Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Por: fehér vagy kissé sárgás színű szilárd por. Oldószer: injekcióhoz való víz, tiszta oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Kovaltry 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A Kovaltry körülbelül 250 NE (100 NE/1 ml) rekombináns humán VIII-as véralvadási faktort (INN: alfa-oktokog) tartalmaz a feloldást követően. Kovaltry 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A Kovaltry körülbelül 500 NE (200 NE/1 ml) rekombináns humán VIII-as véralvadási faktort (INN: alfa-oktokog) tartalmaz a feloldást követően. Kovaltry 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A Kovaltry körülbelül 1000 NE (400 NE/1 ml) rekombináns humán VIII-as véralvadási faktort (INN: alfa-oktokog) tartalmaz a feloldást követően. Kovaltry 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A Kovaltry körülbelül 2000 NE (400 NE/1 ml) rekombináns humán VIII-as véralvadási faktort (INN: alfa-oktokog) tartalmaz a feloldást követően. Kovaltry 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz A Kovaltry körülbelül 3000 NE (600 NE/1 ml) rekombináns humán VIII-as véralvadási faktort (INN: alfa-oktokog) tartalmaz a feloldást követően. A hatáserősséget (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. A Kovaltry fajlagos aktivitásának hozzávetőleges értéke 4000 NE/mg fehérje. Az alfa-oktokog (teljes hosszúságú rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor [rDNS]) egy tisztított fehérje, amely 2332 aminosavat tartalmaz. Rekombináns DNS-technológiával állítják elő olyan újszülött hörcsög vesesejtekben (BHK), amelyekbe a humán VIII-as faktor gént behelyezték. A Kovaltry előállításakor - a sejttenyésztési folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során - nem adnak hozzá semmilyen humán vagy állati eredetű fehérjét. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por Szacharóz Hisztidin Glicin (E 640) Nátrium-klorid Kalcium-klorid dihidrát (E 509) Poliszorbát 80 (E 433) Jégecet (a pH beállításához) (E 260) Oldószer Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Vérzés kezelése és prophylaxisa A-típusú haemophiliában (a VIII-as faktor congenitalis hiánya) szenvedő betegeknél. A Kovaltry valamennyi korcsoportban alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a haemophilia kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell végezni. A kezelés monitorozása A kezelés alatt ajánlott a VIII-as faktor szintjének megfelelő meghatározása, ami meghatározza a beadandó dózist, valamint az ismételt infúziók gyakoriságát. Az egyes betegek VIII-as faktorra adott válasza eltérő lehet, ami eltérő felezési időkben és faktorszint-emelkedésben (recovery) nyilvánulhat meg. A testtömegen alapuló dózis a túlsúlyos betegeknél módosítást igényelhet. Különösen a nagy műtéti beavatkozások esetén elengedhetetlen a szubsztitúciós kezelés pontos monitorozása véralvadásvizsgálat (plazma VIII-as faktor aktivitás) segítségével. Adagolás A faktorpótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni. A VIII-as faktor beadott egységeinek számát Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki, a WHO érvényben lévő, a VIII-as faktor készítményekre vonatkozó szabványa alapján. A VIII-as faktor aktivitását a plazmában százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva), vagy Nemzetközi Egységben (a plazmában lévő VIII-as faktorra vonatkozó nemzetközi szabványhoz viszonyítva) fejezik ki. A VIII-as faktor aktivitásának egy Nemzetközi Egysége (NE) megfelel az 1 ml normál emberi plazmában lévő VIII-as faktor mennyiségének. Szükség szerinti kezelés A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy testtömegkilogrammonként 1 Nemzetközi Egység (NE) VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását a normál aktivitás 1,5-2,5%-ával emeli. A szükséges adag az alábbi képletekkel határozható meg: Szükséges egységek = testtömeg (kg) × kívánt VIII-as faktor emelkedés (% vagy NE/dl) × a megfigyelt hasznosulás reciproka (vagyis 2,0%-os hasznosulás esetén 0,5). Az alkalmazandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az adott esetben szükséges klinikai hatékonyságot megcélozva kell meghatározni. A következő vérzések esetében a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott szint alá a kezelési időszakban (a normál szint %-ában kifejezve). A következő táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatásul az adagolás meghatározásához: 1. táblázat: Útmutató a vérzések és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagoláshoz Vérzés mértéke/ Sebészeti beavatkozás típusa Szükséges VIIIas faktorszint (%) (NE/dl) Adagolási gyakoriság (óra)/ Terápia időtartama (nap) Vérzés Kezdeti haemarthrosis, izom- vagy orális vérzés 20 - 40 12-24 óránként ismétlendő. Legalább 1 napon át, a vérzéses epizód fájdalommentessé válásáig vagy gyógyulásig. Kiterjedtebb haemarthrosis, izomvérzés vagy haematoma 30 - 60 Az infúzió 12-24 óránként ismétlendő, 3-4 vagy több napon át, a fájdalom és akut mozgáskorlátozottság elmúltáig. Életveszélyes hemorrhagiák 60 - 100 Az infúzió 8-24 óránként ismétlendő, a veszély elmúltáig. Sebészeti beavatkozás Kisebb sebészeti beavatkozás beleértve a foghúzást is 30 - 60 Minden 24 órában, legalább 1 napon át a gyógyulásig. Nagyobb sebészeti beavatkozás 80 - 100 (műtét előtt és után) Az infúzió 8-24 óránként ismétlendő a seb megfelelő gyógyulásáig; ezt követően még legalább 7 napig tartó terápia a 30-60%-os (NE/dl) VIII-as faktor aktivitás fenntartása végett. Prophylaxis A súlyos A-típusú haemophiliában szenvedő betegek vérzés elleni hosszú távú profilaktikus kezelésében a szokásos adag serdülőkorú (? 12 éves) és felnőtt betegek számára testtömegkilogrammonként 20-40 NE Kovaltry hetente két-három alkalommal. Egyes esetekben, különösen fiatal betegeknél, rövidebb adagolási időközök vagy nagyobb adagok válhatnak szükségessé. Gyermekek és serdülők Biztonságossági és hatásossági vizsgálatot 0 - 12 éves gyermekeknél végeztek (lásd 5.1 pont). Az ajánlott propfilaktikus adag 20-50 NE/ttkg hetente kétszer, hetente háromszor vagy minden másnap, az egyéni szükséglettől függően. Tizenkét életév feletti gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Kovaltry-t intravénásan kell beadni 2-5 perc alatt, az össztérfogattól függően. A beadás sebességét a beteg komfortérzete szerint kell meghatározni (maximális beadási sebesség: 2 ml/perc). A készítmény alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni ismert túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövetés A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen rögzíteni kell. Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a Kovaltry alkalmazása során. Ha túlérzékenység tünetei lépnek fel, akkor a gyógyszer alkalmazásának azonnali abbahagyását és a kezelőorvos felkeresését kell tanácsolni a betegnek. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről; mint a csalánkiütés, a generalizált urticaria, a mellkasi szorító érzés, a sípoló légzés, a hypotonia és az anaphylaxia. Sokk esetén a sokk protokoll szerinti gyógyszeres kezelését kell végrehajtani. Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunglobulinok, melyek mennyiségét - a módosított Assay alapján - az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor terhelés mértékével arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktor-kezelés első 50 napjában a legnagyobb, de végig fennáll a beteg élete során, jóllehet ennek kockázata nem gyakori. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kapcsolatos készítményekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok (lásd 4.2 pont). Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor-kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében és a VIII-as faktor inhibitorokkal jártas orvosnak kell irányítania. Cardiovascularis események A cardiovasculáris rizikófaktorral rendelkező betegeknél, a VIII-as faktorpótló terápia emelheti a cardiovasculáris kockázatot. Kanüllel kapcsolatos szövődmények Amennyiben centrális vénás kanül alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteraemia és a kanül helyén kialakuló thrombosis kockázatát is. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, minden egyes alkalmazott Kovaltry adag azonosító adatait és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell jegyezni. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Ha a beteg szédülést vagy egyéb olyan tünetet észlel, amely érinti a koncentrációs és reakciós képességét, ajánlott, hogy a beteg ne vezessen gépjárművet és ne használjon gépeket, míg ez az állapot meg nem szűnik. 4.9 Túladagolás A rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor túladagolásával kapcsolatos tünetekről nem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A humán VIII-as alvadási faktor (rDNS) készítmények egyéb gyógyszerrel való kölcsönhatásairól nem számoltak be. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Feloldáshoz és beadáshoz csak a mellékelt infúziós szerelékek használhatók, mivel a kezelés hatástalanná válhat, ha a rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor egyes infúziós szerelékek belső felületén adszorbeálódik. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (közöttük angiooedemát, az infúzió beadási helyén jelentkező égő és csípő érzést, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, zsibbadást, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, melyek néhány esetben súlyos anaphylaxiáig (a sokkot is beleértve) fejlődhetnek. Egér- és hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, és ezzel összefüggésben túlérzékenységi reakciók léphetnek fel. VIII-as faktorral (FVIIII) - így például Kovaltry-val kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegeknél neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (System Organ Class, SOC és preferált kifejezések) megfelelően készült. A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - <1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (?1/10,000 - <1/1,000), nagyon ritka (<1/10,000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során tapasztalt gyógyszer-mellékhatások gyakorisága MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosítás Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lymphadenopathia nem gyakori VIII-as faktort semlegesítő inhibitorok megjelenése nagyon gyakori (PUP)* nem gyakori (PTP)* Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység nem gyakori Pszichiátriai kórképek Insomnia gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás gyakori Szédülés gyakori Dysgeusia nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio nem gyakori Sinus tachycardia nem gyakori Érbetegségek és tünetek Kipirulás nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom gyakori Hasi diszkomfort gyakori Dyspepsia gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus gyakori Bőrkiütés*** gyakori Urticaria gyakori Allergiás dermatitis nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók** gyakori Mellkasi diszkomfort nem gyakori * A gyakoriság a VIII-as faktor készítményekkel végzett összes klinikai vizsgálaton alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTP (previously-treated patients) = korábban már kezelt betegek, PUP (previously-untreated patients) = korábban nem kezelt betegek **beletartozik az injekció beadásának helyén fellépő extravasatio, a haematoma, az infúzió beadásának helyén jelentkező fájdalom, pruritus, duzzanat *** bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, hólyagos kiütés Kiemelt mellékhatások leírása A három (LEOPOLD I, LEOPOLD II és LEOPOLD Kids elnevezésű) III. fázisú vizsgálat, amelyekben korábban kezelt betegek (Previously Treated Patient: PTP), korábban nem kezelt betegek (Previously Untreated Patient: PUP), valamint minimálisan kezelt betegek (Minimal Treated Patient: MTP) vettek részt - ún. összevont biztonságossági populációját összesen 236 (193 PTP, 43 PUP/MTP) beteg alkotta. Az összevont biztonságossági populáció medián klinikai vizsgálati ideje 558 nap (142436 közötti nap) volt, 183 medián expozíciós nap mellett (exposure day: ED) (1-1230 ED között). • Az összevont populációban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a láz, a fejfájás és a bőrkiütés voltak. • A PTP-csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatások a lehetséges túlérzékenységi reakciókkal kapcsolatosak voltak, beleértve a fejfájást, a lázat, a viszketést, a bőrkiütést és a hasi diszkomfortérzést. • A PUP- és MTP-csoportokban leggyakrabban jelentett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő inhibitor megjelenése volt. Immunogenitás A Kovaltry immunogenitását PTP- és PUP/MTP-betegeknél is tanulmányozták. A Kovaltry-val végzett klinikai vizsgálatokban megközelítőleg 200 gyermek- és felnőtt betegnél diagnosztizáltak súlyos A-típusú hemofíliát (VIII-as faktor 1 % alatti) egy ? 50 ED (expozíciós nap) VIII.- as faktor koncentráció - expozíciót követően. Egy esetben átmeneti alacsony titerű inhibitor előfordulását észlelték (csúcstiter 1,0 BU/ml) egy 13 éves PTP-s betegnél 549 expozicíós nap után. A VIII-as faktor helyreállása normális volt (2,7 NE/dl per NE/ttkg). Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg életkor-specifikus különbségeket a mellékhatások megjelenésében, kivéve a VIII-as faktor inhibitor megjelenését a PUP/MTP csoportokban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: VIII-as véralvadási faktor, ATC kód: B02BD02 Hatásmechanizmus A VIII-as faktor/von Willebrand faktor (vWF) komplex két, eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából (VIII-as faktor és vWF) áll. Haemophiliás betegnek beadva a VIII-as faktor a vérkeringésben hozzákötődik a vWF-hoz. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX. faktor kofaktoraként működik, és meggyorsítja a X. faktor átalakulását aktivált X. faktorrá. Az aktivált X. faktor a protrombint trombinná alakítja. A trombin ezután átalakítja a fibrinogént fibrinné és így létrejöhet a véralvadás. Az A-típusú haemophilia a véralvadás VIII: C faktor normálnál alacsonyabb szintjei által okozott, nemhez kötött örökletes zavara. A betegség az ízületekben, izmokban vagy belső szervekben spontán, vagy baleseti, műtéti trauma nyomán fellépő erős vérzéssel jár. A faktorpótló terápia növeli a VIII-as faktor plazmaszintjét, lehetővé téve a faktorhiány és a vérzéshajlam ideiglenes korrigálását. Megjegyzés: a teljes éves vérzési gyakoriság (ABR, annualised bleeding rate), nem hasonlítható össze a különböző faktorkoncentrációk és a különböző klinikai vizsgálatok között. A Kovaltry nem tartalmaz von Willebrand faktort. Farmakodinámiás hatások Az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) haemophiliában szenvedő betegeknél megnyúlt. Az aPTI meghatározása hagyományos in vitro módszer a VIII-as faktor biológiai aktivitásának vizsgálatára. A rekombináns VIII-as faktorral végzett kezelés a plazmából nyert VIII-as faktorral elérhetőhöz hasonló mértékben normalizálja az aPTI-t. Klinikai hatásosság és biztonságosság Vérzés csillapítása és megelőzése Két multicentrikus, nyílt elrendezésű, keresztezett, nem kontrollos, randomizált vizsgálatot végeztek korábban kezelt (PTP), súlyos A-típusú haemophiliában szenvedő (< 1%) felnőttek/serdülők bevonásával, továbbá egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatot végeztek korábban kezelt (PTP) 12 év alatti (Part A) és korábban nem kezelt, illetve minimálisan kezelt (PUP/MTP) 6 év alatti (Part B) súlyos A-típusú haemophiliában szenvedő gyermekek bevonásával. Összesen 247 vizsgálati alanyra (204 PTP és 43 PUP/MTP) terjesztették ki a klinikai vizsgálati programot, 153 vizsgálati alany volt 12 éves vagy idősebb, és 94 vizsgálati alany volt 12 évesnél fiatalabb. Kettőszáznyolc (208) vizsgálati alanyt (174 PTP, 34 PUP/MTP) kezeltek legalább 360 napig, és közülük 98 vizsgálati alanyt (78 PTP, 20 PUP/MTP) legalább 720 napig. Gyemekek és serdülők 12 éves kor alatt A rész: A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatban 51 PTP került beválogatásba súlyos A-típusú hemofíliával. A 26 fő 6-12 év közötti és 25 fő 6 év alatti korcsoportba tartozó vizsgálati alanyok összesítetten 73 ED (skála: 37-től 103 ED-ig) median számot alkottak. Az alanyokat hetente 2 vagy 3 injekcióval kezelték, vagy emelték a dózist, legfeljebb másnaponkénti injekciós kezelést kaptak 25-50 NE/ttkg közöti dózistartományban. A vérzés profilaxisához és a vérzés kezeléséhez felhasznált adagokat, az éves vérzési arányt és a vérzéskezelés sikerarányát mutatja be a 3. táblázat. B rész: Összesen 43 PUP/MTP-t vettek be a vizsgálatba és a medián 46 expoziciós nap volt (1 és 55 ED között). A vérzések kezelésére alkalmazott medián dózis minden PUP/MTP esetében 40,5 NE/ttkg volt, és a vérzések 78,1%-át sikeresen kezelték 2 vagy ennél kevesebb infúzió alkalmazásával. A PUP/MTP esetében leggyakrabban jelentett mellékhatás a VIII.-as faktort semlegesítő inhibitor megjelenése volt (lásd 4.8 pont). VIII-as faktor inhibitorokat 42 beteg közül 23-nál mutattak ki, éspedig az első pozitív inhibitorteszt időpontjában 9 (4-42) ED medián érték (tartomány) mellett. Közülük 6 betegnél alacsony inhibitortitert (? 5,0 BU), míg 17 betegnél magas inhibitortiter mértek. Kiterjesztés: A 94 kezelt alanyból 82 alany vett részt a Leopold Kids kiterjesztett vizsgálatban, 79 beteg kapott Kovaltry-kezelést és 67 beteg kapott Kovaltry-t profilaxis kezelésként. A kiterjesztett vizsgálat medián ideje 3,1 év volt (0,3-6,4 év között); a teljes vizsgálat (a fő vizsgálat és a kiterjesztett vizsgálat együtt) teljes időtartamának mediánja 3,8 év (0,8-6,7 év között) volt. A kiterjesztett vizsgálat során 82 alany közül 67 kapott Kovaltry-t megelőző kezelésként. A 67 alany között összesen 472 vérzési esetet kezeltek Kovaltry-val; a vérzések többségénél (83,5%) 12 infúzióra volt szükség, és a kezelésre adott válasz az esetek többségében (87,9%) jó vagy kiváló volt. Immuntolerancia indukció (ITI) A-típusú haemophiliában szenvedő betegeknél gyűjtöttek ITI-re vonatkozó adatokat. 11 magas inhibitortiterrel rendelkező alany részesült ITI-ben különböző terápiás protokollok szerint, heti háromszori vagy naponta kétszeri adagolások mellett. 5 alanynál az ITI negatív inhibitorszintet eredményezett a vizsgálat befejezésekor, és 1 alanynál a titer alacsony volt (1,2 BU/ml) a kezelés abbahagyásakor. 3. táblázat: Felhasználás és összesített sikerarányok (csak profilaktikus kezelésben részesülő betegek) Fiatalabb gyermekek (0 <6 évesek) Idősebb gyermekek (6 <12 évesek) Serdülők és felnőttek 12-65 évesek Összesen 1. vizsgálat 2. vizsgálat Heti 2-szeri adagolás 2. vizsgálat Heti 3-szori adagolás Vizsgálati résztvevők 25 26 62 28 31 172 Dózis/profilaktikus injekció, NE/ttkg medián (min, max) 36 NE/ttkg (21; 58 NE/ttkg) 32 NE/ttkg (22; 50 NE/ttkg) 31 NE/ttk g (21; 43 NE/ttk g) 30 NE/ttk g (21; 34 NE/ttk g) 37 NE/ttk g (30; 42 NE/ttk g) 32 NE/ttkg (21; 58 NE/ttkg) ABR - összes vérzés (medián, Q1,Q3) 2,0 (0,0; 6,0) 0,9 (0,0; 5,8) 1,0 (0,0; 5,1) 4,0 (0,0; 8,0) 2,0 (0,0; 4,9) 2,0 (0,0; 6,1) Dózis/vérzés kezelésére adott injekció Medián (min; max) 39 NE/ttkg (21;72 NE/tt kg) 32 NE/ttkg (22; 50 NE/ttkg) 29 NE/ttk g (13; 54 NE/ttk g) 28 NE/ttk g (19; 39 NE/ttk g) 31 NE/ttk g (21; 49 NE/ttk g) 31 NE/ttkg (13; 72 NE/ttkg) Sikerarány* 92,4% 86,7% 86,3% 95,0% 97,7% 91,4% ABR: teljes éves vérzési gyakoriság (annualised bleed rate) Q1: első negyedév; Q3: harmadik negyedév Tt: testtömeg *A ? 2 infúzióval sikeresen kezelt vérzések %-os arányaként meghatározott sikerarány 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Kovaltry farmakokinetikai profilját 50 NE/ttkg beadását követően értékelték súlyos A-típusú haemophiliában szenvedő, korábban kezelt betegeknél, akik közül 21 vizsgálati alany 18 éves vagy idősebb, 5 vizsgálati alany 12 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb és 19 vizsgálati alany 12 évesnél fiatalabb volt. A 3 klinikai vizsgálat folyamán kapott valamennyi rendelkezésre álló VIII-as faktor mérési eredmény alapján (amelyek gyakori farmakokinetikai mintavételekből, valamint a hasznosulás meghatározására vett valamennyi mintából származtak) kidolgoztak egy populációs farmakokinetikai modellt, amely lehetővé teszi a farmakokinetikai paraméterek kiszámítását a különböző vizsgálatokban részt vett vizsgálati alanyokra vonatkozóan. Az alábbi 4. táblázat adja meg a populációs farmakokinetikai modell alapján a farmakokinetikai (PK) paramétereket. 4. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek (mértani átlag [%CV]) a kromogén assay alapján. * PK paraméter ?18 év 12-<18 év 6-<12 év 0-<6 év T AUC (NE.óra/dl) ** 1858 (38) 1523 (27) 1242 (35) 970 (25) CL (dl/óra/kg) 0,03 (38) 0,03 (27) 0,04 (35) 0,05 (25) Vss (dl/kg) 0,56 (14) 0,61 (14) 0,77 (15) 0,92 (11) * Becsült populációs farmakokinetikai adatok alapján **50 NE/ttkg-os adagra számított AUC A Kovaltry-val végzett 6-12 hónapos profilaktikus kezelés után elvégzett ismételt farmakokinetikai mérések nem jeleztek lényeges változást a hosszú távú kezelést követően a farmakokinetikai jellemzőkben. Egy nemzetközi vizsgálatban, amelyben 41 klinikai laboratórium vett részt, a Kovaltry FVIII: C assay-kben mutatott hatékonyságát értékelték, és összehasonlították egy forgalomban lévő, teljes hosszúságú rFVIII készítményével. A két készítmény esetében egyező eredményeket kaptak. A Kovaltry FVIII: C értéke egylépéses alvadási assay-vel, valamint kromogén assay-vel egyaránt mérhető a plazmában laboratóriumi rutineljárások alkalmazásával. A korábban kezelt betegek esetében feljegyzett összes hasznosulási eredmény alapján a Kovaltry alkalmazásakor jelentkező medián emelkedés nagyobb, mint 2% (> 2 NE/dl)/NE/ttkg. Ez az eredmény hasonló az emberi plazmából nyert VIII-as faktorral elérthez. 6-12 hónapos kezelési időszak elteltével nem történt lényeges változás. 5. táblázat: A III. fázisú vizsgálatok hasznosulási eredményei Vizsgálati résztvevők N=115 Kromogén assay eredményei Medián; (Q1; Q3) (NE/dl / NE/ttkg) 2,3 (1,8; 2,6) Egylépéses assay eredményei Medián; (Q1; Q3) (NE/dl/NE/ttkg) 2,2 (1,8; 2,4) 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági, in vitro genotoxicitási és rövid távú, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 5 napnál hosszabb időtartamú ismételt adagolású dózistocitiási, reproduktív toxicitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Ilyen vizsgálatok vélhetően nem szolgáltatnának értékelhető eredményeket, mivel állatokban a heterológ humán fehérjékkel szemben antitestek képződnek. A VIII-as faktor ezen kívül egy intrinszik fehérje, amelyről nem ismert, hogy befolyásolná a szaporodást vagy karcinogén hatással rendelkezne. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszköz(ök) a használathoz, alkalmazáshoz vagy az implantációhoz Egy egyadagos csomag Kovaltry tartalma: • 1 db port tartalmazó injekciós üveg (10 ml-es, átlátszó, 1-es típusú injekciós üveg szürke, halogénbutil gumikeverék dugóval, valamint alumínium zárral) • 1 db (3 ml vagy 5 ml térfogatú) előretöltött fecskendő oldószerrel: 2,5 ml (a 250 NE, 500 NE és 1000 NE hatáserősségek esetében) vagy 5,0 ml (a 2000 NE és 3000 NE hatáserősségek esetében). (1-es típusú átlátszó üveghenger, szürke, brómbutil gumikeverék dugóval) • fecskendődugattyú • injekciós üveg adapter • 1 db vénapunkciós készlet Kiszerelések - 1 db egyadagos kiszerelés. - 1 db többadagos kiszerelés: 30 db egyadagos kiszereléssel. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az előkészítésre és alkalmazásra vonatkozó részletes útmutatót a Kovaltry-hoz mellékelt betegtájékoztató tartalmazza. A feloldott gyógyszerkészítmény tiszta és színtelen oldat. A Kovaltry por csak az előretöltött fecskendőben mellékelt oldószerrel (2,5 ml vagy 5 ml injekcióhoz való víz) és az injekciós üveg adapterrel oldható fel. Infúzió céljára a készítményt aszeptikus körülmények között kell elkészíteni. Ha a csomag bármelyik összetevőjét kinyitották vagy sérült, akkor ne használja azt az összetevőt. A feloldódást követően az oldat tiszta. Alkalmazás előtt a parenterális készítményeket vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaznak-e szemcséket, illetve nem színeződtek-e el. Ne használja fel a Kovaltry-t, ha az oldat látható szemcséket tartalmaz vagy zavaros. Feloldás után az oldatot vissza kell szívni a fecskendőbe. A Kovaltry-t a csomaghoz mellékelt összetevők (injekciós üveg adapter, előretöltött fecskendő, vénapunkciós készlet) segítségével kell feloldani és alkalmazni. Az oldatban lehetségesen előforduló szemcsék eltávolítása céljából a feloldott készítményt az alkalmazás előtt át kell szűrni. A szűrés az injekciós üveg adapter használatával történik. A beépített szűrő miatt a mellékelt vénapunkciós készletet tilos vérvételre használni. Egyszeri alkalmazásra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 C - 8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget és az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A teljes 30 hónapos felhasználhatósági időtartamon belül a külső csomagolásban tárolt készítmény legfeljebb 25°C-on korlátozott ideig, 12 hónapig tárolható. Ebben az esetben a 12 hónap leteltekor vagy a készítmény injekciós üvegén lévő lejárati dátummal, amelyik előbb következik, a készítmény felhasználhatósági időtartama véget ér. A külső csomagoláson az új lejárati dátumot fel kell tüntetni. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap A felbontott készítmény feloldás után szobahőmérsékleten tárolva 3 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Feloldást követően, mikrobiológiai szempontból, a készítményt azonnal fel kell használni! Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és az alkalmazás előtti tárolási körülményekért a felhasználó a felelős. Feloldás után hűtőszekrényben nem tárolható! 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/15/1076/002 - 1 x (Kovaltry 250 NE - oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (3 ml)) EU/1/15/1076/012 - 1 x (Kovaltry 250 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (5 ml)) EU/1/15/1076/004 - 1 x (Kovaltry 500 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (3 ml)) EU/1/15/1076/014 - 1 x (Kovaltry 500 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (5 ml)) EU/1/15/1076/006 - 1 x (Kovaltry 1000 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (3 ml)) EU/1/15/1076/016 - 1 x (Kovaltry 1000 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (5 ml)) EU/1/15/1076/008 - 1 x (Kovaltry 2000 NE- oldószer (5 ml); előretöltött fecskendő (5 ml)) EU/1/15/1076/010 - 1 x (Kovaltry 3000 NE- oldószer (5 ml); előretöltött fecskendő (5 ml)) EU/1/15/1076/017 - 30 x (Kovaltry 250 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (3 ml)) EU/1/15/1076/018 - 30 x (Kovaltry 250 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (5 ml)) EU/1/15/1076/019 - 30 x (Kovaltry 500 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (3 ml)) EU/1/15/1076/020 - 30 x (Kovaltry 500 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (5 ml)) EU/1/15/1076/021 - 30 x (Kovaltry 1000 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (3 ml)) EU/1/15/1076/022 - 30 x (Kovaltry 1000 NE- oldószer (2,5 ml); előretöltött fecskendő (5 ml)) EU/1/15/1076/023 - 30 x (Kovaltry 2000 NE- oldószer (5 ml); előretöltött fecskendő (5 ml)) EU/1/15/1076/024 - 30 x (Kovaltry 3000 NE- oldószer (5 ml); előretöltött fecskendő (5 ml)) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. február 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatoknál nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a VIII-as faktorral. Az A-típusú haemophilia nőknél tapasztalt ritka előfordulása következtében a VIII-as faktor terhesség alatti alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Ezért a VIII-as faktor terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen javallott. Szoptatás Nem ismert, hogy a Kovaltry kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatoknál a kiválasztódást nem vizsgálták. Ezért a VIII-as faktor szoptatás alatt csak akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen javallott. Termékenység A Kovaltry-val nem végeztek termékenységi vizsgálatokat állatoknál és a humán termékenységre gyakorolt hatását nem határozták meg kontrollos klinikai vizsgálatok során. Mivel a Kovaltry az endogén VIII-as faktort pótló fehérje, nem várhatók a termékenységre gyakorolt mellékhatások. | 
