Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, dipeptidil peptidáz 4 (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH02

A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív DPP-4 inhibitor.

Hatásmechanizmus
A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 (glukagonszerű fehérje) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.

Farmakodinámiás hatások
Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél lényegesen javította a béta-sejt-működés markereit, köztük a HOMA-ß-t (Homeostasis Model Assessment-ß), a proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia vizsgálattal mért béta-sejt-válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglikémiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.

Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfasejtek glükóz-érzékenységét, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glukagon-elválasztást.

Az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására fokozódik az inzulin-glukagon arány hiperglikémia során történő növekedésének mértéke, melynek folytán csökken az éhomi és posztprandiális hepaticus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Több mint 15 000, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt kettős vak, placebo- vagy aktív-kontrollos, több mint 2 évig tartó kezelési időtartamú klinikai vizsgálatban. Ezekben a vizsgálatokban több mint 9000 beteg kapott napi egyszer 50 mg vagy napi kétszer 50 mg vagy napi egyszer 100 mg vildagliptint. Több mint 5000 férfi és több mint 4000 nőbeteg kapott napi 50 mg vagy 100 mg vildagliptint. A napi egyszer 50 mg vagy napi 100 mg vildagliptint kapó betegek közül több mint 1900 beteg volt 65 éves vagy idősebb. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptint monoterápiaként alkalmazták 2-es típusú diabeteses betegeknél, akik korábban még nem kaptak gyógyszeres kezelést a betegségükre, illetve kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akiknél más antidiabetikus gyógyszerrel nem lehetett megfelelően beállítani a vércukorszintet.

Összességében a vildagliptin monoterápiában, illetve metforminnal, egy szulfonilureával és egy tiazolidindionnal kombinációban adva, a HbA1c-szintben a vizsgálat megkezdése és a vizsgálat befejezése közt bekövetkezett, klinikailag releváns csökkenésével mérve, javította a vércukorszint beállítást (lásd 8. táblázat).

A klinikai vizsgálatokban a HbA1c-csökkenés nagysága vildagliptin mellett nagyobb volt azoknál a betegeknél, akiknek nagyobb volt a kiindulási HbA1c-értékük.

Egy 52 hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) 1%-kal csökkentette a kiindulási HbA1c-értéket, míg a metforminnal (melynek adagját 2 g/nap értékig emelték) 1,6%-os csökkenést tapasztaltak, statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinnel kezelt betegeknél a metforminnal kezeltekhez viszonyítva lényegesen alacsonyabb volt a gastrointesztinális mellékhatások előfordulási gyakorisága.

Egy 24 hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a roziglitazonnal (napi egyszer 8 mg) hasonlították össze. Az átlagosan 8,7%-os kiindulási HbA1c-szintű betegeknél az átlagos csökkenés a vildagliptin mellett 1,20%, a roziglitazon mellett 1,48% volt. A roziglitazont kapó betegeknél az átlagos testtömeg növekedett (+1,6 kg), míg azoknál a betegeknél, akik vildagliptint kaptak, nem tapasztalták a testtömeg növekedését (-0,3 kg). A perifériás ödéma incidenciája vildagliptin esetében alacsonyabb volt (2,1%) mint a roziglitazon-csoportban (4,1%).

Egy két évig tartó, hosszú távú vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) gliklaziddal (legfeljebb naponta 320 mg) hasonlították össze. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről két év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,5% volt a vildagliptin és 0,6% a gliklazid esetén. Statisztikai non-inferioritást nem értek el. A vildagliptinhez kevesebb hypoglykaemiás esemény (0,7%) társult, mint a gliklazidhoz (1,7%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi adag: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegeknél. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése 0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és 1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 kg-os volt a testtömeg-növekedés.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg - átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi adag: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és 0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömeg változás a vildagliptin mellett -0,2 kg, míg a glimepirid mellett +1,6 kg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin- (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c-érték mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi adag: 229,5 mg) hasonlították össze metforminnal (a metformin kiindulási adagja 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c-érték átlagos csökkenése 0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és 0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai "non-inferioritás" ("nem rosszabb, mint") igazolódott (95%-os CI: -0,11-től -0,20-ig). A vildagliptin mellett a testtömeg-változás +0,1 kg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 kg volt.

Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek adagját fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg adagban alkalmazott vildagliptin/metformin 1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg adagban adott vildagliptin/metformin 1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin 1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin 1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ?10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.

Egy 24 hetes, multicenteres, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a napi egyszeri 50 mg vildagliptin-kezelés placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére, 515, 2-es típusú diabetesben szenvedő, és közepes fokú (n=294) vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (n=221) betegnél. A vizsgálat megkezdésekor a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek 68,8%-át és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek 80,5%-át kezelték inzulinnal (az átlagos napi adag sorrendben 56 egység és 51,6 egység volt). A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vildagliptin az átlagosan 7,9%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,53% volt). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vildagliptin az átlagosan 7,7%-os kiindulási szintről, a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség -0,56% volt).

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, annak érdekében, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ?1500 mg) és glimepiriddel (naponta ?4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,76% volt.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, annak érdekében, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal és inzulinnal kezelt alcsoportban a HbA1c-érték placebóra korrigált átlagos csökkenése 0,63% volt, míg a metformin nélkül inzulinnal kezelt csoportokban 0,84%.A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebo-csoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 kg), míg a placebót kapóknál testtömeg-csökkenést tapasztaltak (-0,7 kg).

Egy másik, 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegsége volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin adag 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz (0,5%), mint a placebo plusz inzulin esetén (0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt (22,9%) a vildagliptin-csoportban, mint a placebo-csoportban (29,6%).

Egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatot végeztek 2-es típusú diabetesben és pangásos szívelégtelenségben (NYHA I-III-as funkcionális stádium) szenvedő betegekkel, hogy a naponta kétszer 50 mg vildagliptinnek (n=128) a balkamrai ejekciós frakcióra (LVEF) gyakorolt, placebóhoz viszonyított (n=126) hatását értékeljék. A vildagliptin nem járt a balkamra-funkció változásával vagy a már meglévő pangásos szívelégtelenség súlyosbodásával. Az igazolt cardiovascularis események összességében egyensúlyban voltak. Több cardialis esemény volt a vildagliptinnel kezelt, NYHA III-as stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. Ugyanakkor nem volt egyensúly a kiindulási cardiovascularis kockázatban, ami a placebónak kedvezett, és az események száma alacsony volt, ami eleve kizárja a határozott következtetések levonását. A vildagliptin a placebóhoz képest az átlagosan 7,8%-os kiindulási szintről jelentősen csökkentette a HbA1c-t (a különbség 0,6%) a 16. héten. Az NYHA III-as stádiumába tartozó betegek alcsoportjában a HbA1c-értékcsökkenés a placebóhoz képest alacsonyabb volt (0,3% a különbség), azonban a betegek kis száma miatt (n=44) korlátozott mértékben vonható le következtetés. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 4,7% és a placebo-csoportban 5,6% volt.

A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin- monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az "igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel" (HbA1c-érték ?7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ?7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.

Cardiovascularis kockázat
Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildagliptin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) - beleértve az akut myocardiális infarctust, a stoke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is - összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén [Mantel-Haenszel-féle kockázati arány; (M-H RR) 0,82 (95%-os CI 0,61-1,11)]. A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátor-csoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget a vildagliptin-csoportban 41 betegnél (0,43%), illetve a komparátor-csoportban 32 betegnél (0,45%) jelentettek - M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68-1,70).

2. táblázat A vildagliptin kulcsfontosságú hatásossági eredményei placebokontrollos monoterápiás vizsgálatokban, illetve kiegészítő terápiás vizsgálatokban (az elsődleges hatásossági mutató a beválasztás szerinti populációban)

Monoterápiás placebokontrollos vizsgálatok

Átlagos kiindulási HbA1c (%)

A HbA1c átlagos változása a 24. héten, a kiindulási értékhez viszonyítva
A HbA1c placebóra korrigált átlagos változása (%) a 24. héten (95%-os CI)
2301. vizsgálat: napi kétszer 50 mg vildagliptin (n=90)
8,6
-0,8
-0,5* (-0,8, -0,1)
2384. vizsgálat: napi kétszer 50 mg vildagliptin (n=79)
8,4
-0,7
-0,7* (-1,1, -0,4)

Kiegészítő / kombinációs terápiás vizsgálatok

* p< 0,05 a placebóhoz viszonyítva
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + metformin (n=143)
8,4
-0,9
-1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin napi 50 mg + glimepirid (n=132)
8,5
-0,6
-0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + pioglitazon (n=136)
8,7
-1,0
-0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin napi kétszer 50 mg + metformin + glimepirid (n=152)
8,8
-1,0
-0,8* (-1,0, -0,5)

* p< 0,05 a placebóhoz + komparátorhoz viszonyítva

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Koplalás utáni orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étellel együtt történő beadásakor csökkent a Cmax-értéke (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a Saxotin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás
A vildagliptin kis mértékben kötődik plazmafehérjékhez (9,3%) és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravascularis eloszlásra utal.

Biotranszformáció
Humán vonatkozásban a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt adag 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt adag 57%-ából jön létre, amit a glükuronid (BQS867) és az amid-hidrolízis termékei követnek (a bevitt adag 4%-a). Emberi vese mikroszómákon nyert in vitro adatok arra utalnak, hogy a vese lehet az egyik fontosabb szerv, amelyik részt vesz a vildagliptinnek a hidrolízisében, melynek során egyik fő, inaktív metabolitja, a LAY151 keletkezik. Egy, DPP-4 hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metbolikus clearance-ét.

Elimináció
[14C]-vel jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt adag megközelítőleg 85%-a ürült a vizeletben és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt adag 23%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz-plazma- és renalis clearance-értéke sorrendben 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.

Linearitás/nem-linearitás
A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmaconcentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

Különleges betegcsoportok
Nem
Széles, életkor- és testtömeg-index (BMI) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg neme.

Idősek
Egészséges időseknél (? 70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (napi egyszer 100 mg adag mellett) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges önkéntesekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.

Májkárosodás
A májkárosodás hatásait a vildagliptin farmakokinetikájára a Child-Pugh pontszám szerint enyhe, közepes fokú és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (6 ponttól [közepes] 12 pontig [súlyos] terjedő tartomány) vizsgálták, egészséges önkéntesekhez viszonyítva. Egyetlen adag vildagliptin bevitelét követően enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció értéke 20%-kal, míg a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 8%-kal csökkent, illetve súlyos májkárosodásban az expozíció 22%-kal nőtt. A vildagliptin-expozíció maximális változása (növekedés vagy csökkenés) ~30%, amit nem tekintenek klinikailag lényegesnek. Nem volt korreláció a májbetegség súlyossága és a vildagliptin-expozíció változásai között.

Vesekárosodás
Egy többszöri adagolású, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az alacsonyabb terápiás dózisú vildagliptin (naponta egyszer 50 mg) farmakokinetikájának értékelésére, a kreatinin-clearance-szel definiált, különböző fokú, krónikus vesekárosodásban (enyhe: 50-< 80 ml/perc, közepes fokú: 30-< 50 ml/perc és súlyos: < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, amit normál veseműködésű, egészséges kontroll alanyokéval hasonlítottak össze.
A normál veseműködésű, egészséges alanyokéhoz képest a vildagliptin AUC-je az enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél sorrendben az 1,4-szeresére, 1,7-szeresére és 2-szeresére emelkedett. A LAY151 és a BQS867 metabolitok AUC-je az enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél átlagosan sorrendben az 1,5-szeresére, 3-szorosára és 7-szeresére emelkedett. A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegektől származó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a vildagliptin expozíciója a súlyos vesekárosodásban szenvedőkhöz hasonló. A LAY151-koncentrációk megközelítőleg 2-3-szor nagyobbak voltak, mint a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A vildagliptint a hemodialízis csak korlátozott mértékben távolította el (az adagolás után 4 órával kezdett művesekezelés 3-4 óra alatt 3%-ot).

Etnikai csoportok
Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyáknál az intracardialis ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a "hatást nem okozó" dózis 15 mg/ttkg volt (a Cmax alapján a humán expozíció 7-szerese).

Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőkben. A "hatást nem okozó" dózis patkányokban 25 mg/ttkg (a Cmax-érték alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egerekben 750 mg/ttkg (a humán expozíció 142-szerese) volt.

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és nagyobb adagok mellett véres székletet. A "hatást nem okozó" dózist nem határozták meg.

A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén.

Egy pakányokon végzett, a fertilitásra és a korai embrionális fejlődésre vonatkozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reprodukciós teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embriofötális toxicitást patkányokon és nyulakon vizsgálták. Patkányokon a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testsúly-paraméterek csökkenéséhez társult. A "hatást nem okozó" dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulaknál a retardált fejlődésre utaló magzati súlycsökkenést és csont-deformitásokat kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a "hatást nem okozó" dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9-szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot patkányokon végeztek. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ? 150 mg/ttkg-nál figyeltek meg az F1 generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését, valamint a motoros aktivitás csökkenését.

Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokon, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális adagokkal (a maximális ajánlott adagok melletti humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatot egereken végeztek 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális adagokkal. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese) "hatást nem okozó" dózis mellett. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, tumorok előfordulását csak egyetlen fajban és csak nagyon nagy szisztémás expozíció mellett észlelték.

Egy 13 hetes, toxikológiai vizsgálatban selyemmajmoknál bőrléziókat írtak le ? 5 mg/ttkg/nap adag mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. 5 mg/ttkg/nap adag mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os adag melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzíbilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farok-fekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ? 20 mg/ttkg/nap adag mellett (a 100 mg-os humán adag melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ? 80 mg/kg adag mellett. 160 mg/ttkg/nap adaggal kezelt majmokban egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzíbilisnek bizonyultak.