Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Tadilecto 20 mg filmtabletta Barnássárga, mindkét oldalán domború, ovális filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "20"-as jelöléssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. A tabletta méretei: kb. 14 mm hosszú és 9,5 mm széles. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg tadalafilt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 3,0 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Hipromellóz-ftalát Mannit Kroszkarmellóz-nátrium Nátrium-lauril-szulfát Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat: Laktóz-monohidrát Hipromellóz Talkum (E553b) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Triacetin (E1518) Javallat4.1 Terápiás javallatok Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. Ahhoz, hogy a tadalafil hatásos legyen, szexuális stimuláció szükséges. A Tadilecto nőknél történő alkalmazása nem javallt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőtt férfiak A javasolt adag általában 10 mg, amit a várható szexuális aktust megelőzően kell bevenni, étkezés közben, vagy attól függetlenül. Azoknál a betegeknél, akiknél 10 mg tadalafil nem ér el megfelelő hatást, megpróbálható a 20 mg-os adag alkalmazása. Ezt a szexuális aktus előtt legalább 30 perccel lehet bevenni. A készítmény legfeljebb naponta egyszer alkalmazható. A 10 és 20 mg-os tadalafilt a várható szexuális aktus előtt kell bevenni, folyamatos, napi használata nem javasolt. Azoknál a betegeknél, akik a tadalafilt előre láthatóan gyakran (azaz legalább hetente kétszer) fogják alkalmazni - a beteg választása és az orvos megítélése alapján - megfontolható a tadalafil legalacsonyabb dózisának napi egyszeri adagolása. Ezeknél a betegeknél a javasolt adag naponta egyszer 5 mg, amit megközelítően ugyanabban a napszakban kell bevenni. Az egyéni toleranciától függően az adag naponta egyszer 2,5 mg-ra csökkenthető. A mindennapos folyamatos alkalmazás helyességét időszakosan újra kell értékelni. Speciális betegcsoportok Idős férfiak Idős betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Károsodott vesefunkciójú férfiak Az adag módosítása nem szükséges enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a maximális ajánlott adag 10 mg. A napi egyszeri tadalafilt alkalmazó adagolási rend nem javasolt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Károsodott májfunkciójú férfiak A tadalafil javasolt adagja 10 mg, amit a várható szexuális aktust megelőzően, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok a tadalafil biztonságosságára vonatkozóan, ezért ha a készítményt felírják, a gyógyszert rendelő orvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie az előny/kockázat arányt. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a 10 mg-ot meghaladó tadalafil dózisok alkalmazásáról nincsenek hozzáférhető adatok. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a napi egyszeri tadalafil adagolási rendet, ezért ha a készítményt mégis felírják, a gyógyszert rendelő orvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie az előny/kockázat arányt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Diabetesben szenvedő férfiak Diabeteses betegnél nem szükséges az adag módosítása. Gyermekek és serdülők Erectilis dysfunctio kezelésében a Tadilecto-nak gyermekek esetében nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Tadilecto szájon át alkalmazandó, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg és 20 mg-os filmtabletták formájában kapható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikai vizsgálatokban a tadalafil fokozta a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását. Ez valószínűleg a nitrátok és a tadalafil nitrogén-oxid/cGMP anyagcsereútra gyakorolt közös hatásának a következménye. Ezért a tadalafil alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik bármilyen organikus nitrátot szednek (lásd 4.5 pont). Tilos tadalafilt bevenniük azoknak a szívbetegségben szenvedő férfiaknak, akiknél a szexuális tevékenység végzése nem tanácsos. Előzetesen fennálló cardiovascularis betegség esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a szexuális aktivitás potenciális cardialis kockázatát. A klinikai vizsgálatokban nem vettek részt a következő cardiovascularis betegségben szenvedők csoportjai, így ezért számukra a tadalafil használata ellenjavallt: * betegek, akik 90 napon belül myocardialis infarctuson estek át, * betegek, akiknél instabil angina vagy angina jelentkezett a szexuális aktus alatt, * betegek, akinek szívelégtelensége a megelőző 6 hónap alatt a New York Heart Association szerinti 2-es vagy ennél súlyosabb fokozatú volt, * betegek, akiknél kezeletlen arrhytmia, hypotonia (<90/50 Hgmm) vagy kezeletlen hypertonia volt megállapítható, * azok a betegek, akiknél 6 hónapon belül stroke zajlott le. A tadalafil ellenjavallt azon betegek számára, akiknek féloldali látásvesztését nem arteritises anterior ischaemiás opticus neuropathia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e korábbi PDE5-gátló expozícióval vagy sem (lásd 4.4 pont). PDE5-gátlók - beleérteve a tadalafilt is - és guanil-cikláz stimulátorok, pl. riociguát együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez tünetekkel járó hypotoniához vezethet (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Tadilecto-kezelés előtt Az erectilis dysfunctio megállapítása és a lehetséges kiváltó okok meghatározása érdekében a gyógyszeres kezelés előtt az anamnézis felvétele és fizikális vizsgálat szükséges. Az erectilis dysfunctio bármilyen kezelésének elindítása előtt a kezelőorvosnak fel kell mérnie a beteg cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos fokú cardialis kockázattal jár. A tadalafil értágító hatással rendelkezik, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz (lásd 5.1 pont) és ezzel fokozza a nitrátok hipotenzív hatását (lásd 4.3 pont). Az erectilis dysfunctio kivizsgálásakor gondolni kell a lehetséges kiváltó okokra és az orvosi értékelést követően kell meghatározni a megfelelő kezelést. Nem ismert, hogy a tadalafil hatásos-e kismedencei sebészeti beavatkozást, illetve radikális, az idegképleteket nem kímélő prostatectomiát követően. Cardiovascularis következmények A forgalomba hozatalt követően és/vagy a klinikai vizsgálatok során jelentettek súlyos cardiovascularis eseményeket, többek között myocardialis infarctust, hirtelen szívhalált, instabil angina pectorist, kamrai arrhythmiát, stroke-ot, tranziens ischaemiás attakot, mellkasi fájdalmat, palpitatiot és tachycardiát. A legtöbb esetben az anamnézisben szerepeltek előzetesen fennálló kardiovaszkuláris rizikófaktorok. Nem lehet biztosan megállapítani azonban, hogy a fenti események közvetlen kapcsolatban állnak-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a tadalafillal, a szexuális tevékenységgel vagy ezen ill. egyéb tényezők kombinációjával. Alfa1-blokkolókat szedő betegeknél a tadalafil egyidejű alkalmazása egyes betegeknél tünetekkel járó hypotoniához vezethetnek (lásd 4.5 pont). Tadalafil és doxazozin kombinációja nem ajánlott. Látás Látáskárosodást és nem arteritises anterior ischaemiás opticus neuropathia (NAION) eseteit jelentették tadalafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban. Erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében tadalafillal vagy egyéb PDE5-gátlóval történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden tadalafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyja abba a Tadilecto szedését és azonnal forduljon orvoshoz (lásd 4.3 pont). Halláscsökkenés vagy hirtelen kialakuló hallásvesztés A tadalafil használatát követő, hirtelen kialakuló hallásvesztés eseteiről számoltak be. Bár egyes esetekben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (pl. életkor, diabetes, magas vérnyomás, illetve korábbi hallásvesztés a kórtörténetben), a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő halláscsökkenés vagy hallásvesztés esetén hagyja abba a tadalafil szedését, és azonnal forduljon orvoshoz. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) csupán korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok a tadalafil egyszeri adagjának biztonságosságára vonatkozóan. Ha a tadalafilt mégis felírják, a gyógyszert rendelő orvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie az előny/kockázat arányt. Priapismus és a penis anatómiai deformációja 4 órán túl fennálló folyamatos erekció esetén a betegnek sürgős orvosi ellátásra van szüksége. Amennyiben a priapismust nem kezelik azonnal, a penis szövete károsodhat, és tartós potenciavesztés alakulhat ki. A tadalafil csak kellő körültekintéssel alkalmazható azoknál a betegnél, akiknél a penis anatómiai deformációja (pl. a corpus cavernosum angulatioja, fibrosisa vagy Peyronie-betegség) vagy priapismusra hajlamosító betegség (sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) áll fenn. Egyidejű alkalmazása CYP3A4-gátlókkal Kellő körültekintés szükséges, amikor a tadalafilt olyan betegeknek rendelik, akik erős hatású CYP3A4-gátlót (ritonavir, szakvinavir, ketokonazol, itrakonazol és eritromicin) szednek, mivel fokozott tadalafil expozíciót (AUC) figyeltek meg ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Tadalafil és az erectilis dysfunctio egyéb kezelési módjai Tadalafil és egyéb PDE5-gátlók kombinációjának, vagy más, az erectilis dysfunctio kezelésére használt készítmények együttes alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ne szedjék a tadalafilt ilyen kombinációkban. Laktóz A Tadilecto laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tadalafil elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Bár a klinikai vizsgálatok során szédülést azonos gyakorisággal jeleztek a placebo- és a tadalafil-csoportokban, a gépjárművezetés, illetve a gépek kezelése előtt a betegeknek tudniuk kell, hogy miként reagálnak a tadalafilra. 4.9 Túladagolás Egészséges önkénteseknél legfeljebb napi egyszeri 500 mg-os adagot, betegeknél napi többszöri 100 mg-os adagot alkalmaztak. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózisnál leírtakhoz. Túladagolás esetén a szokásos támogató kezelést kell alkalmazni. A hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat 10 mg-os és/vagy 20 mg-os tadalafillal végeztek, az alábbiakban részletezettek szerint. Mivel számos interakciós vizsgálatot csak 10 mg-os tadalafillal végeztek el, ezek nem zárják ki klinikailag lényeges interakciók előfordulásának lehetőségét magasabb adagok használata esetén. Más hatóanyagok hatása a tadalafilra Citokróm P450 inhibitorok A tadalafilt elsősorban a CYP3A4 enzimrendszer metabolizálja. A CYP3A4 szelektív inhibitora, a (napi 200 mg) ketokonazol, a (10 mg) tadalafil adag expozícióját (AUC) kétszeresére, a cmax-értéket 15%-kal növelte, a tadalafil monoterápia esetén mért AUC- és cmax-értékhez képest. Napi 400 mg ketokonazol a (20 mg) tadalafil-expozíciót (AUC) négyszeresére és a cmax-értéket 22%-kal növelte. Egy proteáz inhibitor, a ritonavir (200 mg naponta kétszer), ami gátolja a CYP3A4-, a CYP2C9-, a CYP2C19- és a CYP2D6-aktivitást, a (20 mg) tadalafil-expozíciót (AUC) kétszeresére növelte, míg a cmax nem változott. Bár specifikus interakciókat nem vizsgáltak, más proteáz-inhibitorok, mint a szakvinavir, valamint egyéb CYP3A4-inhibitorok, mint az eritromicin, klaritromicin, itrakonazol és grapefruitlé együttes alkalmazásakor körültekintés szükséges, mivel ezek valószínűleg növelik a tadalafil plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Ennek következtében, ilyen esetekben növekedhet a 4.8 pontban felsorolt mellékhatások előfordulása. Transzporterek A transzporterek (pl. p-glikoprotein) szerepe a tadalafil eloszlásában nem ismert, ezért fennáll annak a lehetősége, hogy a transzporterek gátlása gyógyszer-interakciót eredményez. Citokróm P450 induktorok A CYP3A4-induktor rifampicin a tadalafil AUC-t 88%-kal csökkentette a (10 mg) tadalafil monoterápia esetén mért AUC-értékhez képest. Ez az alacsonyabb expozíció várhatóan csökkenti a tadalafil hatásosságát, aminek mértéke nem ismert. Egyéb CYP3A4-induktorok, mint a fenobarbitál, fenitoin és karbamazepin várhatóan szintén csökkenthetik a tadalafil plazmakoncentrációját. A tadalafil hatásai más gyógyszerekre Nitrátok Klinikai vizsgálatokban a tadalafil (5, 10 és 20 mg) fokozta a nitrátok hipotenzív hatását. Ezért organikus nitrátkészítmény szedése esetében a tadalafil kezelés kontraindikált (lásd 4.3 pont). Egy 150 beteget (akik 7 napon át napi 20 mg tadalafilt és különböző időpontokban 0,4 mg nitroglicerint kaptak sublingválisan) bevonó klinikai vizsgálat eredményei alapján, az interakció több mint 24 órán keresztül fennállt és az utolsó tadalafil adagot követő 48 óra múlva már nem volt észlelhető. Amennyiben olyan beteg részére javasolják a tadalafil bármely adagjának (2,5 mg-20 mg) szedését, akinél életet veszélyeztető helyzetben a nitrát kezelés szükségessé válhat, legalább 48 órának kell eltelnie a tadalafil utolsó adagja és a nitrát alkalmazása között. Ilyen körülmények között a nitrátok kizárólag szoros orvosi felügyelet mellett, megfelelő hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazhatók. Vérnyomáscsökkentők (beleértve a kalciumcsatorna-blokkolókat) Doxazozin (4 és 8 mg naponta) és tadalafil (5 mg napi adag és 20 mg egyszeri adag) együttes alkalmazása jelentősen növeli ennek az alfa-gátlónak a vérnyomáscsökkentő hatását. Ez a hatás legalább tizenkét órán át tart és tüneteket okozhat, beleértve az ájulást is. Ezért ez a kombináció nem javasolt (lásd 4.4 pont). Korlátozott számú egészséges önkéntessel végzett interakciós vizsgálatokban ilyen hatásokat alfuzozinnal vagy tamszulozinnal összefüggésben nem jelentettek. Mindazonáltal, bármilyen alfa-gátlóval kezelt betegnél körültekintés szükséges a tadalafil alkalmazásakor, különösen időseknél. A kezeléseket a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és fokozatosan kell módosítani. Klinikofarmakológiai vizsgálatokban azt értékelték, hogy a tadalafil milyen mértékben fokozza a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hipotenzív hatását. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek főbb csoportjait vizsgálták többek között kalciumcsatorna-blokkolókat (amlodipin), angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlókat (enalapril), béta-adrenerg-receptor-gátlókat (metoprolol), tiazid diuretikumokat (bendroflumetiazid) és angiotenzin II receptor-gátlókat (különböző készítményeket és adagolásokat, monoterápiában vagy tiaziddal, kalciumcsatorna-blokkolóval, béta-blokkolóval és/vagy alfa-blokkolóval együttesen alkalmazva). A tadalafil (10 mg dózisban, kivéve az angiotenzin II receptor-gátlókkal és amlodipinnel végzett vizsgálatokat, amelyekben 20 mg tadalafilt alkalmaztak) egyik csoporttal sem mutatott klinikailag szignifikáns mértékű interakciót. Egy másik klinikai farmakológiai vizsgálatban a tadalafilt (20 mg) legfeljebb 4, különböző osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő szerrel kombinálva vizsgálták. Többféle vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében az ambuláns ellenőrzés során mért vérnyomásértékek változásai összefüggést mutattak a megfelelő vérnyomás-beállítással. Ebben a vonatkozásban azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek vérnyomása megfelelően volt beállítva, a csökkenés minimális, és hasonló volt ahhoz, amit az egészségeseknél megfigyeltek. Azon vizsgálati alanyok esetében, akiknek vérnyomása nem volt megfelelően beállítva, a csökkenés nagyobb mértékűnek bizonyult, bár ezt a legtöbb esetben nem kísérték hypotoniás tünetek. Egyidejű antihipertenzív kezelés mellett a 20 mg tadalafil csökkentheti a vérnyomást, melynek mértéke (az alfa-gátlók kivételével, lásd fent) általában kismértékű és valószínűleg klinikailag nem releváns. A fázis III klinikai vizsgálatok adatainak értékelésekor sem észleltek különbséget a mellékhatások előfordulásában a tadalafil monoterápia, illetve tadalafil és antihipertenzív készítmények együttes alkalmazása esetén. Egyidejű vérnyomáscsökkentő kezelés során azonban a beteget megfelelő klinikai útmutatással kell ellátni a lehetséges vérnyomáscsökkentő hatásra vonatkozóan. Riociguát Preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást mutattak ki PDE5-gátlók és riociguát kombinált alkalmazásakor. Klinikai vizsgálatokban a riociguát igazoltan fokozta a PDE5-gátlók hipotenzív hatását. A vizsgált populációban ennek a kombinációnak nem voltak előnyös klinikai hatásai. Riociguát és PDE5-gátlók, többek között a tadalafil együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 5-alfa-reduktáz-inhibitorok Nem azonosítottak új mellékhatásokat abban a klinikai vizsgálatban, amelyben a benignus prostata hyperplasia (BPH) tüneteinek enyhítésére adott 5 mg tadalafil és 5 mg finaszterid együttes alkalmazását hasonlították össze placebo és 5 mg finaszterid egyidejű alkalmazásával. Mindazonáltal, mivel a tadalafil és 5-alfa reduktáz inhibitorok (5-ARI-k) hatásainak értékelésére hivatalos gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatot nem végeztek, tadalafil és 5-ARI-k együttes alkalmazásakor kellő körültekintés szükséges. CYP1A2 szubsztrátok (pl. teofillin) Nem észleltek farmakokinetikai interakciót, amikor egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg tadalafilt és teofillint (egy nem szelektív foszfodiészteráz gátló) adtak együtt. Az egyetlen farmakodinámiás hatás a pulzusszám kismértékű (3,5 ütés/perc) növekedése volt. Bár ez a hatás kismértékű és a vizsgálat során nem volt klinikai jelentősége, mégis figyelembe kell venni az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazásakor. Etinil-ösztradiol és terbutalin Kimutatták, hogy a tadalafil növeli a per os adott etinilösztradiol biohasznosulását. A terbutalin per os bevételét követően hasonló emelkedés várható, azonban ennek klinikai következménye bizonytalan. Alkohol Tadalafil (10 mg vagy 20 mg) egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az alkohol (maximum 0,08% átlagos véralkohol szint) koncentrációját a vérben. Ezen felül az alkoholfogyasztással együtt bevett tadalafil koncentrációja nem változott 3 óra elteltével. Az alkoholt olyan módon alkalmazták, hogy a legnagyobb mértékű legyen az alkohol felszívódása (alkoholfogyasztás reggel éhgyomorra, melyet további 2 órán belül nem követett étkezés). A tadalafil (20 mg) nem fokozta az alkohol (0,7 g/ttkg vagy kb. 180 ml 40%-os alkohol [vodka] 80 kg-os férfinél) átlagos vérnyomáscsökkentő hatását, néhány esetben azonban posturalis szédülést és orthostaticus hypotoniát észleltek. Amikor a tadalafilt kisebb mennyiségű alkohollal (0,6 g/ttkg) adták együtt, nem észleltek vérnyomásesést, a szédülés pedig hasonló gyakorisággal fordult elő, mint amikor az alkoholt önmagában fogyasztották. A tadalafil (10 mg adagban) nem fokozta az alkohol kognitív funkciókra gyakorolt hatását. Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek A tadalafil várhatóan nem gátolja vagy serkenti klinikailag szignifikáns mértékben a CYP450 enzimrendszer által metabolizált gyógyszerek clearance-ét. A vizsgálatok azt igazolták, hogy a tadalafil nem serkenti, és nem gátolja a citokróm P450 enzimrendszer izoformáit, beleértve a CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 és CYP2C19 enzimeket is. CYP2C9 szubsztrátok (pl. R-warfarin) A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem befolyásolta az S-warfarin vagy az R-warfarin (CYP2C9 szubsztrátok) AUC értékét, sem a warfarin-kezeléssel beállított prothrombin időt. Acetilszalicilsav A tadalafil (10 mg és 20 mg) nem növelte tovább az acetilszalicilsav által megnyújtott vérzési időt. Antidiabetikumok Antidiabetikumokkal nem végeztek specifikus interakciós vizsgálatokat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A tadalafilt erectilis dysfunctio vagy benignus prostata hyperplasia kezelésére szedő betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, dyspepsia, hátfájdalom és myalgia volt, amely mellékhatások gyakorisága a tadalafil emelkedő adagjaival együtt nőtt. A jelentett mellékhatások átmenetiek, és általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak voltak. A tadalafil napi egyszeri adagolásakor jelentett fejfájások többségét a kezelés elkezdésekor, az első 10-30 napon belül észlelték. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a spontán bejelentések és az erectilis dysfunctio szükség szerinti, valamint napi adagolású, továbbá a benignus prostata hyperplasia napi adagolású, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatai (melyben összesen 8022 tadalafil- és 4422 placebo-kezelésben részesülő beteg vett részt) során észlelt mellékhatásokat sorolja fel. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók Angiooedema2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Stroke1 (beleértve a vérzéses eseteket) Ájulás Tranziens ischaemiás attackok1, Migrén2 Görcsrohamok2 Átmeneti amnaesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás, Szemfájdalomként jellemzett érzések Látótérkiesés Szemhéj duzzanat Kötőhártya hyperaemia, Nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (NAION)2 Retinális érelzáródás2 A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Hirtelen kialakuló hallásvesztés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek1 Tachycardia, Palpitatio Myocardialis infarctus Instabil angina pectoris2 Ventricularis arrhythmia2 Érbetegségek és tünetek Kipirulás Hypotonia3 Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Orrdugulás Dyspnoe Orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dyspepsia Hasi fájdalom Hányás Hányinger Gastrooesophagealis reflux betegség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Hyperhidrosis (verejtékezés) Urticaria Stevens-Johnson-szindróma2 Exfoliatív dermatitis2 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájdalom Myalgia Végtagfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Hosszan tartó erekciók Priapismus2 Penis vérzés Haematospermia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom1 Fáradtság Perifériás oedema Arcoedema2 Hirtelen szívhalál1, 2 (1) A legtöbb betegnél előzetesen fennálló cardiovascularis rizikófaktorok szerepeltek az anamnézisben (lásd 4.4 pont). (2) A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások, melyeket nem észleltek a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során. (3) Gyakrabban jelentették, amennyiben a tadalafilt olyan beteg kapta, aki már szedett vérnyomáscsökkentő készítményeket. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az EKG-eltérések, főként a sinus bradycardia kissé gyakoribb előfordulását jelentették a napi egyszeri alkalmazású tadalafil esetén, mint a placebo-csoportban. A legtöbb ilyen EKG-eltéréshez nem társultak mellékhatások. Egyéb speciális betegcsoportok Korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok olyan 65 éves kor feletti betegekről, akik akár erectilis dysfunctio, akár benignus prostata hyperplasia kezelését vizsgáló klinikai vizsgálatok során kaptak tadalafilt. A tadalafilt szükség szerinti adagolásban, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazó klinikai vizsgálatokban gyakrabban jelentettek hasmenést a 65 év feletti betegeknél. Benignus prostata hyperplasia kezelésére naponta egyszer szedett 5 mg tadalafillal végzett klinikai vizsgálatok során a 75 éves kor feletti betegeknél gyakrabban jelentettek szédülést és hasmenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott gyógyszerek, ATC kód: G04BE08. Hatásmechanizmus A tadalafil a cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) szelektív, reverzibilis inhibitora. Amikor a szexuális stimuláció lokális nitrogén-oxid felszabadulást idéz elő a corpus cavernosumban, a PDE5 tadalafil általi gátlása emelkedett cGMP szintet eredményez, melynek hatására simaizom relaxáció, a penisbe irányuló véráramlás fokozódása és merevedés következik be. Szexuális stimuláció hiányában a tadalafilnak nincs hatása. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a tadalafil a PDE5 szelektív inhibitora. A PDE5 enzim a corpus cavernosum simaizmában, a vascularis és visceralis simaizomban, a vázizomzatban, a vérlemezkékben, a vesében, a tüdőben és a cerebellumban található. A tadalafil nagyobb mértékben hat a PDE5 enzimre, mint a többi foszfodiészterázra. A tadalafil több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE1, PDE2 és PDE4 enzimekhez, melyek a szívben, az agyban, az erekben, a májban és más szervekben találhatók. A tadalafil több mint 10 000-szer erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE3-hoz, mely a szívben és az erekben található. Ez a PDE3-hoz viszonyított, PDE5 szelektivitás azért lényeges, mert a PDE3 enzim befolyásolja a szívizom kontraktilitását. Ezen felül a tadalafil 700-szor erősebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE6-hoz, mely a retinában van jelen és a fototransductióban vesz részt. A tadalafil ugyancsak több mint 10 000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a PDE7-hez, a PDE8-hoz, a PDE9-hez és PDE10-hez. Klinikai hatásosság és biztonságosság Három klinikai vizsgálatot végeztek 1054 beteg bevonásával otthoni körülmények között, hogy meghatározzák a tadalafilra adott válaszkészség időtartamát. A placebót alkalmazó csoporthoz képest a tadalafil a bevételt követő 16 perctől 36 óráig terjedő időszakban statisztikailag szignifikáns mértékben javította az erectilis funkciót és a képességet a sikeres szexuális tevékenységre. Amikor tadalafilt adtak egészséges egyéneknek, nem találtak szignifikáns eltérést a placebo-csoporthoz képest a fekvő helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés sorrendben 1,6/0,8 Hgmm, illetve 0,2/4,6 Hgmm), az álló helyzetben mért systolés és diastolés vérnyomás értékekben (átlagos maximális csökkenés sorrendben 0,2/4,6 Hgmm) és a szívfrekvenciában. A tadalafil látásra gyakorolt hatását felmérő vizsgálat során a Farnsworth-Munsell 100 színárnyalat teszt alkalmazásával nem észlelték a színek megkülönböztetésének (kék/zöld) csökkenését. Ez az eredmény összhangban van azzal, hogy a tadalafil affinitása a PDE6-hoz csupán kismértékű a PDE5-tel összehasonlítva. A klinikai vizsgálatok során ritkán (<0,1%) jelezték a színlátás változását. Három vizsgálatot végeztek férfiakkal a tadalafil spermatogenesisre gyakorolt esetleges hatásának felmérésére, 10 mg (egy 6 hónapos vizsgálat) ill. 20 mg (egy 6 hónapos és egy 9 hónapos vizsgálat) napi alkalmazásával. Két vizsgálatban észlelték a spermiumok számának és koncentrációjának csökkenését a tadalafil-kezeléssel összefüggésben, melynek valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Ezeket a hatásokat nem kísérték egyéb paraméterek, mint a motilitás, morfológia és FSH változásai. A szükség szerint alkalmazott tadalafil 2-100 mg dózisait 16 klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 3250, különböző korú (21-86 éves), különböző etnikumokhoz tartozó, különböző fokú (enyhe, közepesen súlyos, súlyos), és eredetű erectilis dysfunctioban szenvedő beteget vontak be. A legtöbb beteg legalább egy éve fennálló erectilis dysfunctióról számolt be. Az átlagos populációval végzett primer hatékonysági vizsgálatokban a betegek 81%-a számolt be arról, hogy a tadalafil javította az erekció elérését, míg a placebo csoportban az arány 35% volt. Ezen kívül az erectilis dysfunctióban szenvedő betegek mindegyik súlyossági fokozatban az erekció javulását jelentették a tadalafil szedése mellett (enyhe fokozatban 86%, közepesen súlyos fokozatban 83%, súlyos fokozatban 72%, a placebo-csoport sorrendben 45%, 42% és 19%-os eredményeivel szemben). A primer hatékonysági vizsgálatokban a tadalafil-csoportban a sikeres közösülési kísérletek aránya 75% volt, összevetve a placebo-csoportban tapasztalt 32%-kal. Egy 12 hetes vizsgálatban, melyet 186 (tadalafil csoport 142, placebo csoport 44), olyan beteg bevonásával végeztek, akiknél az erectilis dysfunctio gerincvelő sérülés következtében alakult ki, a tadalafil jelentősen javította az erectilis funkciót, aminek eredményeként 10 vagy 20 mg tadalafil-kezelés esetén (szükség szerint, flexibilis adagolással alkalmazva) a sikeres közösülési kísérletek átlagos, betegenkénti aránya 48%, míg a placebo-csoportban 17% volt. Gyermekek Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) szenvedő gyermekkorú betegekkel egyetlen vizsgálatot folytattak le, melyben a hatásosság nem nyert bizonyítást. A randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos elrendezésű, 3 karú vizsgálatot a tadalafillal 331, 7-14 éves, DMD-ben szenvedő fiúgyermeken végezték, akik egyidejűleg kortikoszteroid-kezelésben is részesültek. A vizsgálat részét képezte egy 48 hetes kettős vak időszak, melyben a betegeket napi 0,3 mg/ttkg tadalafilra, 0,6 mg/ttkg tadalafilra vagy placebóra randomizálták. A tadalafil nem bizonyult hatásosnak a járás romlásának lassításában, melyet elsődleges végpontként a 6 perces járástávolsággal (6 minute walk distance, 6MWD) mértek: 6MWD a legkisebb négyzetek (LS) átlagos változása a 48. héten -51 méter (m) volt a placebo csoportban, míg a 0,3 mg/ttkg tadalafil csoportban -64,7 m, (p = 0,307), a 0,6 mg/ttkg tadalafil csoportban pedig -59,1 m (p = 0,538). A hatásosságot az ebben a vizsgálatban lefolytatott másodlagos értékelések egyike sem támasztotta alá. A vizsgálat teljes biztonságossági eredményei összességében konzisztensek voltak a tadalafil ismert biztonságossági profiljával, illetve a DMD-ben szenvedő, kortikoszterioddal kezelt pediátriai populációnál várható nemkívánatos eseményekkel. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a tadalafil vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében. (Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.) 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tadalafil per os bevitelt követően azonnal felszívódik, az átlagos maximális plazmakoncentráció (cmax) a bevétel után körülbelül 2 óra múlva alakul ki. A tadalafil per os beadás utáni abszolút biohasznosulását még nem határozták meg. A tadalafil felszívódásának mértékét az étkezés nem befolyásolja, ezért a tadalafil éhgyomorra vagy étkezés közben is bevehető. Az adagolás időzítése (reggel vagy este) nem befolyásolja klinikailag jelentős módon a felszívódás sebességét és mértékét. Eloszlás Az átlagos eloszlási térfogat kb. 63 l, mely arra utal, hogy a tadalafil eloszlik a szövetekben. Terápiás koncentrációk mellett a tadalafil 94%-a kötődik plazmafehérjékhez. A csökkent veseműködés nem befolyásolja a fehérjekötődést. Az alkalmazott adag kevesebb, mint 0,0005%-a mutatható ki egészséges önkéntesek spermájában. Biotranszformáció A tadalafilt elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzim metabolizálja. A fő keringő metabolit a metilkatekol-glükuronid. Ez a metabolit legalább 13 000-szer kisebb mértékben kötődik a PDE5-höz, mint a tadalafil, ezért a megfigyelt metabolit koncentráció mellett várhatóan nincs klinikai aktivitása. Elimináció Egészséges alanyoknál a tadalafil átlagos orális clearance-e 2,5 l/óra, az átlagos terminalis felezési idő 17,5 óra egészségesekben. A tadalafil elsősorban inaktív metabolitok formájában, főként a széklettel (a dózis kb. 61%-a), és kisebb mértékben a vizelettel (a dózis kb. 36%-a) ürül. Linearitás/nem-linearitás Egészséges alanyoknál a tadalafil farmakokinetikája lineáris az adaggal és az idővel. 2,5-20 mg közötti dózis mellett az AUC érték az adaggal arányosan nő. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 5 nap alatt alakul ki napi egyszeri alkalmazás mellett. Populációs vizsgálatok alapján a tadalafil farmakokinetikája hasonló erectilis dysfunctióban és ép erectilis működés mellett. Speciális betegcsoportok Idősek Egészséges idős egyéneknél (65 év vagy idősebb), a tadalafil clearance-e alacsonyabb, mint a 19-45 éveseknél, ami 25%-kal magasabb expozíciót (AUC értéket) eredményez. Ez az eltérés klinikailag nem szignifikáns és nem indokolja az adagolás módosítását. Veseelégtelenség Klinikai-farmakológiai vizsgálatok során enyhe (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 31-50 ml/perc) vesekárosodásban, illetve dialízis kezelést igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az egyszeri (5-20 mg) tadalafil bevételét követően a tadalafil AUC értéke megközelítőleg kétszeresére nőtt. Hemodializált betegeknél a cmax 41%-kal volt magasabb, mint az egészséges egyéneknél. A hemodialízis elhanyagolható mértékben járul hozzá a tadalafil eliminációjához. Májelégtelenség 10 mg alkalmazását követően, enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) a tadalafil expozíciója (AUC értéke) hasonló az egészséges egyénekéhez. Korlátozottak a tadalafil biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok súlyos májelégtelenségben (Child-Pugh C stádium). Amennyiben a tadalafilt rendelik, a kezelőorvosnak egyénenként kell gondosan mérlegelnie az előny/kockázat arányt. Májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatosan nincsenek hozzáférhető adatok a 10 mg-nál magasabb taldalafil dózisok alkalmazásáról. Diabetesben szenvedő betegek Diabeteses betegek tadalafil expozíciója (AUC értéke) kb. 19%-kal alacsonyabb, mint az egészségeseké. Ez az eltérés nem indokolja az adagolás módosítását. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitásra és reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknál és egereknél 1000 mg/ttkg/nap tadalafil maximális adagolás mellett teratogenitásra, embriotoxicitásra vagy foetotoxicitásra utaló jelet nem észleltek. Egy, patkányokkal végzett pre- és postnatális fejlődési vizsgálat során a megfigyelhető hatást még nem okozó dózis 30 mg/ttkg/nap. Ennél az adagolásnál a vemhes patkányoknál mért szabad hatóanyag AUC értéke kb. 18-szorosa volt a 20 mg adag mellett mért humán AUC értéknek. Hím és nőstény patkányoknál nem károsodott a fertilitás. A tadalafillal kezelt kutyák esetében a 6-12 hónapon keresztüli 25 mg/ttkg/nap és ezt meghaladó adagok (melyek legalább háromszor nagyobb [3,7-18,6-szoros közötti] expozíciót jelentenek, mint az egyszeri 20 mg-os humán adag) mellett a tubulus seminiferus epitheliumában regresszió alakult ki, mely néhány kutya esetében csökkentette a spermatogenesist. Lásd még az 5.1 pont. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2, 4, 8, 12, 14, 28, 56 és 84 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23195/22 2x OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás OGYI-T-23195/23 4x OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás OGYI-T-23195/24 8x OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás OGYI-T-23195/25 12x OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás OGYI-T-23195/26 14x OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás OGYI-T-23195/27 28x OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás OGYI-T-23195/28 56x OPA/Alu/PVC//Alu buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. május 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. január 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. január 19. 13 OGYÉI/33791/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Tadilecto nők számára történő alkalmazása nem javallt. Terhesség A tadalafil terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, embrio-foetalis fejlődés, szülés vagy postnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A tadalafil alkalmazása elővigyázatosságból lehetőleg kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok azt igazolták, hogy a tadalafil kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. A tadalafil nem alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Kutyáknál olyan hatásokat tapasztaltak, amelyek a termékenység csökkenését jelezhetik. Két egymást követő klinikai vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy ez a hatás embereknél nem valószínű, bár néhány férfinél a spermiumok koncentrációjának csökkenését észlelték (lásd 5.1 és 5.3 pont). | 
