Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, 8 mm átmérőjű, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán "1" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGoodwill Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Detreman 1 mg tabletta 1 mg razagilint tartalmaz tablettánként (1,438 mg razagilin-tartarát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz hidegen duzzadó kukoricakeményítő vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Detreman az idiopátiás Parkinson-kór (PK) kezelésére javallott monoterápiában (levodopa-kezelés nélkül) vagy kombinált kezelés részeként (levodopával együtt) a dózis végi fluktuációkat mutató betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Detremant szájon át kell alkalmazni, napi egyszeri 1 mg-os dózisban, levodopa-kezeléssel együtt vagy anélkül. Idős betegek Idős betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Gyermekek és serdülők Gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem javasolt a razagilin alkalmazása, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat annak biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan. Májkárosodásban szenvedő betegek A Detreman alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén ellenjavallt (lásd a 4.3 pontot). Közepesen súlyos májkárosodású betegek esetén a Detreman adása kerülendő. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosságra van szükség a Detreman-kezelés indításakor. Amennyiben az enyhe májkárosodás közepes fokúvá súlyosbodik, a Detremant abba kell hagyni (lásd a 4.4 pontot). Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Az alkalmazás módja A Detreman szájon át alkalmazandó, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Más monoamin-oxidáz-gátlókkal (MAO-gátlók, beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket és természetes gyógykészítményeket is, pl. az orbáncfüvet) vagy petidinnel történő egyidejű kezelés (lásd a 4.5 pontot). A Detreman elhagyása és a MAO-gátlók, illetve a petidin szedésének megkezdése között legalább 14 napnak kell eltelnie. A Detreman ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kerülni kell a Detreman és a fluoxetin vagy a fluvoxamin egyidejű alkalmazását (lásd a 4.5 pontot). A fluoxetin elhagyása és a Detreman-kezelés elkezdése között legalább 5 hétnek kell eltelnie. A Detreman-kezelés befejezése és a fluoxetin- vagy fluvoxamin-kezelés elkezdése között legalább 14 nap teljen el. A dopamin-agonistákkal és/vagy dopaminerg szerekkel kezelt betegeknél impulzuskontroll-zavarok (impulse control disorders, ICD) fordulhatnak elő. A razagilin esetén is ICD előfordulásáról szóló jelentések érkeztek a gyógyszer forgalomba hozatalát követően. A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarra utaló jelek tekintetében. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell a razagilinnel kezelteknél tapasztalt, az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetekről, beleértve kényszercselekvéseket, rögeszmék előfordulását, kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, impulzív viselkedést és kényszeres költekezést vagy vásárlást. Mivel a razagilin felerősíti a levodopa hatásait, fokozódhatnak a levodopa mellékhatásai is, így súlyosbodhat a már fennálló dyskinesia. A levodopa adagjának csökkentésével ez a mellékhatás enyhíthető. A razagilin és a levodopa egyidejű szedésével kapcsolatban vérnyomáscsökkentő hatásokról számoltak be. A Parkinson-kórban szenvedő betegeket a már meglévő járásproblémáik miatt különösen veszélyezteti a mellékhatásként jelentkező hypotensio. Nem javasolt a Detreman egyidejű alkalmazása a dextrometorfánnal, vagy sympathomimeticumokkal (pl. az orr- és a szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő készítmények összetevői), valamint az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó, meghűlés elleni gyógyszerekkel (lásd a 4.5 pontot). A klinikai fejlesztési program során a melanomás esetek előfordulása a razagilinnel való lehetséges összefüggés gyanúját keltette. Az összegyűjtött adatok arra utalnak, hogy a bőrrák (nem kizárólagosan a melanoma) magasabb kockázata a Parkinson-kórral függ össze, nem pedig konkrét gyógyszerekkel. Bármilyen gyanús bőrelváltozás esetén szakorvosi vizsgálat szükséges. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Detreman-kezelés indításakor óvatosságra van szükség. Közepesen súlyos májkárosodású betegek esetén a Detreman adása kerülendő. Amennyiben az enyhe májkárosodás közepes fokúvá súlyosbodik, a Detremant el kell hagyni (lásd az 5.2 pontot). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne kezeljenek veszélyes gépeket, beleértve a gépjárműveket, amíg meg nem győződnek arról, hogy a Detreman nem befolyásolja ezen képességüket. 4.9 Túladagolás A Detreman 3 mg és 100 mg közötti dózisaival történt túladagolást követően jelentett mellékhatások a dysphoria, hypomania, hypertoniás krízis és a szerotonin-szindróma voltak. A túladagolás jelentős MAO-A- és MAO-B-gátlással járhat. Egy egyszeri dózisú vizsgálatban egészséges önkéntesek 20 mg/nap adagot, egy tíz napos ismételt dózisú vizsgálat során pedig 10 mg/nap adagot kaptak. A mellékhatások enyhék vagy mérsékeltek voltak, és nem álltak összefüggésben a razagilin-kezeléssel. Krónikus levodopa-terápiában részesülő, 10 mg/nap razagilinnel kezelt betegek bevonásával végzett dózisemeléses vizsgálatban cardiovascularis mellékhatásokat észleltek (köztük hypertoniát és orthostaticus hypotoniát), amelyek a kezelés leállítását követően megszűntek. A tünetek hasonlíthatnak a nem szelektív MAO-gátlók beadása után megfigyeltekre. A készítménynek nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell, és megfelelő tüneti és szupportív kezelést kell bevezetni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nem szelektív MAO-gátlók és más gyógyszerek között számos kölcsönhatás ismert. A Detremant nem szabad alkalmazni más MAO-gátlókkal együtt (beleértve a vény nélkül kapható gyógyszereket és természetes gyógykészítményeket is, pl. az orbáncfüvet is), mivel fennáll a nem szelektív MAO-gátlás veszélye, amely akár hypertoniás krízishez vezethet (lásd a 4.3 pontot). Súlyos mellékhatásokat jelentettek a petidin és a MAO-gátlók - beleértve egyéb szelektív MAO-B-gátlót is - egyidejű adása esetén. A Detreman és a petidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd a 4.3 pontot). Gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek a MAO-gátlók és a sympathomimeticumok egyidejű szedése során. Ezért - tekintettel a razagilin MAO-gátló aktivitására - nem javasolt a Detreman és a sympathomimeticumok (például az orr- és szájnyálkahártya duzzanatát csökkentő gyógyszerek), illetve az efedrint vagy pszeudoefedrint tartalmazó, meghűlés elleni gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd a 4.4 pontot). Gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek a dextrometorfán és a nem szelektív MAO-gátlók együttadása esetén. Ezért - tekintettel a razagilin MAO-gátló aktivitására - nem javasolt a Detreman és a dextrometorfán egyidejű alkalmazása (lásd a 4.4 pontot). A Detreman és a fluoxetin vagy fluvoxamin egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd a 4.4 pontot). A Detreman és a szelektív szerotonin visszavétel gátlóknak (SSRI-k), illetve a szelektív szerotonin- noradrenalin visszavétel gátlóknak (SNRI-k) a klinikai vizsgálatok során történt egyidejű alkalmazásával kapcsolatban lásd a 4.8 pontot. Súlyos mellékhatásokról beszámoltak az SSRI-k, az SNRI-k, valamint a triciklikus és tetraciklikus antidepresszánsok a MAO-gátlókkal történő együttadása esetén. Ezért tekintettel a razagilin MAO-gátló aktivitására - az antidepresszánsok óvatosan alkalmazandók. Azoknál a Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, akik hosszú időn át a levodopát szedték kombinált kezelés részeként, nem észlelték, hogy a levodopa klinikailag jelentős hatással lett volna a razagilin clearance-ére. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin metabolizmusáért felelős legfőbb enzim a citokróm P450 1A2 (CYP1A2). A razagilin és a CYP1A2 enzimet gátló ciprofloxacin egyidejű adása 83 %-kal növelte a razagilin AUC-értékét (a koncentrációgörbe alatti területet). A razagilin együttadása teofillinnel (amely a CYP1A2 szubsztrátja) nem befolyásolta az egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem. Erős CYP1A2-inhibitorok tehát megváltoztathatják a razagilin plazmaszintjeit, ezért együttadásuk esetében óvatossággal kell eljárni. Fennáll annak a kockázata, hogy a dohányzó betegek esetén - a metabolizáló CYP1A2 enzim indukciója következtében - csökkenhet a razagilin plazmaszintje. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a razagilin 1 mikrog/ml koncentrációban (ami 160-szorosa a Parkinson-kórban szenvedő betegekben 1 mg razagilin többszörös adását követően kialakuló átlagos Cmax ~ 5,9?8,5 µg/ml vérszintnek) nem gátolja a következő citokróm P450 izoenzimeket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és CYP4A. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy terápiás koncentrációkban a razagilin várhatóan nem lép klinikailag jelentős kölcsönhatásba ezen enzimek szubsztrátjaival. A razagilin és az entakapon egyidejű adása 28 %-kal növelte a razagilin orális clearance-ét. A tiramin/razagilin kölcsönhatás: Öt, egészséges önkéntesek és PK-betegek bevonásával, a tiramin adásával végzett kísérleti vizsgálat eredményei, továbbá az étkezés utáni otthoni vérnyomás-monitorozás eredményei (melynek során 464 beteg 6 hónapig napi 0,5 vagy 1 mg razagilint vagy placebót szedett a levodopa-kezelés kiegészítéseként, tiramin-bevitel korlátozása nélkül), valamint az a tény, hogy a tiramin-bevitel korlátozása nélkül folytatott klinikai vizsgálatokban nem észleltek kölcsönhatást a tiramin és a razagilin között, arra utalnak, hogy a Detreman biztonságosan alkalmazható anélkül, hogy korlátozni kellene az étrend tiramin-tartalmát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A razagilin alkalmazását vizsgáló klinikai programban összesen 1361 beteget 3076,4 betegéven át kezeltek razagilinnel. Randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok keretében 529 beteget napi 1 mg razagilinnel kezeltek 212 betegévig, 539 betegnek pedig placebót adtak 213 betegéven át. Monoterápia Az alábbi lista azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észleltek a razagilint 1 mg/nap dózisban kapó betegeknél (a razagilin-csoport: n = 149, a placebo-csoport: n = 151). A placebo-csoporthoz képest legalább 2%-al eltérő gyakorisággal előforduló mellékhatásokat dőlt betűvel szedtük. Zárójelben feltüntettük az adott mellékhatásnak a razagilinnel, illetve a placebóval kezelt csoportban tapasztalt gyakoriságát (a betegek százalékában kifejezve). A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következő kategóriák szerint adjuk meg: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 ? <1/10), nem gyakori (?1/1000 ? <1/100), ritka (?10 000 ? <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések influenza (4,7 % vs. 0,7 %) gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) bőrcarcinoma (1,3 % vs. 0,7 %) gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia (1,3 % vs. 0 %) gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek allergia (1,3 % vs. 0,7 %) gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágycsökkenés (0,7 % vs. 0 %) nem gyakori Pszichiátriai kórképek depresszió (5,4 % vs. 2 %), hallucinációk (1,3 % vs. 0,7 %) gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás (14,1 % vs. 11,9 %) nagyon gyakori cerebrovascularis történés (0,7 % vs. 0 %) nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek conjunctivitis (2,7 % vs. 0,7 %) gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo (2,7 % vs. 1,3 %) gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek angina pectoris (1,3 % vs. 0 %) gyakori myocardialis infarctus (0,7 % vs. 0 %) nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek rhinitis (3,4% vs. 0,7%) gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek flatulentia (1,3 % vs. 0 %) gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei dermatitis (2,0 % vs. 0 %) gyakori vesiculobullosus bőrkiütés (0,7 % vs. 0 %) nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei csont- és izomrendszeri fájdalom (6,7 % vs. 2,6 %), nyaki fájdalom (2,7 % vs. 0 %), arthritis (1,3 % vs. 0,7 %) gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek sürgető vizelési inger (1,3 % vs. 0,7 %) gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz (2,7 % vs. 1,3 %), rossz közérzet (2 % vs. 0 %) gyakori Adjuváns kezelés Az alábbi listában felsorolt mellékhatásokat a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban nagyobb gyakorisággal észlelték a razagilint 1 mg/nap dózisban kapó betegeknél (a razagilin-csoport: n = 380, a placebo-csoport: n = 388). Zárójelben feltüntettük az adott mellékhatásnak a razagilinnel, illetve a placebóval kezelt csoportban tapasztalt gyakoriságát (a betegek százalékában kifejezve). A placebo-csoporthoz képest legalább 2%-al eltérő gyakorisággal előforduló mellékhatásokat dőlt betűvel szedtük. A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következő kategóriák szerint adjuk meg: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 ? <1/10), nem gyakori (?1/1000 ? <1/100), ritka (?10 000 ? <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) bőr melanoma (0,5 % vs. 0,3 %) nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágycsökkenés (2,4 % vs. 0,8 %) gyakori Pszichiátriai kórképek hallucinációk (2,9 % vs. 2,1 %), kóros álmok (2.1 % vs. 0.8 %) gyakori zavartság (0,8 % vs. 0,5 %) nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek dyskinesia (10,5 % vs. 6,2 %) nagyon gyakori dystonia (2,4 % vs. 0,8 %), carpalis alagút szindróma (1,3 % vs. 0 %), egyensúlyzavarok (1,6 % vs. 0,3 %) gyakori cerebrovascularis történés (0,5 % vs. 0,3 %) nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek angina pectoris (0,5 % vs. 0 %) nem gyakori Érbetegségek és tünetek orthostaticus hypotensio (3,9 % vs. 0,8 %) gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom (4,2 % vs. 1,3 %), székrekedés (4,2 % vs. 2,1 %), hányinger és hányás (8,4 % vs. 6,2 %), szájszárazság (3,4 % vs. 1,8 %) gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés (1,1 % vs. 0,3 %) gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia (2,4 % vs. 2,1 %), nyaki fájdalom (1,3 % vs. 0,5 %) gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testsúlycsökkenés (4,5 % vs. 1,5 %) gyakori Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények elesések (4,7 % vs. 3,4 %) gyakori A Parkinson-kórhoz zavartság és hallucinációk társulhatnak. A forgalomba hozatal utáni vizsgálatokban ezeket a tüneteket a razagilinnel kezelt Parkinson-kóros betegeknél is észlelték. Ismert, hogy az SSRI-k, az SNRI-k, valamint a triciklikus és tetraciklikus antidepresszánsok a MAO-gátlókkal történő együttadása esetén súlyos mellékhatások fordulnak elő. A forgalomba hozatal után agitációval, zavartsággal, izommerevséggel, lázzal és myoclonussal járó szerotonin-szindróma előfordulásáról számoltak be olyan betegek esetében, akiket a razagilin-kezeléssel egyidejűleg antidepresszánsokkal, illetve SNRI-kkel is kezeltek. Klinikai vizsgálatok során kizárták a razagilin és a fluoxetin, illetve fluvoxamin együttadását, de a a razagilin mellett megengedték a következő antidepresszánsoknak a következő adagolásban történő egyidejű alkalmazását: amitriptilin ?50 mg/nap, trazodon ?100 mg/nap, citalopram ?20 mg/nap, szertralin ?100 mg/nap és paroxetin ?30 mg/nap. Nem fordult elő szerotonin-szindróma olyan klinikai vizsgálatokban, melyekben egyrészt 115 beteget egyidejűleg razagilinnel és triciklikus antidepresszánsokkal, másrészt 141 beteget a razagilin és az SSRI, illetve SNRI egyidejű adásával kezeltek. A forgalomba hozatal óta eltelt időszakban a razagilint szedő betegek körében beszámoltak emelkedett vérnyomás eseteiről, köztük ritka esetekben hypertoniás krízisről is, amely események összefüggésben voltak ismeretlen mennyiségű, tiraminban gazdag élelmiszerek elfogyasztásával. Gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek a MAO-gátlók és a sympathomimeticumok egyidejű alkalmazásakor. A forgalomba hozatal után egy esetben számoltak be emelkedett vérnyomás előfordulásáról olyan betegnél, aki tetrahidrozolin-hidrokloridot (a szemészetben alkalmazott vasoconstrictor) alkalmazott a razagilin szedése idején. Impulzuskontroll-zavarok A dopamin-agonistákkal kezelt és/vagy egyéb dopaminerg kezelésben részesülő betegeknél kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és kényszeres evés alakulhat ki. A razagilin forgalomba hozatalát követően is hasonló jellegű impulzuskontroll-zavarokat jelentettek, köztük kényszeres viselkedést, rögeszmés gondolatokat és impulzív viselkedést (lásd a 4.4 pontot). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiparkinson szerek, monoamin-oxidáz-B inhibitorok, ATC kód: N04BD02 Hatásmechanizmus: Kimutatták, hogy a razagilin erős, irreverzibilis szelektív MAO-B-gátló, melynek hatására a striatumban emelkedhet a dopamin extracelluláris szintje. Valószínűleg az emelkedett dopaminszint és az abból következő fokozott dopaminerg aktivitás játszanak szerepet a dopaminerg motoros diszfunkciós modellekben észlelt, a razagilin által kiváltott kedvező hatásokban. A fő aktív metabolit az 1-aminoindán, amely nem MAO-B inhibitor. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok: A razagilin hatásosságát három vizsgálatban igazolták: monoterápiában az I. vizsgálat, a levodopa adásával kombinálva pedig a II. és a III. vizsgálat. Monoterápia: Az I. vizsgálatban 404 beteget randomizáltak úgy, hogy 138 beteg placebót, 134 beteg napi 1 mg razagilint és 132 beteg napi 2 mg razagilint kapott 26 héten keresztül. Aktív komparátor nem volt. Ebben a vizsgálatban a hatásosság elsődleges mércéje az Egységes Parkinson-kór pontozó skálán (Unified Parkinson's disease rating scale - UPDRS, I.?III. rész) mért összpontszámnak a kiindulási értékhez viszonyított változása volt. A kiindulási érték és a 26 hét után, azaz a vizsgálat befejezésekor (LOCF, last observation carried forward) mért érték közötti átlagos változás statisztikailag szignifikáns különbségeket mutatott (az UPDRS I.?III. résztét tekintve, 1 mg razagilin a placebóval összehasonlítva: -4,2, 95 %-os konfidenciaintervallum, [-5,7, -2,7], p < 0,0001; 2 mg razagilin a placebóval összehasonlítva: -3,6, 95 %-os konfidenciaintervallum, [-5,0, -2,1], p < 0,0001; az UPDRS Motor II. résztét tekintve, 1 mg razagilin a placebóval összehasonlítva: -2,7, 95 %-os konfidenciaintervallum, [-3,87, -1,55], p < 0,0001; 2 mg razagilin a placebóval összehasonlítva: -1,68, 95 %-os konfidenciaintervallum, [-2,85, -0,51], p = 0,0050). A hatás egyértelműen észlelhető, bár az enyhe betegségben szenvedő populációban nem ért el jelentős értékeket. Megfigyelhető volt az életminőségre kifejtett szignifikáns és kedvező hatás (a PD-QUALIF skálán értékelve). Adjuváns kezelés: A 18 hétig tartó II. vizsgálatban a betegeket úgy randomizálták, hogy 229 beteg placebót, 231 beteg napi 1 mg razagilint és 227 beteg napi 200 mg entakapont - a katekol-O-metiltranszferáz (COMT) inhibitorát - kapott az előre meghatározott dózisú levodopa (LD) / dekarboxiláz-inhibitor adásával egyidejűleg. A III. randomizált vizsgálatban a betegek vagy placebót (159 beteg), vagy napi 0,5 mg razagilint (164 beteg), vagy napi 1 mg razagilint (149 beteg) kaptak 26 héten keresztül. A hatásosság elsődleges mércéje mindkét vizsgálatban az volt, hogy a kezelés időszakában mennyivel változott a betegek "OFF" állapotban töltött óráinak átlagos napi száma a kiindulási értékhez képest (ezt a "24 órás" otthoni naplók alapján határozták meg, melyeket minden értékelő vizsgálat előtt 3 napig kellett vezetni). A II. vizsgálatban az "OFF" állapotban töltött órák számának átlagos különbsége a placebóhoz képest -0,78 óra volt, 95 %-os konfidenciaintervallum, [-1,18, -0,39], p = 0,0001. Az összes napi "OFF" idő átlagos csökkenése az entakaponnal kezelt csoportban (-0,80 óra, 95 %-os konfidenciaintervallum, [-1,20, -0,41], p < 0,0001) hasonló volt, mint a razagilin 1 mg-os dózisával kezelt csoportban. A III. vizsgálatban az átlagos különbség a placebóval összehasonlítva -0,94 óra volt, 95 %-os konfidenciaintervallum, [-1,36, -0,51], p < 0,0001. Statisztikailag szignifikáns javulást a placebóhoz képest a razagilin 0,5 mg-os dózisát kapó csoportban is megfigyeltek, ennek mértéke azonban kisebb volt. Az eredmények relevanciáját a hatásossági vizsgálat primer végpontja szempontjából további statisztikai modellekben is megerősítették, és 3 kohorszban bizonyították (ITT, per protocol és a vizsgálatot befejező betegek). A hatásosság másodlagos mércéi közé tartozott a vizsgáló által meghatározott globális javulási érték, az ADL (Activities of daily living) alskálán mért pontszám az "OFF" állapotban, valamint a motoros funkciók értékelésére szolgáló UPDRS skálán mért pontszám az "ON" állapotban. A razagilin statisztikailag szignifikáns javulást hozott a placebóval összehasonlítva. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: A razagilin gyorsan felszívódik, a plazmakoncentrációja hozzávetőleg 0,5 órán belül éri el a csúcsát (Cmax). Egy adag razagilin abszolút biohasznosulása körülbelül 36 %-os. Az étkezés nem befolyásolja a razagilin Tmax értékét, bár nagy zsírtartalmú étellel bevéve a Cmax értéke körülbelül 60 %-kal, az expozíció (AUC) körülbelül 20 %-kal csökken. Mivel az AUC lényegesen nem változik, a razagilin bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. Eloszlás: Az átlagos eloszlási térfogat egy intravénás adag razagilin után 243 l. A 14C izotóppal jelölt razagilin egyszeri orális beadása után a plazmafehérjékhez való kötődése kb. 60?70 %-os. Biotranszformáció: A razagilin a kiválasztása előtt csaknem teljes biotranszformáción megy keresztül a májban. A razagilin metabolizmusa két fő útvonalon történik: N-dealkilációval és/vagy hidroxilációval, melyeknek során 1-aminoindán, 3-hidroxi-N-propargil-1-aminoindán és 3-hidroxi-1-aminoindán keletkezik. Az in vitro kísérletek azt mutatják, hogy a razagilin mindkét anyagcsereútja a citokróm P450 rendszerétől függ, és a razagilin metabolizmusában szerepet játszó fő izoenzim a CYP1A2. Megállapították azt is, hogy a razagilin és metabolitjainak fő eliminációs útja a glükuronid-konjugáció. Elimináció: A 14C izotóppal jelölt razagilin orális adása után az elimináció elsősorban vizelettel (62,6 %) és másodsorban széklettel (21,8 %) történt, a bevitt dózis 84,4 %-a volt visszanyerhető 38 napos időtartam alatt. A razagilin kevesebb mint 1 %-a változatlan formában választódott ki a vizelettel. Linearitás/nem-linearitás: A razagilin farmakokinetikája a 0,5?2 mg-os dózistartományon belül lineáris. Terminális felezési ideje 0,6?2 óra. Speciális betegcsoportok Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC 80 %-kal, a Cmax 38 %-kal nőtt. Mérsékelt fokú májkárosodás esetén az AUC 568 %-kal és a Cmax 83 %-kal nőtt (lásd a 4.4 pontot). Vesekárosodásban szenvedő betegek Az enyhe (kreatinin-clearance 50?80 ml/perc) és mérsékelt (kreatinin-clearance 30?49 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a razagilin farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak, mint az egészségeseknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A razagilin in vivo és egyes bakteriális vagy hepatocyta alapú in vitro rendszerekben nem bizonyult genotoxikus hatásúnak. Magas citotoxicitású, a klinikai alkalmazás során el nem érhető koncentrációkban a razagilin a metabolikus aktivációja során a kromoszóma-aberrációk számának emelkedését idézte elő. Patkányoknál az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 84?339-szeresének megfelelő szisztémás expozíció mellett a razagilin nem volt rákkeltő. Egereknél az 1 mg/nap dózisú humán alkalmazás során várható plazma-expozíció 144?213-szorosának megfelelő szisztémás expozíció mellett a kombinált bronchioláris/alveoláris adenoma és/vagy carcinoma előfordulási gyakoriságának növekedését észlelték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 28, 56, 60 vagy 100 db tabletta oPA/Al//PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Goodwill Pharma Kft. 6724 Szeged, Cserzy Mihály u. 32. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23185/01 28x oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23185/02 56x oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23185/03 60x oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-23185/04 100x oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017.április 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2018. április 19. 10 OGYÉI/20959/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a razagilin terhesség alatt történő adására vonatkozóan. Az állatkísérletek nem utalnak arra, hogy a razagilin akár közvetlen, akár közvetett módon károsan befolyásolná a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a születés utáni fejlődést (lásd az 5.3 pontot). A Determan terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Szoptatás Kísérletes adatok azt mutatják, hogy a razagilin gátolja a prolaktin-elválasztást, és így gátolhatja a tejtermelést. Nem ismeretes, hogy a razagilin kiválasztódik-e az anyatejbe. Szoptató anyáknak csak óvatossággal adható a Detreman. | 
