuximab béta első kezelési ciklusa előtti 2 hétben és egészen az utolsó kezelési ciklust követő 1 hét elteltéig nem ajánlott, az életveszélyes állapotok esetét kivéve. Védőoltások A dinutuximab béta révén megvalósuló immunstimuláció és a ritka neurológiai toxicitások lehetséges kockázata miatt a védőoltások dinutuximab béta alkalmazása alatti adása, egészen az utolsó kezelési ciklust követő 10 hét elteltéig kerülendő. Intravénás immunglobulin Az immunglobulinok egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel megzavarhatják a dinutuximab béta-függő celluláris citotoxicitást. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A dinutuximab béta biztonságosságát 791, olyan, nagy kockázatú és kiújult/kezelésre nem reagáló neuroblastomában szenvedő betegnél értékelték, akik folyamatos infúzióként (212) vagy ismétlődő napi infúziók formájában (416) kapták a készítményt. A betegek túlnyomó részénél 13-cisz-retinsavval és 307 betegnél IL-2-vel kombinációban alkalmazták. A leggyakoribb mellékhatás a láz (86%) és a fájdalomcsillapító kezelés ellenére jelentkező fájdalom (57%) volt. További gyakori mellékhatás volt a túlérzékenység (74,1%), a hányás (55%), a hasmenés (52%), a kapillárisszivárgás-szindróma (36%), az anaemia (49%), a neutropenia (46%), a thrombocytopenia (42%) és az alacsony vérnyomás (41%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatásokat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint az alábbi táblázat foglalja össze. Ezek a mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakoriság szerint kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások típusai összhangban vannak a klinikai vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokkal. Szervrendszerkategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések fertőzés (ezen belül pneumonia, bőrfertőzés, herpeszvírus-fertőzés, myelitis, encephalomyelitis), eszközzel kapcsolatos fertőzés sepsis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia lymphopenia disszeminált intravascularis koaguláció, eosinophilia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység, citokinfelszabadulási szindróma anaphylaxiás reakció szérumbetegség Anyagcsere- és táplálkozási folyadék-visszatartás étvágycsökkenés, hypalbuminaemia, hyponatraemia, betegségek és tünetek hypokalaemia, hypophosphataemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia, dehidráltság Pszichiátriai kórképek izgatottság, szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás perifériás neuropathia, görcsroham, paraesthesia, szédülés, remegés megnövekedett intracranialis nyomás, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma Szembetegségek és szemészeti tünetek mydriasis, pupillotonia, szemoedema (szemhéj, periorbitalis) ophthalmoplegia, papillaoedema, akkomodációs zavar, homályos látás, photophobia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia szívelégtelenség, bal kamrai dysfunctio, pericardialis folyadékgyülem Érbetegségek és tünetek alacsony vérnyomás, kapillárisszivárgásszindróma magas vérnyomás hypovolaemiás sokk, vénás occlusiv betegség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek hypoxia, köhögés bronchospasmus, dyspnoe, légzési elégtelenség, tüdőinfiltratio, tüdőoedema, pleuralis folyadékgyülem, tachypnoe, laryngospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányás, hasmenés, székrekedés, stomatitis hányinger, ajakoedema, ascites, haspuffadás, ileus, ajakszárazság enterocolitis Máj és epebetegségek, illetve tünetek hepatocellularis károsodás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés dermatitis (exfoliativ is), erythema, bőrszárazság, hyperhidrosis, petechia, fényérzékenységi reakció A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek oliguria, vizeletvisszatartás, hyperphosphaturia, haematuria, proteinuria veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz, hidegrázás, fájdalom*, perifériás oedema, arcoedema a tű beszúrásának helyén fellépő reakció Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömeg-gyarapodás, a transzaminázok szintjének emelkedése, a gamma-glutamil-transzferáz szintjének emelkedése, a vér bilirubinszintjének emelkedése, a vér kreatininszintjének emelkedése testtömegcsökkenés, csökkent glomerulusfiltrációs ráta, hypertriglyceridaemia, az aktivált parciális tromboplasztin idő meghosszabbodása, a protrombinidő meghosszabbodása, a trombinidő meghosszabbodása *ideértendő a hasi fájdalom, a végtagfájdalom, az oropharyngealis fájdalom és a hátfájdalom, amelyekről a betegek >10%-ánál számoltak be. Emellett az egyéb, gyakori fájdalomtípusok, amelyekről beszámoltak, az ízületi fájdalom, a tű beszúrásának helyén jelentkező fájdalom, a musculoskeletalis fájdalom, a csontfájdalom, a mellkasi fájdalom és a nyaki fájdalom voltak. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Túlérzékenység A leggyakoribb túlérzékenységi reakciók között az alacsony vérnyomás (42,2%), a csalánkiütés (7%) és a bronchospasmus (1%) szerepelt. Citokin-felszabadulási szindrómát a betegek 32%-ánál jelentettek. Súlyos anaphylaxiás reakciók a betegek 3,5%-ánál fordultak elő. Fájdalom Fájdalom jellemzően a dinutuximab béta első infúziója alatt jelentkezik, és a kezelési ciklusok során csökken. A betegek hasi fájdalomról, végtagfájdalomról, hátfájásról, mellkasi fájdalomról vagy ízületi fájdalomról számoltak be leggyakrabban. Kapillárisszivárgás-szindróma (CLS) Összességében a CLS-esetek 10%-a volt súlyos (3-4. fokú), gyakoriságuk pedig a kezelési ciklusok során csökkent. Szemproblémák Ezek közé tartozott az akkomodáció szemüveggel korrigálható romlása, valamint a mydriasis (2%), a periorbitalis oedema és a szemhéj oedema (3%), a homályos látás (3%), illetve a photophobia (3%). Ezek a kezelés leállítása után rendszerint visszafordíthatóak voltak. Súlyos szemproblémákat is jelentettek, ezen belül ophthalmoplegiát (2%) és látóideg-atrophiát. Perifériás neuropathia Motoros és szenzoros perifériás neuropathiáról egyaránt beszámoltak, összesen a betegek 9%-ánál. Az események zöme 1-2. fokú volt és rendeződött. Centrális neurotoxicitás Centrális neurotoxicitás és súlyos neurotoxicitás eseteit jelentették, beleértve a posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát (0,7%) és a görcsrohamokat (1,7%). Biztonságossági profil IL-2-vel kombinációban és anélkül végzett alkalmazás esetén Ha a Qarziba-t IL-2-vel kombinációban alkalmazzák, ez az IL-2 nélkül adott Qarziba-hoz képest növeli a gyógyszermellékhatások kockázatát, különösen a láz (94%, illetve 80%), a CLS (45%, illetve 20%), a dinutuximab bétához köthető fájdalom (70%, illetve 62%), az alacsony vérnyomás (44%, illetve 27%) és a perifériás neuropathia (9%, illetve 5%) tekintetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L01FX06 Hatásmechanizmus A dinutuximab béta egy kiméra monoklonális IGG1 antitest, amely kifejezetten a neuroblastomás sejteken overexpressziót mutató diszialo-gangliozid 2 (GD2) szénhidrát komponensét célozza. Farmakodinámiás hatások A dinutuximab bétáról in vitro kimutatták, hogy kötődik azokhoz a neuroblastoma sejtvonalakhoz, amelyek ismerten GD2-t expresszálnak, és mind a komplementfüggő citotoxicitást (CDC), mind az antitestfüggő sejtmediált citotoxicitást (ADCC) indukálja. A dinutuximab bétáról megállapították, hogy humán effektor sejtek - ezen belül a perifériás vér mononukleáris sejtjei (PBMC) és a normál humán donorokból származó granulocyták - jelenlétében dózisfüggő módon mediálja a humán neuroblastoma- és melanoma-sejtvonalak lízisét. Ezenfelül in vivo vizsgálatok igazolták, hogy a dinutuximab béta egy egér szingénikus májmetastasis modellben szupprimálhatja a májmetastasisokat. A dinutuximab bétával összefüggő neurotoxicitás valószínűleg a mechanikus allodynia indukciójának tudható be, amelyet feltehetőleg a dinutuximab béta és a perifériás idegrostok és myelin felszínén található GD2 antigén közötti reaktivitás mediál. Klinikai hatásosság A dinutuximab béta hatásosságát egy randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben a dinutuximab béta IL-2-vel együtt vagy anélkül végzett alkalmazását hasonlították össze nagy kockázatú neuroblastomában szenvedő betegek elsővonalbeli kezelése terén, valamint két, egykaros vizsgálatban, amelyekben kiújult/kezelésre nem reagáló neuroblastomás betegek vettek részt. Kiújult és kezelésre nem reagáló neuroblastomás betegek Egy engedélyezés előtti alkalmazási programban (1. vizsgálat) 54 beteg kapott dinutuximab bétát 10 mg/m2/nap dózisban, folyamatos 10 napos intravénás infúzióval, 5 hetes kezelési ciklusban, subcutan IL-2 egyidejű alkalmazásával (6×106 NE/m2/nap, minden ciklus 1-5. és 8-12. napján), ezt követően szájon át adott 13-cisz-RA kezeléssel (160 mg/m2/nap 14 napon át minden ciklus esetén). Egy 44 beteg részvételével zajló, II. fázisú vizsgálatban (2. vizsgálat) ugyanezt a kezelési rendet alkalmazták. Összességében a fenti 98 betegnél primer, kezelésre nem reagáló neuroblastoma (40) vagy kiújult neuroblastoma (49) állt fenn, további 9 beteget pedig az elsővonalbeli kezelés után vontak be a vizsgálatba. A betegek közül 61 fiú/férfi és 37 leány/nő volt, életkoruk 1 és 26 év között volt (medián: 5 év). Legtöbbjük diagnózisa INSS szerinti 4. stádium volt, MYCN-amplifikáció nélkül (a betegek 16%-ának volt MYCN-amplifikációt mutató tumora, 14%-uknál pedig hiányzott ez az információ). A kiújult betegségben szenvedő betegek többségét az első relapszus után vonták be a vizsgálatba, és a diagnózistól az első relapszusig eltelt medián időtartam körülbelül 14 hónap volt. A betegség immunterápia előtti kezelései között intenzív kemoterápia és ezt követő autológ őssejt-transzplantáció (ASCT), sugárterápia és műtét szerepelt. A vizsgálat megkezdésekor 72 betegnél állt fenn mérhető betegség, 26 betegnek pedig nem volt kimutatható betegsége. A túlélési arányt (eseménymentes túlélés, teljes túlélés) a betegség típusa szerint az 1. táblázat szemlélteti. Az összesített válaszarány (teljes remisszió + részleges remisszió) a vizsgálat megkezdésekor bizonyítottan a betegség jeleit mutató betegeknél 36% volt (95%-os konfidencia-intervallum [25; 48]), és ez a kezelésre nem reagáló betegek körében kedvezőbb volt (41% [23; 57]), mint a kiújult betegségben szenvedő betegek esetében (29% [15; 46]). 1. táblázat: Az eseménymentes túlélés (EFS) és a teljes túlélés (OS) aránya a kiújult betegségben szenvedő és a kezelésre nem reagáló betegek körében 1. vizsgálat: N = 29 2. vizsgálat: N = 19 1. vizsgálat: N = 15 2. vizsgálat: N = 25 Kiújult betegségben szenvedő betegek Kezelésre nem reagáló betegek EFS 1 év 45% 42% 58% 60% 2 év 31% 37% 29% 56% OS 1 év 90% 74% 93% 100% 2 év 69% 42% 70% 78% Elsővonalbeli kezelésen és autológ őssejt-transzplantáción átesett betegek A 3. vizsgálatba nagy kockázatú neuroblastomás betegeket vontak be, azt követően, hogy indukciós kemoterápiában részesültek és legalább részleges választ értek el, és ezután myeloablativ terápián és őssejt-transzplantáción estek át. A progresszív betegséget mutató betegeket kizárták a vizsgálatból. A dinutuximab bétát 20 mg/m2/nap dózisban alkalmazták 5, egymást követő napon, 8 órás intravénás infúzióval, 5 hetes kezelési ciklusokban, és 13-cisz-RA-val, valamint kiegészítő subcutan IL-2-vel kombinációban vagy anélkül, a korábbi vizsgálatokban alkalmazottal megegyező adagolás szerint. Összesen 370 beteget randomizáltak és kezeltek. Közülük 64% volt fiú/férfi és 36% leány/nő, életkoruk mediánja 3 év volt (0,6-20); 89%-uknak INSS szerinti 4. stádiumú tumora volt, MYCN-amplifikációt pedig az esetek 44%-ánál jelentettek. Az elsődleges hatásossági végpont a 3 éves EFS, a másodlagos végpont pedig az OS volt. Az EFS és az OS arányát a 2. és a 3. táblázat ismerteti aszerint, hogy a vizsgálat megkezdésekor bizonyítottan jelen volt-e betegség. A vizsgálat megkezdésekor a betegség jeleit nem mutató betegeknél a kezelés IL-2-vel történő kiegészítése nem javította az EFS-t és az OS-t. 2. táblázat: Az eseménymentes túlélés (EFS) és a teljes túlélés (OS) aránya [95%-os konfidencia-intervallum] a vizsgálat megkezdésekor a betegség jeleit nem mutató betegeknél (teljes válasz a kezdeti kezelésre) Hatásosság IL-2 nélkül N = 104 IL-2-vel N = 107 1 év 2 év 3 év 1 év 2 év 3 év EFS 77% [67; 84] 67% [57; 75] 62% [51; 71] 73% [63; 80] 70% [60; 77] 66% [56; 75] OS 89% [81; 94] 78% [68; 85] 71% [60; 80] 89% [81; 93] 78% [68; 85] 72% [61; 80] 3. táblázat: Az eseménymentes túlélés (EFS) és a teljes túlélés (OS) aránya [95%-os konfidencia-intervallum] a vizsgálat megkezdésekor bizonyítottan a betegség jeleit mutató betegeknél (nincs teljes válasz a kezdeti kezelésre) Hatásosság IL-2 nélkül N = 73 IL-2-vel N = 76 1 év 2 év 3 év 1 év 2 év 3 év EFS 67% [55; 76] 58% [45; 69] 46% [33; 58] 72% [60; 81] 62% [49; 72] 54% [41; 65] OS 83% [72; 90] 73% [61; 82] 54% [40; 66] 86% [75; 92] 71% [58; 80] 63% [50; 74] Immunogenitás Három klinikai vizsgálatban a gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibody, ADA) megjelenése 57,1% arányú (112/196) volt azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket ADA-pozitívnak minősítettek annak alapján, hogy esetükben a kezelés során legalább egy mérhető ADA-választ észleltek. Neutralizálóantitest-aktivitást az ADA-pozitív vizsgálati alanyok 63,5%-ánál (54/85) figyeltek meg 2 vizsgálatban. Általános tendencia volt, hogy minél magasabb volt az ADA-titer (alacsony, közepes és magas), annál alacsonyabb volt a dinutuximab béta-koncentráció. A magas ADA-titerű vizsgálati alanyok 16,8%-ánál (33/196) a dinutuximab béta koncentrációjának csökkenése befolyásolta a farmakodinámiás válaszokat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg mennyiségi összefüggés az ADA-titer és a hatásosságra gyakorolt hatás között. Nem figyeltek meg egyértelmű összefüggést az ADA-válasz és a releváns kiválasztott biztonságossági események között. Hatásossági és biztonságossági szempontból nem indokolt a kezelés módosítása vagy leállítása a mért ADA-válaszok alapján. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetében egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Qarziba vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően neuroblastomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert "kivételes körülmények" között engedélyezték. Ez azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan etikai okokból nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A dinutuximab bétát rövid infúziós kúra (öt napon át napi 20 mg/m2-os adagban adott nyolcórás infúzió) és hosszú infúziós kúra (100 mg/m2-es adagban adott tíz napos folyamatos infúzió) formájában alkalmazva vizsgálták. Felszívódás A dinutuximab bétát intravénás infúzióban adják be. A maximális koncentráció (átlag [± SD]) a hosszú infúziós kúra végén 11,2 (± 3,3) mg/l volt. Egyéb alkalmazási módokat nem vizsgáltak. Eloszlás A centrális eloszlási térfogat becsült populációs átlaga (± SD) 2,04 (± 1,05) l, a perifériás eloszlási térfogaté pedig 2,65 (±1,01) l. Biotranszformáció A dinutuximab béta metabolizmusát nem vizsgálták. Fehérje lévén, a dinutuximab béta várhatóan kis méretű peptidekké és egyedi aminosavakká metabolizálódik a mindenütt jelenlévő proteolitikus enzimek hatására. Elimináció A hosszú infúziós kúrát követően a clearance 0,72 (± 0,24) l/nap/m2. A Cmax esetében az akkumulációs arány 5 hosszú infúziós kúra után 1,13 (± 0,54) (átlag (± SD)). A látszólagos terminális eliminációs felezési idő 8,7 (± 2,6) nap (átlag [± SD]). A dinutuximab béta clearance-e gyógyszer elleni antitestek magas titerének jelenlétében az antitestek neutralizáló aktivitásától függetlenül megnövekedett. (Lásd az 5.1 pont "Immunogenitás" című részében). Linearitás/nonlinearitás A 2. vizsgálatban az első infúzió dózisának változtatásai az expozíció (AUC?) dózisarányos növekedését eredményezték a 10 napos kúránként adott 100 mg/m2-es ajánlott dózisig. Különleges betegcsoportok A betegek életkora 1 és 27 év között volt (medián: 6 év). A testtömeg 9 és 75 kg között (medián: 18,5 kg), a testfelület pedig 0,44 és 1,94 m2 között (medián: 0,75 m2) volt. Négy vizsgálat (amelyben 30 beteg rövid infúziós kúrában, 194 beteg pedig hosszú infúziós kúrában részesült) 224 betegének adatai alapján kidolgoztak egy kétkompartmentes populációs farmakokinetikai modellt, amelyben a centrális kompartmentből történő elimináció elsőrendű kinetikát mutat. A térfogat- és a clearanceparaméterek a testméret növekedésével minden tartományban emelkedtek. A testtömeg és az ADA-titer a clearance kovariánsa, míg a testtömeg, az életkor és az IL-2 együttadása az eloszlási térfogat kovariánsa volt. Életkor A populációs farmakokinetikai elemzések azt igazolták, hogy 100 mg/m2-es dózis alkalmazása esetén a dinutuximab béta-expozíció minden vizsgált korosztályban hasonló. Nem A 89 nőbeteggel (40%) és 135 férfibeteggel (60%) végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a nemnek nincs klinikailag jelentős hatása a dinutuximab béta farmakokinetikájára. Rassz Mivel a farmakokinetikai elemzésbe bevont populáció túlnyomórészt fehérbőrű volt (92,9%), a rasszt formálisan nem vizsgálták potenciális farmakokinetikai kovariánsként. Testtömeg A testfelület alapján történő adagolás egyenletes expozíciót biztosít minden populációban. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek formális vizsgálatokat. Populációs farmakokinetikai elemzésekben, amelyekbe normális veseműködésű és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be, a vesefunkció nem bizonyult jelentős kovariánsnak. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek formális vizsgálatokat. Az ULN háromszorosánál magasabb GPT- (ALAT)-szintű vizsgálati alanyoknál hasonló volt a farmakokinetika, mint azoknál, akiknél a GPT- (ALAT)-szint nem haladta meg az ULN 3-szorosát. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Általános toxikológia A dinutuximab bétát fiatal hím és nőstény tengerimalacoknak, valamint fiatal hím és nőstény közönséges makákóknak adták, az ajánlott klinikai dózis feletti, ismételt adagolási rendben. A lényeges megállapítások közé tartozott a thymus tömegének megváltozása (csökkenés), valamint a csontvelő-elváltozások (a myeloid és erythroid prekurzor sejtvonalakat érintő atrophia). A csontvelő-elváltozások az enyhétől a súlyosig terjedtek, és az alkalmazás leállítása után rendeződtek. A szív- és érrendszeri funkciókat (EKG, vérnyomás) érintő hatásokat majmoknál nem észleltek. Egyéb A dinutuximab béta karcinogén és genotoxikus potenciálját, illetve fejlődési vagy reproduktív toxicitását értékelő nem klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A tengerimalacokkal és közönséges makákókkal végzett, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a dinutuximab béta a klinikai értékeket meghaladó expozíciós szintek mellett nem fejtett ki nemkívánatos hatásokat a reproduktív szervekre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Áttetsző, I-es típusú injekciós üveg (6 ml) halobutil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva, ami 4,5 ml minimálisan felszívható koncentrátum oldatos infúzióhoz mennyiséget tartalmaz. 1 db injekciós üveget tartalmaz dobozonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldatos infúziót aszeptikus körülmények között kell elkészíteni. Az oldatot tilos közvetlen napfénynek vagy hőnek kitenni. A Qarziba egyedi napi dózisát a beteg testfelszíne alapján kell kiszámítani (lásd 4.2 pont). A Qarziba-t aszeptikus eljárással kell a beteg számára egyedileg előírt koncentrációra/dózisra hígítani 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval, amely 1% humán albumint tartalmaz (pl. 5 ml 20%-os humánalbumin-oldat 100 ml nátrium-klorid oldatban). Folyamatos infúziókhoz az oldatos infúzió naponta, frissen készíthető, vagy legfeljebb 5 napnyi folyamatos infúzióhoz elegendő mennyiség készíthető. A napi dózis 10 mg/m2. A naponta infundálandó oldat mennyisége (egy 10 egymást követő napból álló kezelési ciklusban) 48 ml, 5 napos dózis esetén 240 ml. Ajánlott 50 ml oldatot elkészíteni egy 50 ml-es fecskendőben, vagy 250 ml-t egy infúziós zsákban, amely megfelel az alkalmazott infúziós pumpához, azaz 2 ml (fecskendő) vagy 10 ml (infúziós zsák) felesleget kell hagyni az infúziós rendszerekben maradó mennyiség figyelembevétele céljából. Ismételt, napi 8 órás infúziók esetén a napi dózis 20 mg/m2, és a kiszámított dózist 100 ml, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-koncentrációjú, 1% humán albumint tartalmazó oldatban kell hígítani. Az oldatos infúziót perifériás vagy centrális vénás kanülön keresztül kell beadni. Az egyidejűleg alkalmazott, más intravénás készítményeket külön infúziós kanülön át kell beadni. A beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy láthatók-e részecskék a tartályban. Az infúzió alatt ajánlott 0,22 mikrométeres, szerelékbe beépített szűrőt alkalmazni. Folyamatos infúziók esetén bármilyen orvostechnikai eszköz alkalmazható, amely alkalmas a 2 ml/óra infúziós sebesség biztosítására, például fecskendős infúziós pumpák/infúzorok, elektronikus ambuláns infúziós pumpák. Megjegyzendő, hogy az elasztomerpumpák nem tekinthetők alkalmasnak a szerelékbe épített szűrővel történő együttes használatra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 4 év Hígított oldat (oldatos infúzió) A felhasználásra előkészített készítmény kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 48 óráig (50 ml-es fecskendő), 37 oC-on pedig 7 napig (250 ml-es infúziós zsák) igazolt, hűtőben történő, 72 órás kumulatív tárolást követően (lásd 6.6 pont). Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtt a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős, amely 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Recordati Netherlands B.V. Beechavenue 54, 1119PW Schiphol-Rijk Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/17/1191/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. május 08. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. január 06 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA {ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A teratogén és embriotoxikus hatásokról nem állnak rendelkezésre állatkísérletekből nyert adatok. A dinutuximab béta célpontja (GD2) a neuronalis szöveteken expresszálódik, különösen az embrionális-magzati fejlődés során, és átjuthat a méhlepényen. A Qarziba ezért magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. A Qarziba-t nem szabad terhesség alatt alkalmazni. Szoptatás Szoptató nőkre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Nem ismert, hogy a dinutuximab béta kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatást a Qarziba-val végzett kezelés idejére és az utolsó dózist követő 6 hónapra fel kell függeszteni. Termékenység A dinutuximab béta fertilitásra gyakorolt hatása emberi alkalmazás esetén nem ismert. Állatokkal célzott fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, azonban tengerimalacokkal és közönséges makákókkal végzett toxicitási vizsgálatokban nem észleltek nemkívánatos hatásokat a reproduktív szervekben. A Qarziba-t nem szabad alkalmazni olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Fogamzóképes korban lévő nőknek javasolt hatékony fogamzásgátlást alkalmazniuk a dinutuximab bétával végzett kezelés befejeződése után még 6 hónapig. | 
