Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Világoskék, kerek, mindkét oldalán domború, 12,20 ± 0,20 mm átmérőjű, filmtabletta, egyik oldalán „TN245”, másikon pedig „M” bevéséssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMylan Pharmaceuticals Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 245 mg tenofovir-dizoproxilt tartalmaz (maleát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 155 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Hidroxipropil-cellulóz, alacsony szubsztitúciós fokú Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Filmbevonat Hipromellóz Laktóz-monohidrát Titán-dioxid (E 171) Triacetin Indigókármin alumínium lakk (E 132) Javallat4.1 Terápiás javallatok HIV-1-fertőzés A Tenofovir disoproxil 245 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott. Felnőtteknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés előnyös hatását HIV-1-fertőzés esetén egy, korábban nem kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálat támasztja alá, melyben nagy virális terhelésű (> 100 000 kópia/ml) betegek is részt vettek. Az előnyös hatást támasztották alá továbbá olyan vizsgálatok, amelyekben a tenofovir-dizoproxilt stabil alapkezeléshez (többnyire három gyógyszerből álló terápiához) adták hozzá korábban antiretrovirális kezelésben részesült, korai virológiai hatástalanságot mutató betegek esetében (< 10 000 kópia/ml, a betegek többségénél < 5000 kópia/ml). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtabletta HIV-1-fertőzött, NRTI-rezisztenciát vagy az első vonalbeli gyógyszerek alkalmazását kizáró toxicitást mutató, 12 - <18 éves serdülők kezelésére is javallott. Korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél a tenofovirdizoproxil alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia-vizsgálatának és/vagy kezelési kórtörténetének alapján kell dönteni. Hepatitis B-fertőzés A245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtabletta olyan felnőttek krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallt, akiknek: • májbetegsége kompenzált, igazolt az aktív vírusreplikáció, tartósan emelkedett glutamát-piruvát transzamináz (GPT vagy ALAT) -szérumszintjük és szövettanilag igazolt aktív májgyulladásuk és/vagy fibrosisuk van (lásd 5.1 pont). • igazolt a lamivudin-rezisztens hepatitis B-vírus jelenléte (lásd 4.8 és 5.1 pont) • májbetegsége dekompenzált (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtabletta olyan 12 és < 18 év közötti serdülők krónikus hepatitis B-fertőzésének kezelésére javallt, akiknek: • májbetegsége kompenzált, igazolt az immunológiai szempontból aktív betegség jelenléte, azaz az aktív vírusreplikáció, és a tartósan emelkedett szérum GPT-szint vagy a szövettanilag igazolt közepes–súlyos májgyulladás és/vagy fibrosis. Gyermekeknél és serdülőknél a kezelés megkezdésére vonatkozó döntéssel kapcsolatban lásd a 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a HIV-fertőzés és/vagy a krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie. Adagolás Felnőttek A tenofovir-dizoproxil javasolt adagja HIV-fertőzés vagy krónikus hepatitis B kezelésére per-os naponta egyszer 245 mg (egy tabletta), étkezés közben. A gyermekgyógyászati (serdülő) betegek kezelésére vonatkozó döntést az egyes betegek igényeinek gondos mérlegelése és a jelenlegi gyermekgyógyászati kezelési irányelvek, beleértve a kiindulási szövettani információk alapján kell meghozni. A hosszú távú virológiai szuppresszió előnyeit a terápia folytatásával mérlegelni kell a tartós kezelés kockázatával szemben, beleértve a rezisztens hepatitis Bvírus megjelenését és a csont- és a vesetoxicitás hosszú távú hatását illető bizonytalanságot (lásd 4.4 pont). A szérum GPT-értéknek tartósan, a kezelés előtt legalább 6 hónapig emelkedettnek kell lennie az olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek kompenzált májbetegsége van HBeAg-pozitív hepatitis B miatt, és legalább 12 hónapig a HBeAg-negatív hepatitis B betegeknél. A kezelés időtartama krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt és serdülő korú betegeknél A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés megszakítása az alábbi esetekben mérlegelendő: - HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 6-12 hónapon keresztül kell alkalmazni a kezelést a HBe szerokonverzió igazolása (HBeAg és HBV-DNS eltűnése, anti-HBe kimutatásával két egymást legalább 3-6 hónappal követő szérummintán) után, illetve a HBs szerokonverzióig, vagy ha a hatásosság csökken (lásd 4.4 pont). A szérum GPT- és HBVDNS-szintje a kezelés befejezése után a késői virológiai relapszus észlelése érdekében rendszeresen ellenőrizendő. - HbeAg-negatív, cirrhosisban nem szenvedő betegek esetén a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig, vagy a hatásosság bizonyított elmúlásáig folytatni kell. A kezelés megszakítása szintén fontolóra vehető stabil virológiai szuppresszió elérése után (azaz legalább 3 évig), feltéve hogy a szérum GPT- és HBV-DNS-szinteket a kezelés megszakítása után rendszeresen utánkövetik bármely virológiai relapszus detektálásához. Két évnél hosszabb kezelés esetén rendszeres felülvizsgálat ajánlott annak megállapítására, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő-e a beteg számára. Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél a kezelés megszüntetése nem javasolt. Más, alkalmas kiszerelésű gyógyszerkészítmények alkalmazhatók – ha beszerezhetők – HIV-1- fertőzés és a krónikus hepatitis B kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akiknél nem megfelelő a szilárd gyógyszerforma. A Tenofovir disoproxil Viatris kizárólag 245 mg-os filmtabletta formájában kapható. Szükség esetén más, alkalmas kiszerelésű gyógyszereket lehet alkalmazni, amennyiben kapható ilyen. Gyermekek és serdülők: HIV-1: A tenofovir-dizoproxil javasolt adagja 12 - <18 éves, ?35 kg testtömegű serdülők részére 245 mg (egy tabletta) naponta egyszer, per os, étkezés közben bevéve (lásd 4.8 és 5.1 pont). A 2 és <12 év közötti, HIV-1-fertőzött gyermekek a tenofovir-dizoproxil csökkentett adagolásával kezelhetők. A Tenofovir disoproxil Viatris csak 245 mg-os filmtablettaként kapható, ezért 2 és <12 év közötti gyermekek kezelésére nem alkalmas. Szükség esetén más, alkalmas kiszerelésű gyógyszereket lehet alkalmazni, amennyiben kapható ilyen. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb, HIV-1-fertőzött gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Krónikus hepatitis B: A 12 és < 18 év közötti és ? 35 kg testtömegű serdülők esetén a tenofovir-dizoproxil javasolt adagja per os, naponta egyszer 245 mg (egy tabletta), étkezés közben (lásd 4.8 és 5.1 pont). A kezelés optimális időtartama jelenleg nem ismert. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 2 - < 12 éves vagy < 35 kg testtömegű, krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Más, alkalmas kiszerelésű gyógyszerek alkalmazhatók – ha beszerezhetők – a HIV-1-fertőzés és a krónikus hepatitis B kezelésére olyan 12 és <18 év közötti serdülőknél, akiknél nem megfelelő a szilárd gyógyszerforma. Kihagyott adag Ha egy beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy tenofovir-dizoproxil adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a tenofovir-dizoproxilt étkezés alkalmával, és folytassa a szokásos adagolását. Ha több mint 12 óra telt el a tenofovir-dizoproxil adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha a tenofovir-dizoproxil bevétele után több mint 1 órával a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát. Ha a tenofovir-dizoproxil bevételét követő 1 óra után hány a beteg, nem szükséges egy másik adagot bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne megfogalmazni a 65 éven felüli betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A tenofovir a vesén keresztül választódik ki; veseműködési zavarban szenvedő betegeknél jelentősen megnő a tenofovir-expozíció. Felnőttek A tenofovir-dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő felnőtt betegek esetén, továbbá a hosszú távú biztonságosságra vonatkozó adatok enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 50-80 ml/perc) szenvedő betegek esetén még nem kerültek kiértékelésre. Ezért a tenofovir-dizoproxilt a vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha a kezelés lehetséges előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat. Olyan felnőtt betegek esetén, akik kreatinin-clearance-e kisebb mint 50 ml/perc, beleértve a hemodializált betegeket is, a napi tenofovir-dizoproxil csökkentett adagjának biztosításához a tenofovir-dizoproxil 33 mg/g granulátum alkalmazása ajánlott. Enyhe fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: 50-80 ml/perc) Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott számú adat támasztja alá enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a 245 mg tenofovir-dizoproxil napi egyszeri adását. Közepes fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance: 30-49 ml/perc) Mivel a 245 mg-os tabletta nem teszi lehetővé az alacsonyabb adagok bevitelét, ezért a 245 mg-os tabletta alkalmazása esetén hosszabb adagolási intervallumokra lehet szükség. Egyszeri dózis alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok modellezése alapján különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, HIV negatív és nem HBV-fertőzött betegeknél 245 mg tenofovir-dizoproxil 48 óránként alkalmazható, beleértve a hemodialízisre szoruló, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedőket is, azonban ezt klinikai vizsgálatok nem erősítették meg. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) és hemodializált betegek Mivel a tabletta más hatáserősségű kiszerelésekben nem kapható, az adagolást nem lehet megfelelő pontossággal módosítani, ezért az alkalmazása ennél a betegcsoportnál nem ajánlott. Ha nincs más lehetséges kezelési mód, az alábbi elnyújtott dózisintervallumokat lehet használni: Súlyos fokú vesekárosodás: 245 mg tenofovir-dizoproxil beadható 72-96 óránként (heti kétszeri adagolás). Hemodializált betegek: A hemodialízis kezelés befejezése után 245 mg tenofovir-dizoproxil adható be hétnaponta*. Ezeket a dózisintervallum módosítási sémákat klinikai vizsgálatok során nem erősítették meg. A szimulációk azt sugallják, hogy az elnyújtott dózisintervallum a tenofovir-dizoproxil 245 mg-os filmtabletta alkalmazásával nem optimális, és fokozott toxicitást, valamint nem megfelelő választ eredményezhet. Ezért a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). *Általában heti egy gyógyszeradag, ha a beteg hetente három alkalommal négyórás hemodialízis vagy egyszeri, 12 órás kumulatív hemodialízis kezelésben részesül. A nem hemodializált betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 10 ml/perc, adagolási javaslat nem adható. Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha a krónikus hepatitis B-fertőzésben (egyidejű HIV-fertőzéssel vagy a nélkül) szenvedő betegeknél a tenofovir-dizoproxil-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Tenofovir disoproxil Viatris tablettát naponta egyszer, per-os, étkezés közben kell bevenni. Ugyanakkor rendkívüli esetekben a Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg filmtablettát legalább 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében történő szétesését követően is be lehet venni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános A tenofovir-dizoproxil terápia megkezdése előtt minden HBV-fertőzött betegnek fel kell ajánlani a HIV-antitest-vizsgálat elvégzését (lásd alább, Egyidejű HIV-1 és hepatitis B-fertőzés). Krónikus hepatitis B A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy nem bizonyított, hogy a tenofovir-dizoproxil megakadályozná a HBV szexuális kontaktus vagy vér útján való terjedését. Megfelelő óvintézkedésekre a továbbiakban is szükség van. Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel - A Tenofovir disoproxil Viatris más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg nem alkalmazható. - A Tenofovir disoproxil Viatris egyidejűleg nem alkalmazható adefovir-dipivoxillal. - A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Hármas nukleozid-/nukleotid terápia HIV-1-fertőzött betegeknél a korai stádiumban jelentkező nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be abban az esetben, ha a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. Vesére és csontra gyakorolt hatások felnőtteknél Vesére gyakorolt hatások A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatinin-szintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Vesefunkció monitorozása A tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, három havi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges. Vesével kapcsolatos kezelés Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance 50 ml/perc-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan felnőtt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke 50 ml/perc alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása is megfontolandó. A tenofovir-dizoproxil -kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása (pl. aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirrel, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirrel vagy interleukin-2-vel). Ha a tenofovir-dizoproxil és a nephrotoxicus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák. Tenofovir-dizoproxilt ritonavirral vagy kobicisztáttal megerősített proteáz inhibitorral kombinációban kapó betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél a tenofovir-dizoproxil és egy megerősített proteáz-inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell. A tenofovir-dizoproxilt klinikailag nem értékelték olyan betegeknél, akik olyan gyógyszereket kaptak, amelyek ugyanazon a renális úton választódnak ki (ilyen pl. a cidofovir, amely ismert nephrotoxicus gyógyszer), beleértve a humán szerves anion transzporter (human organic anion transporter, hOAT) 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket. Ezen vese-transzporter fehérjék felelősek valószínűleg a tubuláris szekrécióért, továbbá a tenofovir és a cidofovir vese útján történő kiürítésében is szerepük van. Ezért együttes alkalmazás esetén, az ugyanazon a renális úton (beleértve a hOAT 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket) kiválasztódó gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai megváltozhatnak. Ha lehetséges, kerülni kell ezeknek az ugyanazon a renális úton kiválasztódó gyógyszereknek az együttes alkalmazását, de ha ez elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás A tenofovir-dizoproxil renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek károsodott veseműködésű felnőtt betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). Felnőtt betegek, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/perc, beleértve a hemodialíziskezelésben részesülő betegeket Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a tenofovir-dizoproxil biztonságosságáról és hatásosságáról károsodott veseműködésű betegek esetében. Ezért a tenofovir-dizoproxil csak akkor alkalmazandó, ha a kezelés lehetséges előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat. A súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek és hemodialízist igénylő betegek esetén a tenofovir-dizoproxil-kezelés nem javasolt. Amennyiben alternatív kezelés nem áll rendelkezésre a gyógyszer dózisintervallumát módosítani kell, és a veseműködést gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Csontra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont). A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir dizoproxilkezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, az osteoporosisos betegeknél illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekeknél és serdülőknél A csontra gyakorolt és a nephrotoxicitással kapcsolatos hosszú távú hatásokat illetően jelenleg még bizonytalanság van. Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis. Ezért a kezelés előny-kockázat profiljának minden esetre, külön-külön történő, megfelelő meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt. Vesére gyakorolt hatások A GS-US-104-0352 jelű vizsgálat során a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be, HIV-1-fertőzött 2 - <12 éves gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Vesefunkció monitorozása A felnőttekhez hasonlóan, a vesefunkciós értékeket (kreatinin-clearance és a szérum foszfátszintje) a kezelés előtt fel kell mérni, illetve a kezelés ideje alatt monitorozni kell (lásd fent). Vesével kapcsolatos kezelés Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermek vagy serdülő szérumfoszfát-szintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Amennyiben vese-rendellenességek gyanúja merül fel vagy azokat észlelnek, nefrológus szakemberhez kell fordulni a tenofovir-dizoproxillal történő kezelés megszakításának mérlegelése céljából. A tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata Itt is a felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd fentebb). Vesekárosodás A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A tenofovir-dizoproxil- kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés során vesekárosodás lép fel. Csontra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Amennyiben gyermekeknél vagy serdülőknél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni. Májbetegségek Májtranszplantált betegek esetében biztonságossági és hatásossági adatok nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok korlátozottak olyan HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetében, akik dekompenzált májbetegségben szenvednek, és akiknek a Child-Pugh-Turcotte-pontszáma (CPT-pontszám) > 9. Az ilyen betegek esetén magasabb a súlyos, májat vagy vesét érintő mellékhatások kialakulásának a kockázata. Ezért a hepatobiliaris és renalis paramétereket ebben a betegpopulációban szorosan monitorozni kell. A hepatitis exacerbatiói Fellobbanások a kezelés során: Aránylag gyakori a krónikus hepatitis B spontán exacerbatiója, amelyet a szérum GPT-szint átmeneti emelkedése jellemez. Az antivirális terápia kezdete után egyes betegeknél a szérum GPT-szint megemelkedhet (lásd 4.8 pont). Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum GPT-szint emelkedése általában nem jár együtt a szérum bilirubin-koncentráció növekedésével vagy decompensatio hepatis-szal. Cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis exacerbatióját követően nagyobb a decompensatio hepatis veszélye, ezért őket kezelésük során fokozott figyelemmel kell követni. Fellobbanások a kezelés megszakítása után: A hepatitis akut exacerbatiójáról számoltak be olyan betegek esetében is, akik megszakították a hepatitis B-kezelést. A kezelés után fellépő exacerbatiók általában a HBV-DNS-szintjének emelkedésével járnak együtt, és az esetek nagy része úgy tűnik, magától gyógyul. Beszámoltak azonban súlyos, köztük halálos kimenetelű exacerbatiókról is. A májfunkciót a hepatitis B-kezelés megszakítását követően rendszeres időközönként, klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal, legalább 6 hónapon keresztül monitorozni kell. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem javasolt, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója decompensatio hepatishoz vezethet. A májat érintő súlyosbodások dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél különösen súlyosak, és néha halálos kimenetelűek is lehetnek. Egyidejű hepatitis C- vagy D-fertőzés: Egyidejűleg hepatitis C -vagy D-vírussal fertőzött betegek esetében nem állnak rendelkezésre a tenofovir hatásosságára vonatkozó adatok. Egyidejű HIV-1 és hepatitis B-fertőzés: A HIV-rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a tenofovir-dizoproxil csak megfelelő antiretrovirális kombinációs kezelés részeként alkalmazható együttes HIV/HBV-fertőzés esetén. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Meg kell azonban jegyezni, hogy a GPT-szint tenofovir-kezelés alatti emelkedése a HBV-clearance velejárója lehet, lásd feljebb az A hepatitis exacerbatiói c. részt. Együttes alkalmazása bizonyos hepatitis C vírus elleni antivirális szerekkel A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV kezelési sémával alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni a ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és tenofovir-dizoproxil plusz valamely megerősített hatású HIV proteáz-inhibitor (pl. atazanavir vagy darunavir) egyidejű alkalmazásához társuló potenciális kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar fokozott kockázatával rendelkező betegek esetében. A tenofovir-dizoproxil- és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést plusz megerősített hatású HIV proteáz-inhibitort egyidejűleg kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Idősek A tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, a tenofovir-dizoproxil alkalmazása idős betegeknél fokozott óvatosságot igényel. A Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir-dizoproxilkezelés során szédülés léphet fel. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 és 5.3 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Kezelés A tenofovir hemodialízis útján távolítható el; a tenofovir hemodialízis clearance középértéke (median) 134 ml/perc. Ez idáig nem ismert, hogy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit és a tenofovir ismert kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt A tenofovir-dizoproxil más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg nem alkalmazható. A tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal. Didanozin Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat). Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek Mivel a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a tenofovir-dizoproxil együttes adása a veseműködést csökkentő vagy a hOAT 1, hOAT 3 vagy MRP 4 transzportfehérjéken keresztül zajló aktív tubuláris szekrécióban kompetíciót jelentő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Mivel a takrolimusz befolyásolhatja a veseműködést, tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén szoros monitorozás javasolt. Egyéb interakciók A tenofovir-dizoproxil és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést „^”, a csökkenést „ˇ”, a változatlan állapotot „-”). 1. táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxil és más gyógyszerek között Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás FERTŐZÉS ELLENI SZEREK Antiretrovirális készítmények Proteáz-inhibitorok Atazanavir/Ritonavir (300 naponta 1- szer/100 naponta 1-szer) Atazanavir: AUC: ˇ 25% Cmax: ˇ 28% Cmin: ˇ 26% Tenofovir: AUC: ^ 37% Cmax: ^ 34% Cmin: ^ 29% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Lopinavir/Ritonavir (400 naponta 2- szer./100 naponta 2-szer.) Lopinavir/ritonavir: Nincs számottevő hatása a lopinavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ^ 32% Cmax: - Cmin: ^ 51% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont). Darunavir/Ritonavir (300/100 naponta 2-szer.) Darunavir: Nincs számottevő hatása a darunavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ^ 22% Cmin: ^ 37% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont). NRTI-k Didanozin Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet. A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Adefovir-dipivoxil AUC: - Cmax: - A tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együtt adefovirdipivoxillal (lásd 4.4 pont). Entekavir AUC: - Cmax: - Együttes alkalmazás esetén a tenofovirdizoproxil és az entekavir között nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás. Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Hepatitis C vírus elleni antivirális szerek Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg naponta 1- szer) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg naponta 1- szer/100 mg naponta 1-szer) + Emtricitabin/Tenofovir-dizo proxil (200 mg/245 mg naponta 1- szer) 1 Ledipaszvir: AUC: ^ 96% Cmax: ^ 68% Cmin: ^ 118% Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 : AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 63% Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 45% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 47% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg naponta 1- szer) + Darunavir/Ritonavir (800 mg naponta 1- szer/100 mg naponta 1-szer) + Emtricitabin/Tenofovir-dizo proxil (200 mg/245 mg naponta 1- szer) 1 Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: ˇ 27% Cmax: ˇ 37% GS-3310072 : AUC: - Cmax: - Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 48% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 50% Cmax: ^ 64% Cmin: ^ 59% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg naponta 1- szer) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg naponta 1-szer) Ledipaszvir: AUC: ˇ 34% Cmax: ˇ 34% Cmin: ˇ 34% Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 : AUC: - Cmax: - Cmin: - Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 98% Cmax: ^ 79% Cmin: ^ 163% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg naponta 1- szer) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg naponta 1-szer) Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 : AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: - Cmin: ^ 91% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg naponta 1- szer) + Dolutegravir (50 mg naponta 1-szer) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproxil (200 mg/245 mg naponta 1-szer) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 AUC: - Cmax: - Cmin: - Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Dolutegravir AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 65% Cmax: ^ 61% Cmin: ^ 115% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg naponta 1- szer) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg naponta 1- szer/100 mg naponta 1-szer) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproxil (200 mg/245 mg naponta 1- szer) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 : AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% Velpataszvir: AUC: ^ 142% Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 301% Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 39% Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 29% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 39% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovirdizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg naponta 1- szer) + Darunavir/Ritonavir (800 mg naponta 1- szer/100 mg naponta 1-szer) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproxil (200 mg/245 mg naponta 1- szer) Szofoszbuvir: AUC: ˇ28% Cmax: ˇ 38% GS-3310072 : AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 24% Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 39% Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 52% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovirdizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg naponta 1- szer) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg naponta 1- szer) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproxil (200 mg/245 mg naponta 1- szer) Szofoszbuvir: AUC: ˇ 29% Cmax: ˇ 41% GS-3310072 : AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% Cmin: ^ 63% Lopinavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 42% Cmin: - A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovirdizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg naponta 1- szer) + Raltegravir (400 mg naponta 2-szer) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproxil (200 mg/245 mg naponta 1- szer) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 : AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Raltegravir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 21% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: ^ 46% Cmin: ^ 70% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg naponta 1- szer) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg naponta 1-szer) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ^ 38% GS-3310072 : AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: ˇ 53% Cmax: ˇ 47% Cmin: ˇ 57% Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 81% Cmax: ^ 77% Cmin: ^ 121% A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz egyidejű alkalmazása mellett a velpataszvir plazmakoncentrációjának csökkenése várható. A szofoszbuvir/velpataszvirnek efavirenz tartalmú kezelési sémákkal egyidőben történő alkalmazása nem ajánlott. Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg naponta 1- szer) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg naponta 1-szer) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 : AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: ^ 44% Cmin: ^ 84% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg naponta 1-szer) 3 + Darunavir (800 mg naponta 1-szer) + Ritonavir (100 mg naponta 1-szer) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproxil (200 mg/245 mg naponta 1-szer) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% Cmin: nem áll rendelkezésre GS-3310072 : AUC: - Cmax:- Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Voxilaprevir: AUC: ^ 143% Cmax:^ 72% Cmin: ^ 300% Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 34% Ritonavir: AUC: ^ 45% Cmax: ^ 60% Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 39% Cmax: ^ 48% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovirdizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). 23 Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax- és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir (400 mg naponta 1-szer) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg naponta 1-szer) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 19% GS-3310072 : AUC: - Cmax: ˇ 23% Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 25% Cmin: - Nem szükséges a dózis módosítása. 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott. 2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. 3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el. Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok Együttes alkalmazás esetén nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a tenofovir-dizoproxil és az alábbi gyógyszerek között: emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, szakvinavir (ritonavirral megerősített hatású), metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimusz vagy a hormonális fogamzásgátló norgesztimát/etinil-ösztradiol. A tenofovir-dizoproxilt étkezés közben kell bevenni, mivel az étel fokozza a tenofovir biohasznosulását (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása HIV-1 és hepatitis B: Tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). HIV-1: A tenofovir-dizoproxil és egyéb antiretrovirális hatóanyag együttes alkalmazása esetén a betegek körülbelül harmadánál várható mellékhatások megjelenése. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt emésztőrendszeri panaszokban nyilvánulnak meg. A tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt betegek mintegy 1%-a szakította meg a kezelést emésztőrendszeri panaszok miatt. Hepatitis B: A tenofovir-dizoproxil alkalmazása esetén a betegek körülbelül negyedénél várható mellékhatások megjelenése, amelyek többsége enyhe. A HBV-fertőzött betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxil hatására leggyakrabban előforduló mellékhatás a hányinger (5,4%) volt. A hepatitis akut exacerbatiójáról számoltak be kezelés alatt álló betegek, illetve olyan betegek esetén, akik megszakították a hepatitis B-kezelést (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A tenofovir-dizoproxil mellékhatásainak felmérése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A 2. táblázat az összes mellékhatást tartalmazza. HIV-1 klinikai vizsgálatok: A mellékhatások HIV-1 klinikai vizsgálatok adataiból származó felmérése két vizsgálat tapasztalatain alapul, melyekben összesen 653, korábban már kezelt beteg 24 hétig tenofovir-dizoproxilt (n = 443) vagy placebót (n = 210) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva. Ezen kívül kettős vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálatot is végeztek, melyben összesen 600, korábban nem kezelt beteg vett részt, akik 144 hétig lamivudinnal és efavirenzzel kombinált 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelést (n = 299) vagy sztavudint (n = 301) kaptak. Hepatitis B klinikai vizsgálatok: A HBV klinikai vizsgálatok adataiból a mellékhatásokat elsősorban két kettős vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálat során mérték fel, amelyekben 641, krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt beteg 48 hétig napi 245 mg tenofovir-dizoproxil-kezelést (n = 426) vagy napi 10 mg adefovir-dipivoxilt (n = 215) kapott. A 384 héten át folytatott kezelés során megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profiljában leírtakkal. Tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a kezdeti, a kezelés első 4 hete után jelentkező, körülbelül -4,9 ml/perc (a Cockroft-Gault-képlet alapján), illetve -3,9 ml/perc/1,73 m2 (az MDRD [modification of diet in renal disease] képlet alapján) csökkenést követően a veseműködés kiindulási értékéhez viszonyított, éves csökkenési üteme -1,41 ml/perc (a Cockroft-Gault-képlet alapján), illetve -0,74 ml/perc/1,73 m2 (az MDRD-képlet alapján) volt évente. Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilját dekompenzált májbetegek esetében egy olyan kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat (GS-US-174-0108) során értékelték, amelyben a felnőtt betegek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 45) vagy emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt (n = 45) vagy entekavirt (n = 22) kaptak. A tenofovir-dizoproxil terápiás karon a betegek 7%-a hagyta abba a kezelést nemkívánatos esemény miatt, a betegek 9%-ánál tapasztalták a szérum kreatininszint ? 0,5 mg/dl-es, igazolt emelkedését vagy a < 2 mg/dl-es, igazolt szérum foszfátszintet a 48 hét alatt. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entakavir-kar között. A 168. hét után a tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 16%-ánál (7/45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxilcsoportban a betegek 4%-ánál (2/45), az entekavir-csoportban pedig a betegek 14%-ánál (3/22) észleltek tolerálhatósági kudarcot. A szérum kreatininszintjének ? 0,5 mg/dl-es igazolt növekedését, illetve a < 2 mg/dl-es igazolt szérum foszfátszintet a tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 13%- ánál (6/45), az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek 13%-ánál (6/45), az entekavir-csoportban pedig a betegek 9%-ánál (2/22) észlelték. A 168. héten a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek e populációjában a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban és 14% (3/22) az entekavir-csoportban. A hepatocellularis carcinoma aránya 18% (8/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 7% (3/45) az emtricitabin plusz tenofovir-dizoproxil-csoportban és 9% (2/22) az entekavir-csoportban. Magasabb kiindulási CPT-pontszámmal rendelkező betegek esetében magasabb volt a súlyos nemkívánatos események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Lamivudin-rezisztens krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek: Nem azonosítottak tenofovir-dizoproxil okozta új mellékhatást abban a randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0121), melynek során 280, lamivudin-rezisztens beteg kapott tenofovir-dizoproxilt (n = 141) vagy emtricitabint/tenofovir-dizoproxilt (n = 139) 240 héten keresztül. A kezeléssel feltételezhetően összefüggésbe hozható (legalábbis lehetséges) mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (? 1/10 000 – < 1/1000). 2. táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia1 Nem gyakori: hypokalaemia1 Ritka: tejsavas acidózis Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: szédülés Gyakori: fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: hasi fájdalom, haspuffadás, flatulentia Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett transzaminázszint Ritka: hepaticus steatosis, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütések Ritka: angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: csontsűrűség csökkenés3 Nem gyakori: rhabdomyolysis1 , izomgyengeség1 Ritka: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez vezet)1, 2, myopathia1 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: emelkedett kreatininszint, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) Ritka: akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist)2 , nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia Gyakori: fáradtság 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között nem figyelték meg. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg, a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között a tenofovir-dizoproxil-expozíciónak kitett összes beteg száma alapján (n = 7319). 3 Ennek a mellékhatásnak a gyakoriságát TDF-fel kezelt, HBV-fertőzött betegek bevonásával végzett, különböző klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok alapján becsülték meg. Lásd 4.4 és 5.1 pont. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése HIV-1 és hepatitis B: Vesekárosodás Mivel a tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). | 
