Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (Solostar) Tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Gyártósanofi-aventis groupe Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Suliqua 100 egység/ml + 50 mikrogramm/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 300 egység glargin inzulint* és 150 µg lixiszenatidot tartalmaz 3 ml oldatban. Milliliterenként 100 egység glargin inzulint és 50 mikrogramm lixiszenatidot tartalmaz. Adagolási egységenként 1 egység glargin inzulint és 0,5 µg lixiszenatidot tartalmaz. Suliqua 100 egység/ml + 33 mikrogramm/ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 300 egység glargin inzulint* és 100 µg lixiszenatidot tartalmaz 3 ml oldatban. Milliliterenként 100 egység glargin inzulint és 33 mikrogramm lixiszenatidot tartalmaz. Adagolási egységenként 1 egység glargin inzulint és 0,33 mikrogramm lixiszenatidot tartalmaz. *A glargin inzulin előállítása rekombináns DNS technológiával, az Escherichia coli baktériumból történik. Az injekciós tollon található adagkijelző ablak az adagolási egységek számát mutatja. Ismert hatású segédanyag(ok) 2,7 milligramm metakrezolt tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása glicerin 85%-os metionin metakrezol cink-klorid koncentrált sósav (pH beállításhoz) nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Suliqua a nem megfelelően beállított, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek glikémiás kontrolljának javítására javallott az étrend és a testmozgás kiegészítésére, nátrium-glükóz kotranszporter-2- (SGLT-2) gátlókkal vagy anélkül alkalmazott metformin mellé. A glikémiás kontrollra gyakorolt hatással kapcsolatos vizsgálati eredményeket és a vizsgált populációt lásd a 4.4 és az 5.1 pontban. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Suliqua különböző adagolási lehetőséget biztosító, kétféle előretöltött injekciós tollban, azaz Suliqua (10-40) injekciós toll illetve Suliqua (30-60) injekciós toll, kapható. Az injekciós tollak hatáserőssége közti különbség a tollak dózistartományán alapul. • A Suliqua 100 egység/ml + 50 mikrogramm/ml előretöltött injekciós tollal adagolási egységenként 10-40 egység glargin inzulin és 5-20 µg lixiszenatid kombinációja adható be (Suliqua (10-40) injekciós toll). • A Suliqua 100 egység/ml + 33 mikrogramm/ml előretöltött injekciós tollal adagolási egységenként 30-60 egység glargin inzulin és 10-20 µg lixiszenatid kombinációja adható be (Suliqua (30-60) injekciós toll). A gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében a gyógyszert felíró orvosnak meg kell győződnie arról, hogy a megfelelő hatáserősség és a pontos adagolási egységek szerepelnek a recepten (lásd 4.4 pont). Adagolás Az adagot egyénre szabottan, a klinikai válasz és a beteg inzulin igényének alapján kell beállítani. A lixiszenatid adagja a glargin inzulin adagjával együtt nő vagy csökken és attól is függ, melyik injekciós tollat használják. Kezdő adag A Suliqua kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni a bázis inzulinnal, vagy a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1)-receptor-agonistával, vagy egyéb, nem metformin és SGLT-2-gátló orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerrel végzett kezelést. A Suliqua kezdő adagját a korábbi antidiabetikus kezelés alapján határozzák meg, és úgy, hogy a lixiszenatid ajánlott, 10 µg-os kezdő adagját ne lépje túl. Előző kezelés Inzulin naiv betegek (Orális antidiabetikus kezelés vagy GLP-1receptor-agonista kezelés) Glargin inzulin (100 egység/ml) ** ? 20 - < 30 egység Glargin inzulin (100 egység/ml) ** ? 30 - ? 60 egység Kezdő adag és injekciós toll Suliqua (10-40) injekciós toll 10 adagolási egység (10 egység/5 µg)* 20 adagolási egység (20 egység/10 µg)* Suliqua (30-60) injekciós toll 30 adagolási egység (30 egység/10 µg)* * glargin inzulin egységek (100 egység/ml)/µg lixiszenatid A kevesebb mint 20 egység glargin inzulint alkalmazó betegek inzulin naiv betegnek tekinthetők. **Amennyiben egy másik bázis inzulint alkalmaztak: • Naponta kétszer alkalmazott bázis inzulin vagy glargin inzulin (300 egység/ml) esetén, a Suliqua kezdő adagjának kiválasztásához a korábban alkalmazott teljes napi adagot 20%-kal csökkenteni kell. • Bármely egyéb bázis inzulin esetén ugyanazokat a szabályokat kell alkalmazni, mint a glargin inzulin (100 egység/ml) esetében. A maximális napi adag 60 egység glargin inzulin és 20 µg lixiszenatid, mely 60 adagolási egységnek felel meg. A Suliqua injekciót naponta egyszer, étkezés előtt egy órán belül kell beadni. Célszerű ahhoz az étkezéshez kapcsolódóan alkalmazni az injekciót lehetőleg mindennap ugyanakkor, amelyik a legkényelmesebbnek választott étkezés. Adagbeállítás A Suliqua injekciót az egyes betegek egyéni inzulinigényének megfelelően kell adagolni. Javasolt a glikémiás kontrollt az éhomi vércukorszint alapján végzett dózisbeállítással optimalizálni (lásd 5.1 pont). A vércukorszint szoros ellenőrzése javasolt az átállás idején és az azt követő hetekben. • Ha a beteg Suliqua (10-40)-es injekciós tollal kezdi a kezelést, az adag 40 adagolási egységig állítható be ezzel az injekciós tollal. • A napi 40 adagolási egységnél nagyobb adagok esetén, a beállítást a Suliqua (30-60) injekciós tollal kell folytatni. • Ha a beteg a Suliqua (30-60) injekciós tollal kezdi a kezelést, a tollal 60 adagolási egységig lehet beállítani az adagot. • 60 adagolási egységnél nagyobb teljes napi adag esetén a Suliqua-t nem szabad alkalmazni. A betegek az adag vagy a beadás idejének módosítását csak a megfelelő vércukorszint ellenőrzéssel együtt történő orvosi felügyelet mellett végezhetik (lásd 4.4 pont). Kimaradt adag Ha a Suliqua egy adagja kimaradt, azt a következő étkezés előtti órában be kell adni. Különleges betegcsoportok Idősek A Suliqua alkalmazható idős betegeknél. Az adagot a vércukorszint monitorozás alapján egyénileg kell beállítani. Idős korban a vesefunkció fokozatos romlása az inzulinigény tartós csökkenéséhez vezethet. Lixiszenatid esetében adagmódosítás az életkor alapján nem szükséges. 75 éves vagy annál idősebb betegnél a Suliqua-val korlátozott a terápiás tapasztalat. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem ajánlott a Suliqua, mivel lixiszenatid alkalmazásával kapcsolatban nincs terápiás tapasztalat ebben a betegcsoportban. Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén adagmódosítás nem szükséges. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az inzulinszükséglet a csökkent inzulinmetabolizmus miatt kisebb lehet. Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél Suliqua alkalmazása esetén a vércukorszint gyakori monitorozás és az adag módosítására lehet szükség. Májkárosodás A lixiszenatid adagjának módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek esetén az inzulinszükséglet a csökkent glükoneogenezis és a csökkent inzulinmetabolizmus következtében kisebb lehet. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a Suliqua alkalmazása esetén a vércukorszint gyakori monitorozása és az adag módosítására lehet szükség. Gyermekek és serdülők A Suliqua injekciónak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Suliqua injekciót a hasfalba, a delta izomba vagy a combba subcutan kell beadni. A lipodystrophia és a cutan amyloidosis (lásd 4.4 és 4.8 pont) kockázatának csökkentése érdekében az injekció beadási helyét egy területen belül (hasfal, delta izom, comb) váltogatni kell az egymást követő injekciók beadásakor. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy mindig új injekciós tűt használjanak. Az injekciós tűk ismételt használata fokozza a tűk eltömődésének kockázatát, mely aluldozírozást vagy túladagolást okozhat. Eltömődött tű esetén a betegeknek a betegtájékoztatóhoz mellékelt Használati útmutatóban leírt utasításokat kell követniük (lásd 6.6 pont). Az adagolási hibák és a lehetséges túladagolás elkerülése érdekében Suliqua-t tilos az előretöltött injekciós toll patronjából egy fecskendőbe kiszívni (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. 1-es típusú diabetes mellitus A Suliqua-t nem szabad alkalmazni 1-es típusú diabeteses betegeknél, illetve diabeteses ketoacidosis kezelésére. Az injekció beadási helyének váltogatása A betegeket utasítani kell, hogy folyamatosan váltogassák az injekció beadási helyét a lipodystrophia és a cutan amyloidosis kockázatának csökkentése érdekében. Ha ilyen reakciókat mutató helyekre adják be az inzulin-injekciókat, fennáll az inzulin késleltetett felszívódásának kockázata, ami ronthatja a glykaemiás kontrollt. Beszámoltak arról, hogy hypoglykaemiához vezetett, amikor a beteg hirtelen olyan injekciózási helyre váltott, amely nem volt érintett ilyen elváltozás által. Az injekciózási hely váltása után a vércukorszint monitorozása javasolt, és mérlegelhető az antidiabetikus gyógyszerek dózisának módosítása is. Hypoglykaemia A hypoglykaemia volt a leggyakoribb jelentett mellékhatás a Suliqua-kezelés során (lásd 4.8 pont). A hypoglykaemia akkor fordulhat elő, ha a Suliqua adagja meghaladja a szükségletet. Különösen szoros monitorozást igényelnek és adagmódosítást tehetnek szükségessé azok a tényezők, melyek fokozzák a hypoglykaemiára való hajlamot. Ide tartoznak: - az injekció beadási területének változtatása, - az inzulinérzékenység javulása (pl. a stressz-faktorok megszűntetése), - szokatlan, fokozott vagy hosszú ideig tartó fizikai aktivitás, - interkurrens betegség (pl. hányás, hasmenés), - a szokásosnál kevesebb étel fogyasztása, - kimaradt étkezések, - alkoholfogyasztás, - egyes rendezetlen endokrin zavarok (pl. hypothyreosis, hypophysis elülső lebeny vagy mellékvesekéreg-elégtelenség), - bizonyos, egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés (lásd 4.5 pont), - a lixiszenatid és/vagy az inzulin szulfonilureával kombinációban alkalmazva fokozhatja a hypoglykaemia kockázatát. Ezért a Suliqua nem adható szulfonilureával kombinációban. A Suliqua injekció adagját egyénileg, a klinikai válasz alapján és a beteg inzulinigényének megfelelően kell beállítani (lásd 4.2 pont). Acut pancreatitis A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazása akut pancreatitis kialakulásával jár. Néhány akut pancreatitis esetet jelentettek lixiszenatiddal, bár ok-okozati összefüggést nem igazoltak. A betegeket fel kell világosítani az akut pancreatitis jellemző tüneteiről: a tartós, erős hasi fájdalom. Ha felmerül a pancreatitis gyanúja, a Suliqua alkalmazását fel kell függeszteni. Pancreatitis fennállásának megerősítése esetén a lixiszenatid alkalmazása nem kezdhető újra. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében pacreatitis szerepel. Súlyos gastrointestinális betegség A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazása során gastrointestinális mellékhatások fordulhatnak elő (lásd 4.8 pont). A Suliqua-t nem vizsgálták súlyos gastrointestinális betegségben szenvedő betegeknél, beleértve a súlyos gastroparesist is, ezért a Suliqua alkalmazása nem ajánlott ilyen betegeknél. Súlyos vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance: kevesebb mint 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegeknél nincs terápiás tapasztalat. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vagy végstádiumú vesebetegeknél alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A lixiszenatid kapcsán észlelt elhúzódó gyomorürülés csökkentheti a szájon át alkalmazott gyógyszerek felszívódásának ütemét. A Suliqua-t óvatosan szabad alkalmazni olyan betegeknél, akik gyors gastrointestinális felszívódást vagy gondos klinikai ellenőrzést igénylő, illetve szűk terápiás tartományú készítményt szednek. Ezen készítmények alkalmazására vonatkozó részletes ajánlások a 4.5 pontban találhatóak. Dehidráció A Suliqua-val kezelt betegek figyelmét fel kell hívni a gastrointestinális mellékhatásokkal kapcsolatos dehidráció lehetséges kockázatára, és arra, hogy tegyenek óvintézkedést a folyadékvesztés elkerülésére. Antitestek képződése A Suliqua injekció alkalmazása glargin inzulin- és/vagy lixiszenatidellenes antitestek képződését idézheti elő. Ritkán, a hyper- vagy hypoglykaemiás hajlam csökkentése érdekében ezeknek az antitesteknek a jelenléte a Suliqua adagjának módosítását teheti szükségessé. A gyógyszerelési hibák elkerülése A betegeket utasítani kell arra, hogy mindig, minden injekcióbeadás előtt ellenőrizzék az injekciós toll címkéjét, azért, hogy elkerüljék a Suliqua két különböző hatáserősségének véletlen felcserélését, illetve más injekciós antidiabetikus gyógyszerekkel történő összetévesztést. Az adagolási hibák és a lehetséges túladagolás elkerülése érdekében sem a betegeknek, sem az szakembereknek nem szabad soha a gyógyszert az előretöltött injekciós toll patronjából egy fecskendőbe kiszívni. A Suliqua-val kombinációban alkalmazva nem vizsgált antidiabetikumok A Suliqua-t nem vizsgálták dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlókkal, szulfonilureákkal, glinidekkel, és pioglitazonnal kombinációban. Utazás Az eltérő időzónákból adódó adagolási hibák és az esetleges túladagolások elkerülése érdekében a beteg konzultáljon kezelőorvosával az utazás előtt. Segédanyagok A készítmény adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátrium-mentes". Ez a gyógyszer metakrezolt tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Suliqua nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindamellett a hypoglykaemia vagy a hyperglykaemia következtében, vagy például látászavar miatt, csökkenhet a koncentráló- és a reakcióképesség. Ez veszélyt jelenthet azokban az esetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. autóvezetés vagy gépek kezelése). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy igyekezzenek megelőzni a hypoglykaemiát, amikor autót vezetnek vagy gépeket kezelnek. Ez különösen azoknál a betegeknél fontos, akik kevésbé vagy egyáltalán nem észlelik a hypoglykaemiás állapot figyelmeztető tüneteit, vagy ha esetükben gyakran fordul elő hypoglykaemia. Az említett körülmények mellett megfontolandó, hogy tanácsos-e a járművezetés vagy gépek kezelése. 4.9 Túladagolás Hypoglykaemia és emésztőrendszeri mellékhatások alakulhatnak ki, ha egy beteg a szükségesnél több Suliqua-t kap. Az enyhe hypoglykaemia általában orális szénhidrátbevitellel rendezhető. Szükségessé válhat a gyógyszer adagjának, az étkezési szokásoknak vagy a fizikai aktivitásnak a változtatása. Súlyosabb, kómával, görcsrohammal vagy neurológiai károsodással járó hypoglykaemia esetén glükagont vagy koncentrált iv. glükózt kell adni. A látszólagos klinikai javulás után a hypoglykaemia visszatérhet, így ennek megakadályozására általában szükségszerű a további szénhidrátbevitel és az ellenőrzés. Emésztőrendszeri mellékhatások esetén a betegnél észlelt klinikai jeleknek és tüneteknek megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Suliqua-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az alábbi információk az egyes összetevőkkel végzett vizsgálatokon alapulnak. Farmakodinámiás interakciók Számos vegyület befolyásolja a glükóz metabolizmusát, és ezek a Suliqua adagjának módosítását tehetik szükségessé. A következő vegyületek fokozhatják a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglykaemiára való hajlamot: antihiperglikémiás gyógyszerek, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók, dizopiramid, fibrátok, fluoxetin, monoamin-oxidáz (MAO)-gátlók, pentoxifillin, propoxifen, szalicilátok és szulfonamidok. A vércukorszintcsökkentő hatást gátolhatják a következő hatóanyagok: kortikoszteroidok, danazol, diazoxid, diuretikumok, glukagon, izoniazid, ösztrogének és progesztogének, fenotiazin származékok, szomatotropin, szimpatomimetikus gyógyszerek (pl. epinefrin [adrenalin], szalbutamol, terbutalin), pajzsmirigy hormonok, atípusos antipszichotikumok (pl. olanzapin és klozapin) és proteázgátlók. A béta-blokkolók, a klonidin, a lítium sók és az alkohol fokozhatják, de akár gyengíthetik is az inzulin vércukorszintcsökkentő hatását. A pentamidin hypoglykaemiát válthat ki, melyet esetenként hyperglykaemia követhet. Ezen kívül a szimpatolítikus gyógyszerek, így a béta-blokkolók, a klonidin, a guanetidin és a reszerpin alkalmazása során az adrenerg ellenreguláció jelei gyengülhetnek vagy hiányozhatnak. Farmakokinetikai interakciók A lixiszenatid egy peptid, és nem metabolizálódik a citokróm P450 rendszeren keresztül. Az in vitro vizsgálatokban a lixiszenatid nem befolyásolta a citokróm P450 izoenzimek vagy a vizsgált human traszporterek aktivitását. A glargin inzulinnal kapcsolatban interakciók nem ismeretesek. A gyomorürülés hatása az orálisan alkalmazott gyógyszerekre A lixiszenatid kapcsán észlelt elhúzódó gyomorürülés csökkentheti a szájon át alkalmazott gyógyszerek felszívódásának ütemét. Azokat a betegeket, akik szűk terápiás tartományú vagy gondos klinikai ellenőrzést igénylő gyógyszereket szednek, szorosan monitorozni kell, különösen a lixiszenatid-kezelés kezdetekor. Ezeket a gyógyszereket egységes mód szerint kell alkalmazni a lixiszenatid beadásának idejéhez viszonyítva. Ha ezeket a gyógyszereket étkezés közben kell bevenni, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy amennyiben lehetséges, olyan étkezés során alkalmazzák ezeket a gyógyszereket, amikor nem kerül sor a lixiszenatid alkalmazására. Olyan orálisan adott gyógyszerek esetében, amelyek hatékonysága kiváltképp függ a küszöbkoncentrációtól, mint például az antibiotikumok, a betegnek javasolni kell, hogy ezeket a gyógyszereket a lixiszenatid injekció beadása előtt 1 órával, vagy azt követően 4 órával vegyék be. Azokat a gyomorsav-ellenálló gyógyszerformákat, melyek hatóanyagai érzékenyek a gyomorban történő lebomlásra, a lixiszenatid injekció beadása előtt 1 órával, vagy az injekció beadása után 4 órával kell alkalmazni. Paracetamol A paracetamolt használták model gyógyszerként a lixiszenatid gyomorürülésre gyakorolt hatásának értékelésére. Paracetamol egyszeri 1000 mg-os adagjának alkalmazását követően, függetlenül az alkalmazás időpontjától (a lixiszenatid injekció beadása előtt vagy után), a paracetamol AUC-je és t1/2 (eliminációs felezési ideje) változatlan maradt. Amikor 10 µg lixiszenatid beadását követően 1 vagy 4 órával alkalmazták, a paracetamol a Cmax-értéke 29%-kal illetve 31%-kal csökkent és az átlag tmax 2,0 órával, illetve 1,75 órával később jelentkezett. A paracetamol tmax-értékének további megnyúlását és Cmax-értékének csökkenését előre megjósolták a 20 µg-os fenntartó dózis esetén. Amikor a paracetamolt a lixiszenatid előtt 1 órával alkalmazták, nem észleltek a paracetamol Cmax és tmax -értékeire kifejtett hatást. Ezen vizsgálati eredmények alapján nincs szükség a paracetamol adagjának módosítására, de amikor gyors hatáskezdetre van szükség a hatékonysághoz, figyelmbe kell venni azt, hogy amikor a paracetamolt a lixiszenatid beadása után 1-4 órával alkalmazták a tmax-értéke megnyúlt. Orális fogamzásgátlók Az egy adag orális fogamzásgátló készítmény (0,03 mg etinilösztradiol/0,15 mg levonorgesztrel) estében, amit 1 órával a 10 mcg lixiszentanid beadása előtt vagy 11 órával utána alkalmaztak, az etinilösztradiol és levonorgesztrel Cmax, AUC, t1/2 és tmax-értékei nem változtak. Az orális fogamzásgátló bevétele 1 órával a lixiszenatid injekció beadása előtt vagy 4 órával utána, nem befolyásolta az etinilösztradiol és levonorgesztrel AUC- és t1/2-értékeit, míg az etinilösztradiol Cmax-értéke 52%-kal illetve 39%-kal, és a levonorgesztrel Cmax-értéke 46%-kal illetve 20%-kal csökkent és az tmax 1-3 órával (medián érték) késett. A Cmax-érték csökkenésének korlátozott a klinikai jelentősége és nem szükséges az orális fogamzásgátlók adagolásának módosítása. Atorvasztatin 20 µg lixiszenatid és 40 mg atorvastatin 6 napon át, reggelente történő együttes alkalmazásakor, az atorvasztatin expoziciója nem változott, míg a Cmax 31%-kal csökkent, és a tmax 3,25 órával késett. Nem észleltek ilyen tmax növekedést, amikor az atorvasztatint este alkalmazták, a lixiszenatidot pedig reggel, az atorvasztatin AUC- és Cmax-értékei azonban 27%-kal és 66%-kal nőttek. Ezen változások klinikailag nem jelentősek, ezért lixiszenatiddal történő együttes alkalmazásakor nem szükséges az atorvasztatin adagolásának módosítása. Warfarin és más kumarin származékok 25 mg warfarin és ismételten adagolt 20 µg lixiszenatid egyidejű alkalmazása nem volt hatással az AUC vagy az INR (International Normalized Ratio - nemzetközi normalizált arány) értékekre, miközben a Cmax 19%-kal csökkent, és a tmax 7 órával később jelentkezett. Ezen eredmények alapján a lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a warfarin adagjának a módosítása, azonban a warfarin és/vagy kumarin származékokat szedő betegeknél a lixiszenatid-kezelés megkezdésekor vagy befejezésekor az INR gyakori ellenőrzése javasolt. Digoxin 20 µg lixiszenatid és dinamikus egyensúlyi állapotban adott 0,25 mg digoxin együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-értékét. A digoxin tmax-értéke 1,5 órával késett, a Cmax pedig 26%-kal csökkent. Ezen eredmények alapján a lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a digoxin adagjának módosítása. Ramipril 20 µg lixiszenatid és 5 mg ramipril 6 napon át történt együttes alkalmazása után a ramipril AUC-értéke 21%-kal nőtt, míg a Cmax 63%-kal csökkent. Az aktív metabolit (ramiprilát) AUC- és Cmax--értékeit az együttadás nem befolyásolta. A ramipril és a ramiprilát tmax-értékei kb. 2,5 órával később jelentkeztek. Ezen eredmények alapján a lixiszenatiddal történő együttes alkalmazáskor nem szükséges a ramipril adagjának módosítása. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Suliqua-kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypoglykaemia és az emésztőrendszeri mellékhatások voltak (lásd alább a "Kiválasztott mellékhatások leírása" című szakaszt). A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások az alábbi szervrendszer szerinti osztályozásban, gyakoriság szempontjából csökkenő sorrendben vannak feltüntetve [nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 -<1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)].Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. Táblázat: Jelentett mellékhatások Szervrendszeri kategóriák Előfordulási gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nasopharyngitis Felső légúti infekció Immunrendszeri betegségek és tünetek Urticaria Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hasmenés Hányás Dyspepsia Hasfájás Elhúzódó gyomorürülés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cholelithiasis Cholecystitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Cutan amyloidosis Lipodystrophia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén jelentkező reakció Fáradtság Kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia A következő táblázat a Suliqua és a komparátor*** alkalmazása mellett észlelt igazolt, tünetekkel járó hypoglykaemia (? 3,9 mmol/l) és súlyos hypoglykaemia mértékét mutatja be. 2. Táblázat: Igazolt, tünetekkel járó vagy súlyos hypoglykaemiás mellékhatások Inzulin naív betegek Bázis inzulinról történő átállítás GLP-1 receptoragonistáról*** történő átállítás Suliqua Glargin inzulin Lixiszenatid Suliqua Glargin inzulin Suliqua GLP-1 receptor agonista*** N 469 467 233 365 365 255 256 Igazolt, tünetekkel járó hypoglykaemia* Eseményt észlelő betegek, n (%) 120 (25,6%) 110 (23,6%) 15 (6,4%) 146 (40,0%) 155 (42,5%) 71 (27,8%) 6 (2,3%) Betegévenként előforduló esemény, n 1,44 1,22 0,34 3,03 4,22 1,54 0,08 Súlyos hypoglykaemia** Betegévenként előforduló esemény, n <0,01 0 0,02 <0,01 <0,01 0 * Igazolt, tünetekkel járó hypoglykaemia volt az az esemény, mely során ?3.9 mmol/l mért plazma glükózszinttel kisért tipikus hypoglykaemiás tünetek voltak. ** Súlyos tünetekkel járó hypoglykaemia volt az az esemény, ami másik személy segítségét tette szükségessé szénhidrát, glukagon beadásához vagy egyéb újraélesztési beavatkozáshoz. *** Liraglutid, exenatid naponta kétszer vagy retard, dulaglutid vagy albiglutid Emésztőrendszeri betegségek A kezelés ideje alatt gyakran jelentett mellékhatások voltak a gastrointestinális mellékhatások (hányinger, hányás és hasmenés). A Suliqua-val kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő hányinger, hasmenés és hányás incidenciája sorrendben 8,4%, 2,2% és 2,2% volt. Az emésztőrendszeri mellékhatások többnyire enyhék és átmenetiek voltak. Immunrendszeri betegségek A betegek 0,3%-ánál számoltak be a Suliqua-val esetlegesen összefüggő allergiás reakciókról (urtcaria). Generalizált allergiás reakciók eseteit, köztük anaphylaxiás reakciót és angiooedémát a glargin inzulin és lixiszenatid forgalomba hozatalát követően jelentettek. Immunogenitás A Suliqua alkalmazása glargin inzulin- és/vagy lixiszenatidellenes antitestképződést okozhat. A glargin inzulinellenes antitestképződés incidenciája 21,0% és 26,2% volt. A betegek körülbelül 93%-ánál a glargin inzulinellenes antitestek keresztreaktivitást mutattak a humán inzulinnal. A lixiszenatidellenes antitestképződés incidenciája körülbelül 43% volt. Sem a glargin inzulinellenes antitest státusznak sem a lixiszenatidellenes antitest státusznak nincs klinikailag jelentős befolyása a biztonságosságra és hatásosságra. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lipodystrophia és cutan amyloidosis alakulhat ki az injekció beadási helyén, késleltetve az inzulin felszívódását. Az injekció beadási helyének folyamatos változtatása a megadott területen belül csökkentheti vagy megelőzheti ezeket a reakciókat (lásd 4.4 pont). A beadás helyén jelentkező reakciók Néhány beteg (1,7%), akik inzulint, közte Suliqua-t tartalmazó kezelést alkalmaztak, a beadás helyén erythemát, helyi oedemát és viszketést észlelt. Szívfrekvencia A szívfrekvencia növekedését jelentették GLP1-receptor-agonista alkalmazásával kapcsolatban és a szívfrekvencia átmeneti növekedését figyelték meg néhány lixiszenatiddal végzett klinikai vizsgálatban. Az átlagos szívfrekvenciában nem észleltek növekedést a Suliqua-val végzett összes fázis III vizsgálatban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Diabetesben alkalmazott gyógyszerek, hosszú hatástartamú inzulinok és analógjai, injekció formájában történő beadásra. ATC kód: A10AE54 Hatásmechanizmus A Suliqua egy kombinált készítmény, mely a glikémiás kontroll javításában egymás hatásmechanizmusát kiegészítő két hatóanyagot tartalmaz: glargin inzulint, mely egy bázis inzulinanalóg (főként az éhomi plazma glükózszintet megcélozva), és lixiszenatidot, egy GLP-1-receptoragonista (főként a posztprandiális glükóz értéket megcélozva). Glargin inzulin Az inzulin - beleértve a glargin inzulint is - elsődleges hatása a glükóz anyagcsere szabályozása. Az inzulin és analógjai a perifériás, főleg a vázizomzatban és a zsírszövetben végbemenő glükózfelvétel serkentésével, valamint a máj glükóztermelésének gátlásával csökkentik a vércukorszintet. Az inzulin gátolja a zsírsejtekben zajló lipolízist és a fehérjék lebontását, illetve fokozza a fehérjeszintézist. Lixiszenatid A lixiszenatid egy GLP-1-receptor-agonista. A GLP-1-receptor a célpontja a természetes GLP-1-nek, egy endogén inkretin hormonnak, mely fokozza a pancreas béta-sejtekből az inzulin glükóz-dependens szekrecióját és csökkenti a pancreas alfa-sejtekből a glükagon-szekréciót. A lixiszenatid akkor stimulálja az inzulinszekréciót, amikor a vércukorszint magas, normoglykaemia esetén azonban nem, ami csökkenti a hypoglykaemia kockázatát. Ezzel párhuzamosan a glükagonszekréció is csökken. Hypoglykaemia esetén a mentő mechanizmus, a glükagon szekreció megmarad. Az étkezés előtt adott lixiszenatid injekció lassítja a gyomor ürülését is, ezáltal csökkenti a táplálékból származó glükóz felszívódásának és keringésbe kerülésének ütemét. Farmakodinámiás hatások Suliqua A glargin inzulin és lixiszenatid kombinációja nincs hatással a glargin inzulin farmakodinámiájára. A glargin inzulin és lixiszenatid kombinációnak a lixiszenatid farmakodinámiájára kifejtett hatását I fázisú vizsgálatokban nem vizsgálták. A glükóz utilizációs ráta/idő profil hasonló volt a glargin inzulin/lixiszenatid kombináció adásakor ahhoz, mint amikor a glargin inzulint önmagában alkalmazták: a glargin inzulin több mint 24 órán át tartó, viszonylag állandó, kifejezett csúcsok nélküli koncentráció/idő görbéjének megfelelően. Az inzulinok, köztük a Suliqua hatásának időbeli lefolyása egyénenként vagy akár ugyanabban a betegben is változhat. Glargin inzulin Glargin inzulinnal (100 egység/ml) végzett klinikai vizsgálatokban az intravénás glargin inzulin vércukorcsökkentő hatás moláris alapon (azaz ugyanolyan adagban alkalmazva) körülbelül azonos volt, mint a humán inzuliné. Lixiszenatid Egy 28 napos placebokontrollos, 2-es típusú diabeteses betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban 5-20 µg lixiszenatid a reggeli, ebéd és vacsora utáni posztprandiális vércukorszint statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. A gyomorürülés Standardizált, megjelölt tesztétkezést követően, a fent jelzett vizsgálatban megerősítést nyert, hogy a lixiszenatid lassítja a gyomor ürülését, ezáltal csökkenti a táplálékból származó glükóz keringésbe kerülésének ütemét. A gyomorürülést lassító hatás a vizsgálat végén is tartott. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Suliqua glikémiás kontrollra kifejtett biztonságosságát és hatékonyságát 2-es típusú diabeteszes betegeknél három randomizált klinikai vizsgálatban értékelték: • Metformin-kezelés kiegészítése [inzulin naiv]; • Bázis inzulinról történő átállítás; • GLP-1-receptor-agonistáról történő átállítás. Mindegyik aktívkontrollos klinikai vizsgálatban a Suliqua-kezelés a hemoglobin A1c (HbA1c) klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte. Alacsonyabb HbA1c-érték elérése és nagyobb HbA1c csökkenés mellett nem nőtt a hypoglykaemias esetek aránya a kombinált kezelés során a csak glargin inzulinnal végzett kezeléshez képest (lásd 4.8 pont). A metformin-kezelés kiegészítése klinikai vizsgálatban a kezelést 10 adagolási egységgel (10 egység glargin inzulin és 5 µg lixiszenatid) kezdték. A bázis inzulinról történő átállítás klinikai vizsgálatban a kezdő adag 20 adagolási egység (20 egység glargin inzulin és 10 µg lixiszenatid) vagy 30 adagolási egység (30 egység glargin inzulin és 10 µg lixiszenatid) volt, lásd 4.2 pont, a korábbi inzulin adagtól függően. Az adagot mindkét vizsgálatban hetente egyszer titrálták, a beteg által önállóan mért éhomi plazmaglükóz-értékek alapján. Metformin-kezelés kiegészítése [inzulin naiv] 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, orális antidiabetikus kezeléssel nem megfelelően beállított betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálat Összesen 1170, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget randomizáltak egy nyílt, 30 hetes, aktívkontrollos klinikai vizsgálatba, hogy a Suliqua hatásosságát és biztonságosságát az egyes összetevőkkel, a glargin inzulinnal (100 egység/ml) és a lixiszenatiddal (20 µg) összehasonlítva értékeljék. A csak metforminnal, vagy metforminnal és egy második orális antidiabetikummal kezelt, és ezzel a kezeléssel nem megfelelően beállított (HbA1c tartomány 7,5% - 10% a korábban csak metforminnal kezelteknél és HbA1c 7% - 9% a metforminnal meg egy második orális antidiabetikummal kezelteknél) 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kerültek a 4 hetes bevezető szakaszba. A második orális antidiabetikum lehetett egy szulfonilurea, egy glinid, egy SGLT-2-inhibitor vagy egy dipeptidil peptidáz-4-(DPP-4) inhibitor. E bevezető szakasz ideje alatt a metformin-kezelést optimalizálták és minden más orális antidiabetikus kezelést megszüntettek. A bevezető szakasz végén a nem megfelelően kontrollált betegeket (HbA1c 7% és 10% között) vagy Suliqua, vagy largin inzulin vagy lixiszenatid-kezelésre randomizálták. A bevezető szakaszt elkezdő 1479 betegből, 1170 beteget randomizáltak. A fő ok, amiért nem került valaki a randomizációs szakaszba, a bevezető szakasz végén mért 13,9 mmol/l-nél nagyobb FPG érték és a 7%-nál kisebb vagy 10%-nál nagyobb HbA1c érték volt. A randomizált 2-es típusú diabeteses populáció a következő jellemzőkkel rendelkezett: átlag életkor 58,4 év, többségében (57,1%) 50 - 64 éves, és 50,6% volt férfi. A kiindulási átlagos BMI 31,7 kg/m2, a betegek 63,4%-ának BMI-je ?31,7 kg/m2 volt. A diabetes mellitus fennállásának átlagos időtartama megközelítőleg 9 év volt. Kötelező volt a folyamatban lévő metformin háttérterápia és a betegek 58%-a kapott a szűrés idején egy második orális antidiabetikumot, ami a betegek 54%-ánál szulfonilurea volt. A 30. héten a Suliqua statisztikailag szignifikáns HbA1c-érték javulást mutatott (p-érték <0,0001) az egyes összetevőkhöz képest. Ezen elsődleges végpont előre meghatározott analízisében észlelt különbségek konzisztensek voltak a kiindulási HbA1c (<8% vagy ?8%) érték vagy kiindulási orális antidiabetikum alkalmazás (csak metformin vagy metformin és második orális antidiabetikum) tekintetében. A vizsgálat többi végpontját lásd az alábbi táblázatban és ábrán 3. Táblázat: A 30. hét eredményei - Metformin-kezelés kiegészítése klinikai vizsgálat (mITT populáció/módosított kezelési szándék szerinti populáció) Suliqua Glargin inzulin Lixiszenatid Személyek száma (mITT) 468 466 233 HbA1c (%) Kiindulási értékek (átlag; bevezető szakasz után) 8,1 8,1 8,1 Vizsgálat vége (átlag) 6,5 6,8 7,3 Változás a kiindulási étékekhez képest (átlag) -1,6 -1,3 -0,9 Különbség a glargin inzulinhoz képest [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) -0,3 [-0,4, -0,2] (<0,0001) Különbség a lixiszenatidhoz képest [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) -0,8 [-0,9, -0,7] (<0,0001) A 30. héten* a HbA1c <7%-t elérő 345 (74%) 277 (59%) 77 (33%) betegek száma (%) Éhomi plazma glükóz (mmol/l) Kiindulási értékek (átlag) 9,88 9,75 9,79 Vizsgálat vége (átlag) 6,32 6,53 8.27 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -3,46 -3,27 -1,50 Különbség a glargin inzulinhoz képest (átlag) [95%-os konfidencia intervallum ] (p-érték) -0,19 [-0,420 - 0,038] (0,1017) Különbség a lixiszenatidhoz képest (átlag) [95%-os konfidencia intervallum ] (p-érték) -1,96 [-2,246 - -1,682] (<0,0001) 2-órás PPG /posztprandiális plazma glükóz/ (mmol/l)* * Kiindulási értékek (átlag) 15,19 14,61 14,72 Vizsgálat vége (átlag) 9,15 11,35 9,99 Változás a kiindulási értékekhez képest -5,68 -3,31 -4,58 Különbség a glargin inzulinhoz képest (átlag) [95%-os konfidencia intervallum ] -2,38 (-2,79 - -1,96) Különbség a lixiszenatidhoz képest (átlag) [95%-os konfidencia intervallum ] -1,10 (-1,63 - -0,57) Átlagos testtömeg (kg) Kiindulási értékek (átlag) 89,4 89,8 90,8 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -0,3 1,1 -2,3 Összehasonlítás glargin inzulinnal [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) -1,4 [-1,9 - -0.9] (<0,0001) Összehasonlítás lixiszenatiddal [95%-os konfidencia intervallum]* 2,01 [1,4 - 2,6] A 30. héten* a HbA1c <7% értéket elérő, testsúlynövekedést nem mutató betegek száma (%) 202 (43,2%) 117 (25,1%) 65 (27,9%) Aránykülönbség a glargin inzulinhoz képest [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) 18,1 [12,2 - 24,0] (<0,0001) Aránykülönbség a lixiszenatidhoz képest [95%-os konfidencia intervallum]* 15,2 [8,1 - 22,4] Glargin inzulin napi adagja Inzulin adag a 30. héten (átlag) 39,8 40,5 NA * Nem része az előre meghatározott step-down vizsgálati eljárásnak **2 órás PPG mínusz az étkezés előtti glükóz-érték. 1. Ábra: A 30 hetes, randomizált kezelési időszak során a viziten mért HbA1c (%)átlagértékek - mITT populáció A Suliqua-csoportban a betegek a plazmaglükóz-profil 7 pontos önellenőrzéssel mért (self-monitored plasma glucose) átlagának statisztikailag szignifikánsan nagyobb csökkenéséről számoltak be a vizsgálat kezdetétől a 30. hétig (-3,35 mmol/l) a glargin inzulin-csoporthoz (-2,66 mmol/l; különbség - 0,69 mmol/l) illetve a lixiszenatid-csoporthoz (-1,95 mmol/l; különbség 1,40 mmol/l) képest (p<0,0001 mindkét összehasonlításban). A 30 hetes átlagos plazmaglükóz-értékek minden időpontban alacsonyabbak voltak a Suliqua-csoportban, mint a másik kettőben, a glargin inzulin-csoportban és a lixiszenatid-csoportban, az egyetlen kivétel a reggeli előtti érték volt, amely azonos volt a Suliquacsoportban és a glargin inzulin-csoportban. Bázis inzulinról történő átállítás 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, bázis inzulinnal nem megfelelően beállított betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálat Összesen 736, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg vett részt egy randomizált, 30-hetes, aktívkontrollos, nyílt, két kezelési karon zajló, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, hogy a Suliqua hatásosságát és biztonságosságát a glargin inzulinnal (100 egység/ml) összehasonlítva értékeljék. A szűrt betegek 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedtek, legalább 6 hónapig kezelték őket bázis inzulinnal, önmagában vagy 1, illetve 2 orális antidiabetikum (metformin vagy egy szulfonilurea vagy egy glinid vagy egy SGLT-2-inhibitor vagy egy DPP-4-inhibitor) kombinációjával. A bázis inzulin napi stabil adagja 15 és 40 egység közötti volt, a HbA1c-értékek 7,5% és 10% közöttiek voltak (a HbA1c átlaga 8,5% volt a szűréskor) és az FPG 10,0 mmol/l-nél kevesebb vagy vele egyenlő volt, vagy 11,1 mmol/l volt, a megelőző antidiabetikus kezeléstől függően. A szűrést követően a beválasztott betegek (n=1018) egy 6-hetes bevezető szakaszba léptek, ahol a betegek vagy maradtak a glargin inzulin-kezelésen vagy átállították őket glargin inzulinra, abban az esetben, ha másik bázis inzulin-kezelést kaptak azelőtt. Inzulin-adagjukat beállították/stabilizálták miközben metformin-kezelésüket folytatták (ha korábban szedték). Minden más orális antidiabetikumot leállítottak. A bevezető szakasz végén azokat a betegeket, akiknél a HbA1c-érték 7% és 10% között, az FPG ?7,77 mmol/l volt és a glargin inzulin napi adagja 20 - 50 egység volt, vagy a Suliqua karra (n=367) vagy a glargin inzulin-karra (n=369) randomizálták. Ezt a 2-es típusú diabeteses populációt a következők jellemezték: átlagéletkor 60,0 év többségében (56,3%) 50 - 64 éves, és 53,3% volt nő. A BMI kiindulási átlag értéke 31,1 kg/m2, a betegek 57,3%-ának a BMI-je ?30 kg/m2 volt. A diabetes mellitus fennállásának átlagos időtartama megközelítőleg12 év volt, a korábbi bázis inzulin kezelés átlagos időtartama pedig körülbelül 3 év volt. A szűrés idején a betegek 64,4%-a kapott glargin inzulint bázis inzulinként, és a betegek 95%-a kapott egyidejűleg legalább 1 orális antidiabetikumot. A 30. héten a Suliqua statisztikailag szignifikáns HbA1c-érték javulást mutatott (p-érték <0,0001) a glargin inzulinhoz képest. A vizsgálat többi végpontját lásd az alábbi táblázatban és ábrán. 4. Táblázat: A 30. hét eredményei - Bázis inzulinnal elégtelenül beállított 2-es típusú diabeteses mITT populációban végzett vizsgálat Suliqua Glargin inzulin Személyek száma (mITT) 366 365 HbA1c (%) Kiindulási értékek (átlag; bevezető szakasz után) 8,1 8,1 Vizsgálat vége (átlag) 6,9 7,5 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -1,1 -0,6 Különbség a glargin inzulinhoz képest [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) -0,5 [-0,6, -0,4] (<0,0001) A 30. héten* a HbA1c <7%-t elérő betegek száma [n (%)] 201 (54,9%) 108 (29,6%) Éhomi plazma glükóz (mmol/l) Kiindulási értékek (átlag) 7,33 7,32 Vizsgálat vége (átlag) 6,76 6,69 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -0,35 -0,46 Különbség a glargin inzulinhoz képest (átlag) [95%-os konfidencia intervallum] 0,11 [-0,21 - 0,43] 2-órás PPG / (mmol/l)** Kiindulási értékek (átlag) 14,85 14,97 Vizsgálat vége (átlag) 9,91 13,41 Változás a kiindulási értékekhez képest -4,72 -1,39 Különbség a glargin inzulinhoz képest (átlag) [95%-os konfidencia intervallum ] -3,33 (-3,89 - -2,77) Átlagos testtömeg (kg) Kiindulási értékek (átlag) 87,8 87,1 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -0,7 0,7 Összehasonlítás glargin inzulinnal [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) -1,4 [-1,8 - -0.9] (<0,0001) A 30. héten* a HbA1c <7% értéket elérő, testsúlynövekedést nem mutató betegek száma (%) 125 (34,2%) 49 (13,4%) Méretarány a glargin inzulinhoz képest [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) 20,8 [15,0 - 26,7] (<0,0001) Glargin inzulin napi adag Kiindulási adag (átlag) 35,0 35,2 Végső időpontban alkalmazott adag 46,7 46,7 Inzulin adagváltozás a 30. héten (átlag) 10,6 10,9 * Nem része az előre meghatározott step-down vizsgálati eljárásnak **2 órás PPG mínusz az étkezés előtti glükóz érték. 2. Ábra: A 30 hetes, randomizált kezelési időszak során a viziten mért HbA1c (%)átlagértékek - mITT populáció GLP-1-receptor-agonistáról történő átállítás GLP-receptor-agonistával elégtelenül beállított, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat A Suliqua hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a vizsgálat előtt beállított, változatlanul adagolt GLP-1-receptor-agonista kezeléssel összehasonlítva egy 26 hetes, randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban. A vizsgálatban 514, elégtelenül beállított (HbA1c-érték legalább 7% és legfeljebb 9%), 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt. Ezeket a betegeket legalább 4 hónapig, maximálisan tolerálható adag liraglutiddal vagy exenatiddal vagy legalább 6 hónapig, maximálisan tolerálható adag dilaglutiddal, albiglutiddal vagy elhúzódó hatású exenatiddal kezeltek, ami mellett csak metformint, vagy metformin+pioglitazon, vagy metformin+SGLT-2-inhibitor, vagy metformin+pioglitazon+SGLT-2-inhibitor kombinációt alkalmaztak. A beválasztott betegek folytatták a korábbi, orális antidiabetikus kezelésüket és emellett vagy Suliqua-ra vagy a korábbi GLP-1agonista kezelésre randomizálták őket. A szűréskor, az alanyok 59,7%-a alkalmazott GLP-1-receptor-agonista-kezelést naponta egyszer vagy kétszer, és 40,3%-a alkalmazott GLP-1-receptor-agonista kezelést hetente egyszer. A szűréskor, az alanyok 6,6%-a alkalmazott pioglitazont, és 10,1%-a alkalmazott SGLT-2 gátlót metforminnal együtt. A vizsgálati populációt a következők jellemezték: átlagéletkor: 59,6 év, az alanyok 52,5%-a volt férfi. A diabates átlagosan 11 éve állt fenn, a korábbi GLP-1-receptor-agonista-kezelést átlagosan 1,9 éve folytatták, a BMI átlagértéke körülbelül 32,9 kg/m2, az eGFR átlagértéke: 87,3 ml/perc/1,73 m2, és a betegek 90,7%-ának eGFR értéke: ?60 ml/perc volt. A 26. héten a Suliqua statisztikailag szignifikáns HbA1c-érték javulást eredményezett (p-érték <0,0001). A szűréskor használt, GLP-1-receptor-agonista-alcsoport (napi egyszeri/kétszeri vagy heti alkalmazás) szerint előre meghatározott elemzés azt mutatta, hogy a HbA1c-érték változása a 26. héten azonos volt mindegyik alcsoportban és megfelelt a teljes populációnál végzett elsődleges elemzésnek. A 26. héten a Suliqua átlagos napi adagja 43,5 adagolási egység volt. A vizsgálat többi végpontjáért lásd a lenti táblázatot és ábrát. 5. Táblázat: 26. heti eredmények - GLP-1-receptor-agonistával elégtelenül kezelt, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél végzett vizsgálat - mITT populáció Suliqua GLP-1-receptoragonista* Személyek száma (mITT) 252 253 HbA1c (%) Kiindulási értékek (átlag; bevezető szakasz után) 7,8 7,8 Vizsgálat vége (átlag) 6,7 7,4 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -1,0 -0,4 Különbség a GLP-1 receptor agonistához képest [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) -0,5 [-0,8, -0,5] (<0,0001) A 26. héten a HbA1c <7% értéket elérő betegek száma [n (%)] 156 (61,9%) 65 (25,7%) Aránykülönbség a GLP-1 receptor agonistához képest [95%-os konfidencia intervallum] 36,1% (28,1% -44%) (p-érték) <0,0001 Éhomi plazma glükóz (mmol/l) Kiindulási értékek (átlag) 9,06 9,45 Vizsgálat vége (átlag) 6,86 8,66 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -2,28 -0,60 Különbség a GLP-1 receptor agonistához képest (átlag) [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) 1,67 (-2,00 - -1,34) (<0,0001) 2-órás PPG / (mmol/l)** Kiindulási értékek (átlag) 13,60 13,78 Vizsgálat vége (átlag) 9,68 12,59 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) -4,0 -1,11 Különbség a GLP-1 receptor agonistához képest (átlag) [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) -2,9 (-3,42 - -2,28) (<0,0001) Átlagos testtömeg (kg) Kiindulási értékek (átlag) 93,01 95,49 Változás a kiindulási értékekhez képest (átlag) 1,89 -1,14 Összehasonlítás GLP-1 receptor agonistával -3,03 [95%-os konfidencia intervallum] (p-érték) (2,417 - 3,643) (<0,0001) *Liraglutid, exenatid naponta kétszer vagy retard, dulaglutid vagy albiglutid **2 órás PPG mínusz az étkezés előtti glükóz érték. 3. Ábra: A 26 hetes, randomizált kezelési időszak során a viziten mért HbA1c (%) átlagértékek - mITT populáció A Suliqua együttes alkalmazása SGLT-2-gátlókkal A Suliqua SGLT-2-gátlókkal való együttes alkalmazását három, III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálat alcsoportelemzései (119 beteg, akik a glargin inzulin+lixiszenatid fix dózisú kombináció mellett SGLT-2-gátlókat is kaptak) támasztják alá. Egy, Európában és Észak-Amerikában végzett vizsgálat 26 (10,1%) olyan beteg adatait tartalmazta, aki a glargin inzulin+lixiszenatid fix dózisú kombináció mellett metformint és egy SGLT-2-gátlót is kapott. A japán, III. fázisú fejlesztési program 2 további klinikai vizsgálatát az orális antidiabetikus kezelés mellett elégtelen glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél végezték, és adatokat szolgáltatott 59 (22,7%), egyidejűleg SGLT-2-gátlót is szedő, és 34 (21,1%), egyidejűleg glargin inzulin+lixiszenatid fix dózisú kombinációt alkalmazó betegről. E 3 vizsgálat adatai azt mutatták, hogy az SGLT-2-gátlókat tartalmazó kezeléssel nem megfelelően kontrollált betegeknél indított Suliqua-kezelés a HbA1c további javulásához vezetett, a komparátorokhoz (glargin inzulin, lixiszenatid, liraglutid, exenatid naponta kétszer vagy retard, dulaglutid vagy albiglutid) képest. Nem emelkedett a hypoglykaemia kockázata és az összesített biztonsági profilban sem volt releváns különbség az SGLT-2-gátlót alkalmazó betegeknél az SGLT-2gátlót nem alkalmazó betegekhez képest. Cardiovascularis kimenetelre vonatkozó vizsgálatok A glargin inzulin és a lixiszenatid cardiovascularis biztonságosságát az ORIGIN, illetve az ELIXA vizsgálatban igazolták. Nem végeztek cardiovascularis kimenetelt célzó klinikai vizsgálatot a Suliquaval. Glargin inzulin Az ORIGIN vizsgálat (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) egy nyílt, randomizált, 12 537 beteggel végzett klinikai vizsgálat volt, melyben összehasonlították a 100 egység glargin inzulinnak és a standard terápiának a súlyos cardiovascularis események (major adverse cardiovascular event/MACE) első előfordulásának időpontjára kifejtett hatását. A súlyos cardiovascularis események összetételét a következőképpen határozták meg: cardiovascularis (CV) halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus és nem halálos kimenetelű stroke. A követés időtartamának középértéke 6,2 év volt. Az ORIGIN vizsgálatban a súlyos cardiovascularis események gyakorisága hasonló volt a 100 egység glargin inzulin és a standard terápia esetében [Relatív hazárd (95% CI) a MACE-re nézve; 1,02 (0,94, 1,11)]. Lixiszenatid Az ELIXA vizsgálat egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multinacionális vizsgálat volt, melyben a cardiovasculáris (CV) kimenetelt vizsgálták lixiszenatid-kezelés alatt álló, 2-es típusú diabeteses, nemrégiben akut coronaria szindrómán átesett betegeknél (n=6068). Az elsődleges összetett hatásossági végpont az az idő volt, amikor a következő események bármelyike előfordult: Cardiovascularis halál, nem fatális kimenetelű myocardialis infarctus, nem fatális kimenetelű stroke vagy instabil angina miatti hospitalizáció. A vizsgálat medián követési ideje pedig 25,8 hónap volt a lixiszenatid és 25,7 hónap a placebocsoportban. Az elsődleges végpont gyakorisága hasonló volt a lixiszenatid-csoportban (13,4%), és a placebocsoportban (13,2%): a relatív hazárd (HR) a lixiszenatidra nézve a placebóhoz képest 1,017 volt, egy hozzátartozó 2-oldalas 0,886-1,168-as, 95%-os konfidencia intervallummal (CI). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Suliqua vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A glargin inzulin/lixiszenatid aránynak nincs releváns hatása a Suliqua-ban lévő glargin inzulin és lixiszenatid farmakokinetikájára. 1-es típusú diabeteses betegeknél a glargin inzulin/lixiszenatid kombináció subcutan beadását követően a glargin inzulin nem mutatott csúcskoncentrációt. A glargin inzulin-expozíció glargin inzulin/lixiszenatid alkalmazása után 86-88% volt az egyidejűleg, külön beadott glargin inzulin és lixiszenatid injekciókhoz képest. Ez a különbség nem tekinthető klinikailag relevánsnak. 1-es típusú diabeteses betegeknél a glargin inzulin/lixiszenatid kombináció subcutan beadását követően a lixiszenatid átlag tmax értéke 2,5 - 3,0 óra volt. Az AUC hasonló volt, míg a lixiszenatid Cmax értékében volt egy kis 22-34%-os csökkenés az egyidejűleg, külön alkalmazott glargin inzulin és lixiszenatid injekciókhoz képest, ami nem valószínű, hogy klinikailag jelentős. Nincs klinikailag releváns különbség a felszívódás sebességében, a lixiszenatid hasfalba, combba vagy karba történő subcutan beadásakor. Eloszlás A glargin inzulin látszólagos eloszlási térfogata glargin inzulin/lixiszenatid kombináció subcutan beadását követően (Vss/F) körülbelül 1700 liter. A lixiszenatid közepes mértékben (55%) kötődik a humán fehérjékhez. A látszólagos eloszlási térfogat lixiszenatid subcutan beadását követően (Vz/F) körülbelül 100 liter. Biotranszformáció Egy diabeteses betegekkel végzett metabolizmus vizsgálat melyben a betegek egyedül glargin inzulint kaptak azt mutatja, hogy a glargin inzulin a Béta-lánc karboxil terminális végénél gyorsan metabolizálódik két aktív metabolitot, M1 (21A-Gly-inzulin)-t és M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-inzulin)t képezve. A plazmában a fő keringő vegyület az M1-metabolit. A farmakokinetikai és farmakodinamikai eredmények azt mutatják, hogy a subcutan adott glargin inzulin injekció hatása leginkább az M1-metabolit expozícióján alapul. Peptidként, a lixiszenatid glomeruláris filtráció, majd tubuláris reabszopció, és ezt követően a fehérjeszintézisbe újra bekerülő kisebb peptidekre és aminosavakra történő lebomlás révén eliminálódik. Elimináció A glargin inzulin/lixiszenatid kombináció egyszeri subcutan beadását követően az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (CL/F) 120 l/h volt. 2-es típusú diabeteses betegeknél többszöri adagolást követően a lixiszenatid subcutan beadása esetén az átlagos felezési idő körülbelül 3 óra, az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (CL/F) pedig 35 l/h volt. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az enyhe fokú vesekárosodásban, (Cockcroft-Gault képlettel kiszámított kreatinin clearance 60-90 ml/perc), a közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-60 ml/perc) és a súlyos fokú vesekárosodában (kreatinin clearance 15-30 ml/perc) szenvedő betegeknél a lixiszenatid AUC sorrendben 46%-kal, 51%-kal és 87%-kal nőtt. A glargin inzulint nem tanulmányozták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén az inzulinszükséglet a csökkent inzulinmetabolizmus miatt kisebb lehet. Májkárosodás Mivel a lixiszenatid elsősorban a vesén keresztül ürül, nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat akut és krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májfunkció zavara várhatóan nem befolyásolja a lixiszenatid farmakokinetikáját. A glargin inzulint nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májkárosodásban szenvedő betegek esetén az inzulinszükséglet a csökkent glükoneogenezis és a csökkent inzulinmetabolizmus következtében kisebb lehet. Életkor, rassz, nem és testtömeg Glargin inzulin Nem vizsgálták a kor, rassz és nemek glargin inzulinra kifejtett hatását. Felnőttek körében glargin inzulinnal (100 egység/ml) végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban, az életkor, rassz, nem és testtömeg alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis nem mutatott biztonságossági és hatásossági különbségeket. Lixiszenatid Az életkornak nincs klinikailag releváns hatása a lixiszenatid farmakokinetikájára. Egy farmakokinetikai vizsgálatban, amelyet nem diabeteses idős betegekkel végeztek, 20 µg lixiszenatid alkalmazása a lixiszenatid AUC-értékének átlagosan 29%-os emelkedését eredményezte az idős betegeknél (11 beteg 65-74 éves és 7 beteg ?75 éves volt) 18, 18-45 éves beteggel összehasonlítva, ami feltehetően az idősebb korcsoport csökkent vesefunkciójával függ össze. Európai, japán és kínai betegeknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag releváns hatása a lixiszenatid farmakokinetikájára. A nem nincs klinikailag jelentős hatással a lixiszenatid farmakokinetikájára A testtömegnek nincs klinikailag releváns hatása a lixiszenatid AUC értékére. Immunogenitás Lixiszenatidellenes-antitestek jelenléte esetén a lixiszenatid-expozíció és az expozíció variabilitása jelentősen növekszik, a dózisszinttől függetlenül. Gyermekek és serdülők Nem végeztek vizsgálatokat a Suliqua alkalmazásával 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők körében. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nem végeztek állatkísérleteket a glargin inzulin és lixiszenatid kombinációval az ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok értékelése céljából. Glargin inzulin A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a glargin inzulin emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. Lixiszenatid Két évig tartó, subcutan karcinogenitási vizsgálatokban nem halálos C-sejtes pajzsmirigy tumorokat észleltek a patkányoknál és egereknél, melyeket vélhetően egy nem genotoxikus GLP 1-receptor által közvetített mechanizmus okozott, amelyre a rágcsálók különösen érzékenyek. A patkányoknál minden dózis mellett C-sejtes hyperplasia és adenoma volt látható és mellékhatást nem okozó koncentrációt (no observed adverse effect level=NOAEL) nem lehetett meghatározni. Összehasonlítva a terápiás dózisokkal történő humán expozícióval, egereknél ezen hatások 9,3-szeres expozíciós arány felett jelentkeztek. C-sejtes carcinomát az egereknél nem figyeltek meg és a patkányoknál C-sejtes carcinoma a humán terápiás dózis körülbelül 900-szorosának megfelelő expozícióhoz viszonyított expozíciós aránynál jelent meg. A 2 évig tartó, egerekkel végzett subcutan karcinogenitási vizsgálatban 3 endometrium adenocarcinomás esetet találtak, statisztikailag szignifikánsan növekvő gyakorisággal a középső dóziscsoportban, ami 97-szeres expozíciós aránynak felel meg. A kezeléssel összefüggő hatás nem volt kimutatható. Az állatkísérletek során hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a fertilitásra gyakorolt közvetlen káros hatást. Reverzibilis testicularis és epididymalis elváltozásokat figyeltek meg lixiszenatiddal kezelt kutyáknál. Spermatogenesisre gyakorolt hatást nem figyeltek meg egészséges férfiaknál. Embrionális/magzati fejlődés-toxicitási vizsgálatok során fejlődési rendellenességeket, a növekedés elmaradását, késői csontosodást és skeletalis hatásokat figyeltek meg patkányoknál a lixiszenatid mindegyik dózisa (5-szörös expoziciós arány a humán expozícióhoz képest) és a nyulaknál a magas dózisok mellett (32-szeres expozíciós arány a humán expozícióhoz képest). Mindkét fajnál enyhe anyai toxicitást - kisebb táplálékfogyasztás és testsúlycsökkenés- észleltek. Patkányoknál a vemhesség késői időszakában és a szoptatás alatt nagy adag lixiszenatid-expoziciónak kitett hím utódokban lassúbb újszülöttkori növekedést és kissé nagyobb mortalitást figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1-es típusú, színtelen üveg patron fekete dugattyúval (brómbutil gumi) és peremes kupak (alumínium) beillesztett laminált tömítőgyűrűvel (brómbutil gumi a gyógyszer felé eső oldalon és poliizoprén kívül), mely 3 ml oldatot tartalmaz. Minden patron egy eldobható injekciós tollba van összeszerelve. Csomagolás: 3, 5 és 10 előretöltött injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az első használat előtt az injekciós tollat ki kell venni a hűtőszekrényből és 1-2 órán át legfeljebb 25°C-on kell tartani. Alkalmazás előtt az patront ellenőrizni kell. Csak akkor használható fel, ha az oldat tiszta, színtelen, nincsenek benne látható részecskék és vízszerű a sűrűsége. A Suliqua-t nem szabad semmilyen más inzulinnal keverni és nem szabad hígítani. Keverés vagy hígítás esetén az idő-hatás profilja megváltozhat, illetve a keverés kicsapódást okozhat. Minden injekcióbeadás előtt egy új injekciós tűt kell felhelyezni. A tűket nem szabad újra felhasználni. Az injekciós tűket a használat után azonnal ki kell dob | 
