Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunoszuppresszánsok, interleukin inhibitorok, ATC kód: L04AC08

Hatásmechanizmus

A kanakinumab egy az IgG1/? izotípusba tartozó, humán eredű, monoklonális humán interleukin-1 béta (IL-1 béta) fehérje ellenes antitest. A kanakinumab nagy affinitással, specifikusan kötődik a humán IL-1 béta nevű fehérjéhez, és azáltal, hogy blokkolja az IL-1-nek a receptorrokkal való kölcsönhatását, semlegesíti a humán IL-1 béta biológiai aktivitását, ezáltal megelőzi az IL-1 béta-indukálta génaktivációt, és a gyulladásos mediátorok képződését.

Farmakodinámiás hatások

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD és FMF
A klinikai vizsgálatokban azok a CAPS-ban, a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD ben és FMF-ben szenvedő betegek, akiknél kontrollálatlan IL-1 béta túltermelődést észleltek, gyorsan és tartósan reagáltak a kanakinumab-kezelésre, azaz a laboratóriumi értékek, mint a magas C-reaktív protein- (CRP) és a szérum amiloidszint (SAA), a magas neutrophil- és vérlemezkeszám, valamint a leukocytosis gyorsan normalizálódott.

Still-betegség (SJIA és AOSD)
A felnőttkori kezdetű Still-betegség és a szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis súlyos, autoinflammatorikus betegségek, amelyeket a természetes immunitás okoz a pro-inflammatorikus cytokineken keresztül; ezek közül az egyik legfontosabb az IL-1 béta.

A SJIA és az AOSD gyakori jellemzői közé tartozik a láz, a bőrkiütés, a hepatospenomegalia, a lymphadenopathia, a polyserositis és az arthritis. A kanakinumab-kezelés a SJIA mind az ízületi, mind a szisztémás tüneteinek gyors és tartós javulását eredményezte, a gyulladt ízületek számának jelentős csökkenésével, a láz azonnali megszűnésével, valamint a betegek többségénél az akut fázis reakciót előidéző markerek csökkenésével (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság).

Arthritis urica
A köszvényes arthritises rohamot az urátkristályok (mononátrium-urát-monohidrát) indítják be az ízületben és a környező szövetekben azáltal, hogy az "NLRP3 inflammaszóma" komplex útján aktiválják a helyben tartózkodó macrophagok IL-1 béta termelődését. Az aktívált macrophagok és az egyidejűleg túl nagy mennyiségben termelődő IL-1 béta egy akut, fájdalmas gyulladásos válaszreakciót eredményez. A veleszületett immunrendszer egyéb aktivátorai, mint például a
"toll-like" receptorok endogén agonistái közreműködhetnek az IL-1 béta gén transzkripciós aktiválásában, ami köszvényes arthritises rohamot indít be. A kanakinumab-kezelést követően a CRP vagy SAA gyulladásos markerek és az érintett ízület akut gyulladásos tünetei (pl. fájdalom, duzzanat, bőrpír) gyorsan megszűnnek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

CAPS
A kanakinumab hatásosságát és biztonságosságát összesen 211, a különböző súlyossági fokú betegségekben szenvedő és különböző CAPS-fenotípusú (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) felnőtt és gyermekgyógyászati beteg esetében is igazolták. A kulcsponti vizsgálatba csak bizonyított NLRP3 mutációval rendelkező betegeket vontak be.

A fázis I/II vizsgálatban a kanakinumab-kezelésnek gyorsan kialakuló hatása volt, a tünetek az adagolást követően egy napon belül elmúltak vagy klinikailag jelentős mértékben javultak. A laboratóriumi paraméterek, mint például a magas CRP és SAA, a magas neutrophil- és thrombocytaszám a kanakinumab injekció beadása után gyorsan, napokon belül normalizálódtak.

A kulcsfontosságú vizsgálat egy 48-hetes, három részes multicentrikus vizsgálat volt, ami egy 8-hetes, nyílt időszakból (I. rész), egy 24-hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos megvonási időszakból (II. rész), valamint egy ezt követő 16-hetes nyílt időszakból (III. rész) állt. A vizsgálat célja az volt, hogy a CAPS-ban szenvedő betegeknél felmérje a minden 8. héten adott 150 mg vagy 2 mg/ttkg kanakinumab hatásosságát, biztonságosságát és tolerabilitását.

-

I. rész: A kanakinumabra adott teljes klinikai- és biomarker-választ észleltek a betegek 97 %- nál, ami a kezelés megkezdése után 7 napon belül megmutatkozott. (Ezt a
következőképpen definiálták: az autoinflammatorikus gyulladás és a bőrbetegség a kezelőorvos által végzett globális értékelés szerint ? minimális és a CRP- vagy az SAA-érték < 10 mg/liter).
A kezelőorvos által végzett klinikai értékelés szerint az autoinflammatorikus betegség jelentős javulása volt észlelhető: az értékelés a következők alapján történt: az autoinflammatorikus betegség aktivitásának globális értékelése, a bőrbetegség értékelése (urticariának megfelelő bőrkiütés), arthralgia, myalgia, fejfájás/migraine, conjunctivitis, fáradtság/rossz közérzet, egyéb kísérő tünetek értékelése, és a tünetek beteg által történő értékelése.
-

II. rész: A kulcsfontosságú vizsgálat megvonási szakaszában a meghatározás szerint az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik esetében a betegség relapszusba került/fellángolt: a kanakinumabra randomizált betegek közül senkinél (0%) nem lángolt fel a betegség, a placebóra randomizált betegek 81%-ánál viszont igen.
-
III. rész: Azok, a vizsgálat II. részében placebóval kezelt betegek, akiknél a betegség fellángolt, a vizsgálat kanakinumabbal végzett nyílt, meghosszabbított szakaszába történt belépés után újból klinikai és szerológiai válaszreakciót értek el, ami fent is maradt.

2. táblázat A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat hatásosságának összefoglaló táblázata, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)
Kanakinumab Placebo
N = 15 N = 16 p-érték n (%) n (%)

Elsődleges végpont (fellángolás)
Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 0 (0%) 13 (81%) < 0,001 betegség a II. rész alatt fellángolt

Gyulladásos markerek*
C-reaktív protein, mg/l 1,10 (0,40) 19,93 (10,50) < 0,001
Szérum amyloid A, mg/l 2,27 (-0,20) 71,09 (14,35) 0,002
* A II. rész kezdetétől észlelt átlagos (medián) változás

Két nyílt, nem kontrollos, hosszú távú, fázis III vizsgálatot végeztek. Az egyik a kanakinumab
CAPS-ban szenvedő betegeknél történő biztonságossági, tolerabilitási és hatásossági vizsgálata volt. A teljes kezelési időtartam 6 hónap és 2 év közé esett. A másik egy, a kanakinumabbal végzett nyílt vizsgálat volt, amely japán, CAPS-ban szenvedő betegeknél 24 héten át értékelte a hatásosságot és a biztonságosságot, és amelynek volt egy legfeljebb 48 hétig tartó kiterjesztéses fázisa. Az elsődleges cél a 24. héten relapszusmentes betegek arányának felmérése volt, beleértve azokat a betegeket is, akiknek az adagját felemelték.

Ennek a két vizsgálatnak az összesített hatásossági analízisében a korábban kanakinumabbal nem kezelt betegek 65,6%-a ért el komplett remissziót a 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os dózisokkal, míg a betegek 85,2%-a ért el komplett remissziót valamilyen dózissal. A 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os (vagy még magasabb) dózisokkal kezelt betegek 43,8%-a ért el komplett remissziót. Kevesebb 2 - < 4 éves életkorú beteg ért el komplett remissziót (57,1%), mint idősebb gyermekgyógyászati és felnőtt beteg. A teljes remissziót elérő betegek 89,3%-ánál relapszus nélkül fennmaradt a remisszió.

A 8 hetenkénti 600 mg-os (8 mg/ttkg-os) dózis-eszkaláció után komplett remissziót elért betegekkel nyert tapasztalat arra utal, hogy egy magasabb dózis hasznos lehet az olyan betegeknél, akik a javasolt dózisok mellett (150 mg vagy 2 mg/ttkg a ? 15 kg és ? 40 kg-os betegeknél) nem érnek el komplett remissziót, vagy a komplett remisszió nem marad fent. A 2 - < 4 éves és a NOMID/CINCA tünetekkel bíró betegeknek gyakrabban adtak emelt dózist, mint a FCAS vagy MWS betegeknek.

Egy 6 éves obszervációs, regisztrációs vizsgálatot végeztek, hogy a mindennapi klinikai gyakorlatban adatokat nyerjenek a CAPS-ban szenvedő, gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél a kanakinumab-kezelés hosszú távú biztonságosságáról és hatásosságáról. A vizsgálatban 243, CAPS-ban szenvedő beteg vett részt (köztük 85, 18 évesnél fiatalabb beteg is). A betegség aktivitását hiányzónak vagy enyhének/közepesen súlyosnak értékelték a vizsgálatban a betegek több mint 90%-ánál, minden, a vizsgálat megkezdése utáni időpontban, és a gyulladásos szerológiai markerek (CRP és SAA) mediánja normális volt (< 10 mg/liter) minden, a vizsgálat megkezdése utáni időpontban. Noha megközelítőleg a kanakinumabot kapó betegek 22%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a betegek mindössze kis százaléka (1,2%) hagyta abba a kanakinumab-kezelést a terápiás hatás hiánya miatt.

Gyermekek és serdülők
A kanakinumabbal végzett beavatkozással járó CAPS-vizsgálatokba összesen 80, olyan gyermek beteget vontak be, akiknek az életkora 2 és 17 év között volt (megközelítőleg a betegek fele került a mg/ttkg alapján számított dózissal kezelésre). Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség a kanakinumab hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között. A gyermekgyógyászati betegek többségénél elérték a klinikai tünetek és a gyulladás objektív markereinek (pl. szérum amiloid A és CRP) javulását.

Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek a kanakinumab hatásosságának, biztonságosságának és tolerabilitásának értékelése céljából ? 4 éves, CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Tizenhét beteget értékeltek (köztük 6, 2 évesnél fiatalabb beteget), akiknél testtömegen alapuló, 2-8 mg/kg-os kezdő dózist alkalmaztak. A vizsgálat értékelte még a kanakinumabnak az ajánlott gyermekkori vakcinák elleni antitest-kialakulásra gyakorolt hatását. Nem észleltek a biztonságosságban vagy a hatásosságban mutatkozó különbséget a 2 évesnél fiatalabb, illetve a 2 évesnél idősebb gyermekeknél. Az összes olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta (N = 7), protektív antitestszint alakult ki.

TRAPS, HIDS/MKD és FMF
A TRAPS, HIDS/MKD és FMF kezelésére adott kanakinumab hatásosságát és biztonságosságát egy egyszeri, pivótális, 4 részes fázis III vizsgálatban (N2301) igazolták, ami három különálló betegség-kohorszból állt.
- I. rész: Mindegyik betegség-kohorsz 2 éves és idősebb betegei beléptek egy 12 hetes szűrési periódusba, amelyben a betegség fellángolásának megjelenését értékelték.
- II. rész: Azokat a betegeket, akiknél a betegség fellángolt, egy 16 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos kezelési időszakra randomizálták, amelyben 4 hetente vagy 150 mg kanakinumabot (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ? 40 kg) kaptak subcutan
(sc.), vagy placebót. A 28 napnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb betegek esetén megengedett volt, hogy mint nem randomizált betegek, közvetlenül a vizsgálat II. részének nyílt karjába lépjenek (és kizárásra kerültek az elsődleges hatásossági elemzésből).
- III. rész: Azokat a betegeket, akik befejezték a 16 hetes kezelést, és a kezelésre reagálókként kerültek besorolásra, ismét randomizálták egy 24 hetes, kettős-vak, leállításos időszakra, amelyben 8 hetenként 150 mg kanakinumabot (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ? 40 kg) kaptak subcutan, vagy placebót.
- IV. rész: Minden, a vizsgálat III. részében kanakinumabbal kezelt beteg alkalmas volt arra, hogy
belépjen egy 72 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses kezelési időszakba.

Összesen 185, 28 napos és idősebb beteget vontak be, és összesen 181, 2 éves és idősebb beteget randomizáltak a vizsgálat II. részébe.

A randomizált kezelési időszak (II. rész) elsődleges hatásossági végpontja minden egyes kohorszban azoknak a kezelésre reagálóknak az aránya volt, akiknél a 15. napon megszűnt a betegség (index) megfigyelt fellángolása, és nem észleltek új fellángolást a fennmaradó 16 hetes kezelési időszakban (a definíció szerint teljes remisszió). A betegség index fellángolás megszűnésének meghatározása a következő volt: az orvosnak a betegség aktivitásáról adott átfogó értékelési pontszáma < 2 (Physician's Global Assessment - (PGA) of Disease Activity score) ("minimális vagy nincs betegség"), és a CRP a normális tartományon belül van (? 10 mg/l), vagy a kezelés megkezdésétől ? 70%-ot csökkent. Egy új fellángolás a definíció szerint a PGA-pontszám ? 2 ("enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos betegség") és a CRP ? 30 mg/l. A másodlagos végpontok közé, amelyek mindegyike a 16. heti eredményeken alapult (a II. rész vége), tartozott a < 2 PGA-pontszámot elérő betegek aránya, a szerológiai remisszióba került betegek aránya (a definíció szerint a CRP ? 10 mg/l), valamint a normalizálódott SAA-szintű betegek aránya (a definíció szerint az SAA ? 10 mg/l).

Az elsődleges hatásossági végpontban mindhárom betegség-kohorszban a kanakinumab jobb volt, mint a placebo. A kanakinumab a PGA < 2 és a CRP ? 10 mg/l másodlagos végpontokban is jobb hatásosságot mutatott mindhárom kohorszban, mint a placebo. A betegek nagyobb arányánál normalizálódott az SAA (? 10 mg/l) a 16. héten mindhárom kohorszban a kanakinumab-kezelés, mint a placebo mellett, és statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a TRAPS-ban szenvedő betegeknél (a vizsgálat eredményeit lásd a 3. táblázatban, alább).

3. táblázat A fázis III, pivótális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszaka (II. rész) hatásosságának táblázatos összefoglalása

A fázis III, pivótális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszakának (II. rész) hatásossága
Kanakinumab Placebo n/N (%) n/N (%) p-érték
Elsődleges végpont (a betegség fellángolása) - Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 15. napon megszűnt a betegség index fellángolása, és nem észleltek új fellángolást a fennmaradó 16 hetes kezelési időszakban
FMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001*
HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*
TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*
Másodlagos végpontok (betegség- és gyulladásos markerek)
Physician Global Assessment < 2
FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001**
HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**
TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028**
C-reaktív protein ? 10 mg/l
FMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001**
HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010**
TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149**
Szérum amiloid A ? 10 mg/l
FMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286
HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778
TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235**
n = a kezelésre reagálók száma; N = az értékelhető betegek száma
* 0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) a Fisher-féle egzakt próba alapján
** 0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) az egyes kohorszonkénti magyarázó változók, sorrendben a terápiás csoport és kiindulási PGA, CRP és SAA mellett végzett logisztikus regressziós model alapján

A dózis növelése
A vizsgálat II. részében azok a kanakinumabbal kezelt betegek, akik betegségaktivitása perzisztált, egy további 150 mg-os (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ? 40 kg) dózist kaptak az első hónap alatt. A kiegészítő dózist az első terápiás dózis után legkorábban 7 nappal lehetett beadni. Minden beteg, akinél emelték a dózist, tovább kapta a 4 hetenkénti emelt, 300 mg-os (4 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ? 40 kg) adagot.

Az elsődleges végpont előzetes analízise során azt figyelték meg, hogy azoknál a betegeknél, akik nem megfelelő válaszreakciót adtak az első dózis után, a dózis egy hónapon belüli, 4 hetenkénti 300 mg-ra
(vagy 4 mg/kg-ra) történő emelése tovább javította a fellángolások kezelhetőségét, csökkentette a betegségaktivitást, és normalizálta a CRP- és SAA-szinteket.

Gyermekgyógyászati betegek:
Két nem randomizált, HIDS/MKD-ben szenvedő, 28 napnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb beteg került be a vizsgálatba, és kapott kanakinumabot. Egy betegnél szűnt meg az index fellángolás az egyetlen 2 mg/kg-os kanakinumab adag beadása utáni 15. napra, de a kezelést az első adag után súlyos nemkívánatos események miatt (pancytopenia és májelégtelenség) abba kellett hagyni. A vizsgálatba történő belépéskor ennek a betegnek a kórelőzményében immun thrombocytopeniás purpura és egy kóros májfunkcióval járó aktív betegség szerepelt. A második beteg 2 mg/kg-os kezdő kanakinumab dózist , majd a 3. héten kiegészítésként adott 2 mg/kg-os dózist kapott, és az 5. héten a dózist a vizsgálat II. részének végéig 4 hetente adott 4 mg/kg-ra emelték. A betegség fellángolásának megszűnését az 5. hétre elérték, és a betegnél nem észlelték a betegség semmilyen új fellángolását a vizsgálat II. részének végén (16. hét)

Still-betegség (SJIA és AOSD)
SJIA
A kanakinumab aktív SJIA kezelése esetén mutatott hatásosságát két kulcsfontosságú III. fázisú vizsgálatban értékelték (G2305 és G2301). A bevont betegek életkora 2 - < 20 év volt (a vizsgálat megkezdésekor az átlag életkor 8,5 év, a betegség átlagos időtartama 3,5 év volt), és aktív betegségben szenvedtek, melynek definíciója ? 2 ízület aktív arthritise, láz és emelkedett CRP.

G2305 vizsgálat
A G2305 vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 4 hetes vizsgálat volt, ami a kanakinumab rövid távú hatásosságát értékelte 84 betegnél, akiket egyetlen, 4 mg/kg-os adag kanakinumabra (legfeljebb 300 mg) vagy placebóra randomizáltak. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a 15 napon az American College of Rheumatology (ACR) módosított pediátriai-válaszkritériumai szerint, ami a láztalanságot is tartalmazta, minimum 30%-os javulást értek el. A kanakinumab-kezelés a placebóhoz képest az összes pediátriai ACR válasz pontszámot javította a 15. és a 29. napon (4. táblázat).

4. táblázat Pediátriai ACR válasz és a betegség státusza a 15. és a 29. napon

15. nap 29. nap
Kanakinumab Placebo Kanakinumab Placebo N = 43 N = 41 N = 43 N = 41

ACR50 67% 5% 79% 5%
ACR70 61% 2% 67% 2%
ACR90 42% 0% 47% 2%
ACR100 33% 0% 33% 2% Inaktív betegség 33% 0% 30% 0%
A kezelések közti különbség az összes ACR-pontszám esetén szignifikáns volt (p ? 0,0001).

Az adaptált pediátriai ACR egyes összetevőire vonatkozó eredmények, melyekbe beletartoztak a szisztémás és az ízületi komponensek is, az összesített ACR válasz eredményekhez hasonlóak voltak. A 15. napon az aktív arthritises ízületek számában és a korlátozott mozgásterjedelemben a kiindulási értékhez viszonyított medián változás sorrendben -67% és -73% volt a kanakinumab (N = 43) esetén, a placebo mellett észlelt 0%-os és 0%-os medián változáshoz képest (N = 41). A betegek fájdalom pontszámában (0-100 mm-es vizuális analóg skála) a 15. napon bekövetkezett átlagos változás -50,0 mm volt a kanakinumab (N = 43) esetén, a placebo mellett észlelt +4,5 mm-hez képest (N = 25). A kanakinumabbal kezelt betegek fájdalom pontszámában bekövetkezett átlagos változás a 29. napon is megtartott volt.

G2301 vizsgálat
A G2301 vizsgálat a betegség fellángolás kanakinumabbal történő megelőzésének randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, gyógyszer megvonási vizsgálata volt. A vizsgálat két részből állt, két, egymástól független elsődleges végponttal (a szteroid sikeres, fokozatos leépítése, és a betegség fellángolásáig eltelt idő). Az I. részben (nyílt elrendezés) 177 beteget válogattak be, akik 4 mg/kg kanakinumabot (maximum 300 mg-ot) kaptak minden 4. héten, legfeljebb 32 héten keresztül. A II. részben résztvevő betegek (kettős-vak) vagy 4 mg/kg kanakinumabot vagy placebót kaptak minden 4. héten, amíg 37 fellángolási esemény be nem következett.

A kortikoszteroid adag fokozatos leépítése:
Az I. részbe belépett, összesen 128, kortikoszteroidot szedő beteg közül 92 kísérelte meg a kortikoszteroid fokozatos leépítését. A fokozatos leépítést megkísérlő 92 beteg közül 57 (62%) volt képes sikeresen csökkenteni a kortikoszteroid adagját, és 42 (46%) abbahagyta a kortikoszteroid szedését.

A betegség fellángolásáig eltelt idő:
A II. részben kanakinumabot kapó betegeknél a placebo-csoporthoz képest 64%-kal csökkent a betegség fellángolásának kockázata (relatív hazárd 0,36; 95%-os CI: 0,17 - 0,75; p = 0,0032). A II. részbe belépő 100 betegből 63-nál, akár placebót, akár kanakinumabot kapott, a megfigyelési időszak alatt (maximum 80 hét) nem észlelték a betegség fellángolását.

A G2305 és a G2301 vizsgálatnak az egészségi állapottal összefüggő és életminőséggel kapcsolatos eredményei
A kanakinumab-kezelés a betegek fizikális funkciójának és életminőségének klinikailag jelentős javulását eredményezte. A G2305 vizsgálatban a Childhood Health Assessment Questionnaire (a gyermekkori egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív) legkisebb négyzetes becslés átlagaiban bekövetkezett, placebóhoz viszonyított javulás 0,69 volt a kanakinumab esetén, ami a minimális, klinikailag releváns, 0,19-es különbség 3,6-szerese (p = 0,0002). A vizsgálat megkezdésétől a G2301 vizsgálat I. részének végéig észlelt medián javulás pedig 0,88 volt (79%). A G2305 vizsgálatban a Child Health Questionnaire-PF50 pontszám placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulásáról számoltak be a kanakinumab esetén (fizikai p = 0,0012; pszichoszociális jólét p = 0,0017).

Összesített hatásossági analízis
A hatásosság fennmaradásának értékelése érdekében összesítették a G2305 és G2301 vizsgálatban végzett kanakinumab-kezelés, valamint a kiterjesztett vizsgálatok első 12 hetének az adatait. Ezek az adatok az adaptált pediátriai ACR válaszreakciók és annak összetevői esetén is, a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig hasonló javulást mutattak, mint amit a placebo-kontrollos vizsgálatban (G2305) figyeltek meg. A 12. héten az adaptált pediátriai ACR30, 50, 70, 90 és 100 válaszreakciók sorrendben a következők voltak: 70%, 69%, 61%, 49% és 30%, valamint a betegek 28%-ának volt inaktív betegsége (N = 178).

Bár mennyiségük korlátozott, de a klinikai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy azok a betegek, akik nem reagálnak tocilizumabra vagy anakinrára, reagálhatnak a kanakinumabra.

G2301E1 vizsgálat
A G2305 és G2301 vizsgálatokban megfigyelt hatásosság megmaradt a nyílt elrendezésű, hosszú távú G2301E1 kiterjesztéses vizsgálatban is. A vizsgálatban részt vett 270 SJIA beteg közül 147-en kaptak kanakinumab-kezelést a G2305 vagy a G2301 vizsgálatban (I. kohorsz), 123 beteg pedig még soha nem kapott kanakinumabot (II. kohorsz). Az I. kohorszba tartozó betegek kezelésének medián időtartama 3,2 év (legfeljebb 5,2 év), míg a II. kohorszba tartozó betegek kezelésének medián időtartama 1,8 év (legfeljebb 2,8 év) volt. A kiterjesztéses vizsgálatban minden beteg kanakinumabot kapott 4 mg/ttkg dózisban (legfeljebb 300 mg-ot) 4 hetenként. A jól kontrollált válaszadó (adaptált pediátriai ACR ?90, utólagosan meghatározva) és együttesen alkalmazott kortikoszteroidot nem igénylő betegek mindkét kohorszban lecsökkenthették a kanakinumab-dózisukat 4 hetenként 2 mg/ttkg-ra (62/270; 23%).

G2306 vizsgálat
A G2306 vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amely a kezelésre adott válasz fennmaradását értékelte a kanakinumab dóziscsökkentése (4 hetente 2 mg/ttkg) vagy az adagolási intervallum meghosszabbítása (8 hetente 4 mg/ttkg) esetén olyan SJIA betegeknél, akik a kanakinumabot 4 hetente 4 mg/kg-os adagban kapták. Hetvenöt olyan 2-22 éves beteget randomizáltak kanakinumabot 4 hetente 2 mg/ttkg adagban (N = 38) vagy 8 hetente 4 mg/ttkg adagban (N = 37) kapó karokra, akiknél a betegség legalább 6, egymást követő hónapon keresztül inaktív maradt (klinikai remisszió) kanakinumab monoterápia mellett, beleértve azokat a betegeket is, akiknél az inaktív állapot akkor is fennmaradt, amennyiben az egyidejű kortikoszteroid és/vagy metotrexát alkalmazását legalább 4 héten át felfüggesztették. 24 hét után a csökkentett adagot (4 hetente 2 mg/ttkg) kapó betegek 71%-ánál (27/38), az adagolási intervallum meghosszabbítása (8 hetente 4 mg/ttkg) esetén pedig a betegek
84%-ánál (31/37) maradt a betegség inaktív 6 hónapon át. Azoknál a klinikai remisszióban lévő betegeknél, akiknél tovább csökkentették az adagot (4 hetente 1 mg/ttkg) vagy akiknél tovább növelték az adagolási intervallunot (12 hetente 4 mg/ttkg), a betegek 93%-ánál (26/28), illetve 91%-ánál (30/33) maradt a betegség inaktív 6 hónapon át. Azoknál a betegeknél, akik e mellett a legalacsonyabb adagolási rend mellett további 6 hónapon át remisszióban voltak, lehetőség volt a kanakinumab-kezelés megszakítására. Összességében a dóziscsökkentő vagy a dózisintervallum meghosszabbító karokra randomizált betegek 33%-a (25/75) volt képes abbahagyni a kanakinumab-kezelést, és maradt fent náluk 6 hónapig a betegség inaktív állapota. A nemkívánatos események aránya mindkét kezelési karon hasonló volt a 4 hetente 4 mg/ttkg kanakinumabbal kezelt betegeknél megfigyelt arányhoz.

AOSD
Egy 36 (22-70 éves) beteg részvételével végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a 4 hetenként alkalmazott 4 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) kanakinumab hatásossága AOSD betegeknél összehasonlítható volt a SJIA betegeknél megfigyelttel. A GDE01T vizsgálatban a kanakinumab-csoport betegeinél nagyobb arányban (12/18, 66,7%) igazolták a süllyedést is figyelembe vevő, 28 ízületre vonatkozó betegségaktivitási pontszám (Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate: DAS28-ESR) > 1,2-es javulását a kiindulási értékhez képest a
12. héten, mint a placebocsoportban (7/17, 41,2%), ami nem érte el a statisztikai szignifikanciát (OR = odds ratio, azaz esélyhányados: 2,86, kezelési különbség [%]: 25,49 [95%-os CI: 9,43, 55,80]). A 4. hétre 18-ból 7 kanakinumabbal kezelt beteg (38,9%) már elérte a DAS28-ESR szerinti remissziót, míg ez 17 placebót kapó beteg közül 2-nek sikerült (11,8%). Ezek az adatok összhangban vannak 418 SJIA beteg összevont adatai hatásossági elemzésének eredményeivel, amelyek igazolták, hogy a kanakinumab hatásossága a 16 és < 20 év közötti SJIA betegek alcsoportjában (n = 34) összhangban volt a 16 évesnél fiatalabb betegeknél (n = 384) megfigyelt hatásossággal.

Arthritis urica
A kanakinumab akut köszvényes arthritises rohamok kezelésében mutatott hatásosságát két multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatban igazolták olyan betegeknél, akik gyakran szenvednek arthritis uricában (? 3 roham az előző 12 hónapban), és sem NSAID-okat, sem kolhicint nem tudnak alkalmazni (ellenjavallat, intolerancia vagy a hatásosság hiánya miatt). A vizsgálatok hossza 12 hét volt, amit egy 12 hetes kettős-vak kiterjesztés követett. Összesen 225 beteget kezeltek subcutan adott 150 mg kanakinumabbal, és 229 beteget kezeltek
intramuscularisan adott 40 mg triamcinolon-acetoniddal (TA) a vizsgálat megkezdésekor, majd akkor, amikor ezt követően új rohamot észleltek. Az artritis urica rohamok számának átlaga az előző 12 hónapban 6,5 volt. A betegek több, mint 85%-ánál társbetegség állt fenn, köztük hypertonia (60%), diabetes mellitus (15%), ischaemiás szívbetegség (12%), és ? 3 stádiumú krónikus vesebetegség (25%). A beválogatott betegek kb. egyharmadánál (76 ?33,8%? a kanakinumab csoportban és 84 ?36,7%? a triamcinolon-acetonid csoportban) dokumentált alkalmatlanság (intolerancia, ellenjavallat vagy a terápiás válasz hiánya) állt fenn mind az NSAID-ok, mind a kolhicin alkalmazásával kapcsolatban. ULT-vel egyidejűleg alkalmazott kezelést a betegek 42%-ánál jelentettek a vizsgálatba való belépéskor.

Az elsődleges összetett végpontok a következők voltak: (i) arthritis urica okozta fájdalom intenzitás (vizuális analóg skála, VAS) az adag után 72 órával, valamint (ii) az első új köszvényes arthritises rohamig eltelt idő.

A teljes vizsgálati populációban, a 72. órában a fájdalom intenzitása statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a 150 mg kanakinumab, mint a triamcinolon-acetonid esetén. A kanakinumab szintén csökkentette az újabb rohamok kockázatát (lásd 5. táblázat).

Azon betegek alcsoportjában, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel való kezelésre, és akik ULT-ben részesültek, nem reagáltak megfelelően az ULT-re vagy ellenjavallatuk volt az ULT-re (N = 101), a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes vizsgálati populációéval, statisztikailag szignifikáns különbséggel a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a 72. órában mért fájdalom-intenzitásban (-10,2 mm; p = 0,0208) és az újabb rohamok kockázatának csökkenésében (relatív hazárd: 0,39; p = 0,0047 a 24. héten).

Egy aktuálisan ULT-t alkalmazó betegekre korlátozott szűkebb alcsoport (N = 62) hatásossági eredményeit az 5. táblázat ismerteti. A kanakinumab-kezelés csökkentette a fájdalmat és az újabb rohamok kockázatát azoknál az ULT-t használó betegeknél, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel való kezelésre, bár a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a megfigyelt kezelésbeli különbség kevésbé volt kifejezett, mint a teljes vizsgálati populációban.

5. táblázat Hatásosság a teljes vizsgálati populációban, valamint az aktuálisan ULT-t használó és mind NSAID-ok, mind kolhicin szedésére alkalmatlan betegek alcsoportjában

Hatásossági végpont Teljes vizsgálati Alkalmatlanság mind az
populáció; NSAID-ok, mind a kolhicin
N = 454 szedésére; ULT-t
alkalmazók
N = 62
Arthritis urica kezelése a fájdalom-intenzitás mérése alapján (VAS) 72 óránál
A triamcinolon-acetonidhoz képest -10,7 -3,8 becsült különbség legkisebb négyzetek átlaga
CI (-15,4; -6,0) (-16,7; 9,1)
p-érték, 1 oldalas p < 0,0001* p = 0,2798
Az újabb arthritis urica rohamok kockázatának csökkenése az első új fellángolásig eltelt időtartam mérése alapján (24 hét)
Relatív hazárd a
triamcinolon-acetonidhoz képest CI
p-érték, 1 oldalas
0,44

(0,32; 0,60) p < 0,0001*
0,71

(0,29; 1,77)
p = 0,2337

A biztonságossági eredmények a kanakinumab esetében a nemkívánatos események magasabb incidenciáját mutatták a triamcinolon-acetonidhoz képest, ami a bármilyen nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 66% vs. 53%-ot, míg a fertőzéses nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 20% vs 10%-ot jelentett 24 hét alatt.

Idős populáció
Összességében a ? 65 éves idős betegeknél a kanakinumab hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási profilja a < 65 éves betegekéhez hasonló volt.

Húgysavszintcsökkentő kezelést (ULT) kapó betegek
A klinikai vizsgálatokban a kanakinumabot biztonságosan alkalmazták a húgysavszintcsökkentő kezelés mellett. A teljes vizsgálati populációban az ULT-t kapó betegeknél kevésbé kifejezett kezelési különbség állt fenn mind a fájdalomcsökkenés, mind az újabb arthritis urica rohamok kockázatának tekintetében, mint az ULT-t nem kapó betegeknél.

Immunogenitás

Kanakinumab-ellenes antitesteket a kanakinumabbal CAPS miatt kezelt betegek megközelítőleg 1,5%-ánál, a SJIA miatt kezelt betegek megközelítőleg 3%-ánál, és az arthritis urica miatt kezelt betegek megközelítőleg 2%-ánál észleltek. Neutralizáló antitesteket nem mutattak ki. Nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést az antitest-képződés és a klinikai válaszreakció vagy a nemkívánatos események között.

A 150 mg-os és 300 mg-os adagokkal végzett 16 hetes kezelés alatt a TRAPS-ban,
HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél nem észleltek kanakinumab elleni antitesteket.

Gyermekek és serdülők

A forgalomba hozatali engedély jogosultja a kanakinumab négy gyermekgyógyászati vizsgálati tervét fejezte be (sorrendben a CAPS-ra, SJIA-ra, FMF - HIDS/MKD-ra és a TRAPS-ra vonatkozóan). Ez a kísérőirat azért frissült, hogy tartalmazza a kanakinumabbal a gyermekgyógyászati populációban végzett vizsgálatok eredményeit.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a kanakinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől arthritis urica indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

CAPS

Felszívódás
A kanakinumab szérum csúcskoncentráció (Cmax) CAPS-ban szenvedő felnőtt betegeknél az egyetlen 150 mg-os adag subcutan adását követően megközelítőleg 7 nappal alakult ki. Az átlagos terminális felezési idő 26 nap volt. Egy tipikus, CAPS-ban szenvedő betegnél (70 kg) egyetlen 150 mg-os subcutan adag után a Cmax és az AUCinf átlagértékei 15,9 ľg/ml és 708 ľg*nap/ml voltak. A subcutan adott k