Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gél. Átlátszó, színtelen gél. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A gél grammonként 160 mikrogramm klórmetinnel egyenértékű klórmetin-hidrokloridot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok Minden tubus 10,5 gramm propilén-glikolt és 6 mikrogramm butil-hidroxitoluolt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Dietilén-glikol-monoetil-éter Propilén-glikol (E 1520) Izopropil-alkohol Glicerol (E 422) Laktát (E 270) Hidroxipropil-cellulóz (E 463) Nátrium-klorid Racém mentol Dinátrium-edetát Butil-hidroxi-toluol (E 321) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Ledaga mycosis fungoides típusú cután T-sejtes lymphoma (MF típusú CTCL) lokális kezelésére javallott felnőtt betegek esetén (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Ledaga-kezelést megfelelő tapasztalattal rendelkező szakorvosnak kell megkezdenie. Adagolás A Ledaga-t naponta egyszer, vékony rétegben kell felvinni a bőr érintett területeire. A Ledaga-val végzett kezelést le kell állítani a bőr bármilyen fokú kifekélyesedése vagy felhólyagosodása, illetve közepesen súlyos vagy súlyos dermatitis (például kifejezett vérbőség és oedema) esetén. A javulást követően a Ledaga-val végzett kezelés ritkábban, 3 naponta egyszer újra elkezdhető. Ha a kezelés újraindítását a beteg legalább 1 héten át tolerálja, akkor a gyakoriság kétnaponta végzett alkalmazásra növelhető legalább 1 héten át, majd naponta egyszeri alkalmazásra lehet váltani, amennyiben a beteg ezt tolerálja. Idősek A javasolt alkalmazás idős (?65 éves) betegek esetén megegyezik a fiatalabb felnőtt betegeknél javasolt alkalmazással (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A Ledaga biztonságosságát és hatásosságát 0 és 18 éves kor közötti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Ledaga bőrön történő lokális alkalmazásra szolgál. A betegeknek vagy a gondozóknak a Ledaga alkalmazásakor a következő utasításokat kell betartaniuk: • Közvetlenül a Ledaga-hoz való hozzányúlás, és annak alkalmazása után a betegeknek szappannal és vízzel alaposan kezet kell mosniuk. A betegeknek a Ledaga-t az érintett bőrfelületekre kell felvinniük. Ha a betegség által nem érintett bőrfelületek érintkeznek a Ledaga-val, a betegeknek szappannal és vízzel le kell mosniuk ezeket a bőrfelületeket. • A gondozóknak eldobható nitril kesztyűt kell viselniük, amikor a Ledaga-t betegeknél alkalmazzák. A gondozóknak óvatosan kell levenniük a kesztyűt (levétel közben kifordítva azt, hogy ne érintkezzenek a Ledaga-val), és a kesztyű levétele után szappannal és vízzel alaposan kezet kell mosniuk. Ha a bőr véletlenül Ledaga-val érintkezik, akkor a gondozóknak azonnal szappannal és vízzel alaposan le kell mosniuk az érintett területeket, legalább 15 percen át. Le kell venniük, és ki kell mosniuk a szennyezett ruházatot. • A tubus nyílásán biztonsági zárófólia található. A zárófóliát a kupakkal kell átszúrni. A tubust nem szabad felhasználni, és értesíteni kell a gyógyszerészt, ha a zárófólia hiányzik, illetve, ha azt átszúrták vagy lehúzták. • A Ledaga-t a hűtőből való kivétel után azonnal, illetve 30 percen belül alkalmazni kell. A tubust használat után azonnal vissza kell tenni a hűtőbe. A tubust tiszta kézzel vissza kell tenni az eredeti dobozba, és a dobozt a kapott átlátszó, zárható műanyag tasakba kell helyezni a hűtőben való tároláshoz. • A Ledaga-t teljesen száraz bőrön kell alkalmazni, zuhanyzás vagy mosakodás előtt legalább 4 órával, illetve legalább 30 perccel az után. A betegnek az alkalmazást követően 5-10 percig hagynia kell megszáradni a kezelt területeket, mielőtt felvenné a ruházatát. Nem használhatók (levegőt vagy vizet át nem eresztő) fedőkötések azokon a bőrterületeken, amelyekre Ledaga-t vittek fel. • Bőrpuhító (hidratáló) vagy más lokális készítmények 2 órával a Ledaga felvitele előtt és 2 órával az után alkalmazhatók a kezelt területeken. • A Ledaga megszáradásáig nem szabad dohányozni, és kerülni kell a nyílt láng vagy tűz közelségét. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A klórmetinnel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyálkahártyára vagy szembe kerülés Kerülni kell a nyálkahártyákra- és különösen a szembe kerülést. A nyálkahártyákra, például a száj- vagy az orrnyálkahártyára kerülés fájdalmat, vérbőséget és kifekélyesedést okoz, amelyek súlyosak lehetnek. A szembe kerülő klórmetin fájdalmat, égési sérülést, gyulladást, fotofóbiát és homályos látást okoz. Vakság és a szem elülső szegmensének súlyos, visszafordíthatatlan károsodása következhet be. A betegeknek az alábbiakat kell tanácsolni, ha a készítmény a nyálkahártyára kerülne: • azonnal öblítést kell végezni, bő vízzel (vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval, illetve szembe kerülés esetén BSS vagy Ringer szemészeti öblítő oldattal), legalább 15 percen át, és • azonnal orvosi ellátást kell kérni (ideértve szembe kerülés esetén a szemészeti konzultációt is). Helyi bőrreakciók A kezelés alatt a betegeknél vizsgálni kell a bőrreakciókat, például dermatitis-t (pl. vérbőség, vizenyő, gyulladás), viszketést, felhólyagosodást, kifekélyesedést és bőrfertőzéseket. Az arc, a nemi szervek, a végbélnyílás és a hajlatok bőrén fokozott a lokális klórmetinre adott bőrreakció kockázata. A bőrreakciókra vonatkozó adagmódosítási tájékoztatást lásd a 4.2 pontban. Túlérzékenység A szakirodalomban túlérzékenységi reakciókról, köztük anafilaxia izolált eseteiről számoltak be a klórmetin lokális gyógyszerformáinak alkalmazását követően (lásd 4.3 és 4.8 pont). Bőrrák Az MF típusú CTCL esetén alkalmazott, bőrön végzett kezelések másodlagos bőrrákokkal társultak, de a klórmetin konkrét szerepét nem állapították meg. A klórmetinnel végzett kezelés alatt és annak leállítása után a betegeknél monitorozni kell a bőrrákok kialakulását. Másodlagos Ledaga-expozíció A betegen kívül minden személynek kerülnie kell a Ledaga-val történő, közvetlen bőrkontaktust. A másodlagos expozíció kockázatai között bőrreakciók, nyálkahártya-károsodás és bőrrákok szerepelnek. A másodlagos expozíció megelőzése érdekében követni kell a javasolt alkalmazásra vonatkozó utasításokat (lásd 4.2 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer propilén-glikolt és butil-hidroxitoluolt tartalmaz. A propilén-glikol bőrirritációt okozhat. A butil-hidroxi-toluol lokális bőrreakciókat (pl. kontakt dermatitis-t) okozhat, illetve a szem és a nyálkahártyák irritációját is kiválthatja. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Ledaga nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A klinikai fejlesztési program során, illetve a forgalomba hozatalt követően nem számoltak be a Ledaga cutan alkalmazását követő túladagolásról. A túladagolás kezelése az érintett terület vízzel történő lemosásából áll. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összegzése Egy randomizált, kontrollos vizsgálatban (n = 128 főt kezeltek Ledaga-val 52 hét medián időtartamon át) a Ledaga-ra adott leggyakoribb mellékhatások bőrrel kapcsolatosak voltak: dermatitis (54,7%; például bőrirritáció, erythema, kiütés, csalánkiütés, égő érzés a bőrön, bőrfájdalom), viszketés (20,3%), bőrfertőzések (11,7%), kifekélyesedés és felhólyagosodás (6,3%), valamint a bőr hiperpigmentációja (5,5%). Túlérzékenységi bőrreakciókról a kezelt betegek 2,3%-ánál számoltak be. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Ledaga-val kapcsolatban egy aktív kontrollos, MF típusú CTCL-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. A gyakoriságok definíciója: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - ?1/10), nem gyakori (?1/1000 - ?1/100), ritka (?1/10 000 - ?1/1000); nagyon ritka (?1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenység A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Dermatitis, bőrfertőzések, viszketés Gyakori Kifekélyesedés és felhólyagosodás, a bőr hiperpigmentációja Idősek A kontrollos klinikai vizsgálatban a vizsgálati populáció 31%-a (79/255) 65 éves vagy idősebb volt. Az idős betegeknél megfigyelt biztonságossági profil megfelelt a betegpopuláció egészére vonatkozó profilnak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Mustárnitrogén-analógok, ATC-kód: L01AA05. Hatásmechanizmus A klórmetin kétfunkciós alkilező szer, amely gátolja a gyorsan szaporodó sejteket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Ledaga hatásosságát és biztonságosságát randomizált, multicentrikus, maszkolt megfigyelős, aktív kontrollos noninferioritási klinikai vizsgálatban (a 201-es számú vizsgálatban) értékelték, amelyben 260, IA. stádiumú (141), IB. stádiumú (115), illetve IIA. stádiumú (4) MF típusú CTCL-ben szenvedő, olyan felnőtt betegek vettek részt, akik korábban legalább egy, cutan terápiában részesültek. A megfelelő korábbi terápiák között lokális kortikoszteroidok, fényterápia, lokális bexarotén, valamint lokális mustárnitrogén szerepeltek. A betegeknek nem kellett refrakternek vagy intoleránsnak lenniük a korábbi terápiákra. A betegeket a stádium (IA., IB., illetve IIA.) szerint rétegezték, majd Ledaga (0,02%-os klórmetin-hidrokloriddal egyenértékű készítmény), illetve az összehasonlító készítmény (egy vazelin alapú, 0,02%-os klórmetin-hidroklorid kenőcs) alkalmazására randomizálták. A vizsgálati gyógyszert 12 hónapon át, naponta egyszer kellett lokálisan alkalmazni. Az adagolást bőrreakciók esetén fel lehetett függeszteni, illetve csökkentett gyakorisággal lehetett folytatni. A Ledaga medián napi felhasználása 1,8 g volt. A vizsgálatban a maximális egyéni napi felhasználás 10,5 g gél (vagyis 2,1 mg klórmetin-HCl) volt. A 201-es számú vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont az index lézió súlyosságának kompozit értékelése (CAILS - Composite Assessment of Index Lesion Severity) szerinti válaszarány volt. Az értékelést az alkalmazott kezelést nem ismerő megfigyelő végezte. A válasz definíciója a következő volt: legalább 50%-os javulás a kiindulási CAILS pontszámhoz képest, majd a javulás igazolása legkorábban 4 héttel ezt követően. A teljes válasz definíció szerint az volt, ha a CAILS pontszám igazoltan 0 volt. A részleges választ a következőképp definiálták: a kiindulási CAILS pontszám legalább 50%-os csökkenése. A noninferioritást akkor tekintették igazoltnak, ha a válaszarányok hányadosa (Ledaga/összehasonlító készítmény) körüli 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa elérte vagy meghaladta a 0,75-ot. A CAILS pontszámot a pigmentáltságra vonatkozó pontszám eltávolításával és a plakkelevációs skála egyszerűsítésével korrigálták. A fő másodlagos végpontként a betegeket a súlyosság szerint súlyozott értékelő eszköz (SWAT - Severity Weighted Assessment Tool) használatával is értékelték, amely az összes lézió értékelésén alapult. A válaszkritériumok megegyeztek a CAILS esetén alkalmazottakkal. A hatásosságot kiértékelték a hatásosság szempontjából kiértékelhető (EE Efficacy Evaluable) populációban, amely azt a 185 beteget tartalmazta, akiket legalább 6 hónapig kezeltek, és akiknél nem volt súlyos eltérés a protokolltól (1. táblázat), valamint a beválasztás szerinti (ITT Intent-To-Treat) populációban is, amely mind a 260, randomizált beteget tartalmazta. 1. táblázat CAILS és SWAT alapján megerősített válaszarányok 12 hónap elteltével a 201-es számú vizsgálatban (a hatásosság szempontjából értékelhető populációban) Válaszarányok (%) Hányados 95%-os CI Ledaga N=90 Összehasonlító készítmény N=95 CAILS teljes válasz (CR+PR) Teljes válasz (CR) Részleges válasz (PR) 76,7% 18,9% 57,8% 58,9% 14,7% 44,2% 1,301 1,065- 1,609 SWAT teljes válasz (CR+PR) Teljes válasz (CR) Részleges válasz (PR) 63,3% 8,9% 54,4% 55,8% 4,2% 51,6% 1,135 0,893- 1,448 CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity (az index lézió súlyosságának kompozit értékelése); CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes válasz; PR = részleges válasz; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool (súlyosság szerint súlyozott értékelő eszköz). Az ITT populációban a válaszarányok hányadosa és a vonatkozó 95%-os konfidenciaintervallum 1,226 (0,974-1,552) volt a CAILS esetén, és 1,017 (0,783-1,321) volt a SWAT esetén, ami összhangban van az EE populációban kapott értékekkel, mind a CAILS, mind a SWAT teljes választ tekintve. A CAILS pontszámok csökkenését már 4 hét elteltével megfigyelték, és a kezelés folytatásakor további csökkenést észleltek. Az EE populációban a CAILS szerint megerősített választ mutató betegek százalékos aránya hasonló volt a betegség IA. (79,6%) és IB-IIA. stádiuma (73,2%) esetén. A további másodlagos végpontoknál (az érintett testfelület százalékos arányában megfigyelt válasz, az első megerősített CAILS szerinti válaszig eltelt idő, az első megerősített CAILS szerinti válasz időtartama, valamint a betegségprogresszióig eltelt idő) kapott eredmények összhangban voltak a CAILS és a SWAT szerinti eredményekkel. A Ledaga-val kezelt vizsgálati alanyok kis számban (6,3%, 8/128) alkalmaztak lokális kortikoszteroidokat. A Ledaga és lokális kortikoszteroidok egyidejű alkalmazásának biztonságosságát ezért még nem igazolták. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a cutan T-sejtes limfómában szenvedő gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Ledaga vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Azoknál a betegeknél, akik a 201-es számú vizsgálatban Ledaga-t kaptak, a klórmetin nem volt mérhető koncentrációban jelen az 1. napon az alkalmazást követően 1, 3 és 6 órával, valamint az első havi viziten levett vérmintában. Hasonlóképpen, azoknál a betegeknél, akik egy kontroll vizsgálatban (a 202-es számú vizsgálatban) klórmetin gél 0,04% készítményt kaptak, sem a klórmetin, sem bomlásterméke (félmustár) nem volt mérhető koncentrációban jelen az 1. napon az alkalmazást követően 1 órával, valamint a 2, 4 és 6 hónapnyi kezelés után levett vérmintában. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A klórmetin genotoxikusnak bizonyult baktérium-, növényi és emlős sejtekben. A klórmetint subcutan és intravénás alkalmazást követően karcinogénnek találták patkányokkal és egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatokban. A klórmetin dermális alkalmazása egereknél, 15 mg/ttkg adagban, legfeljebb 33 héten át, bőrdaganatokat eredményezett (laphámsejtes rákot és bőrpapillómát). Nem számoltak be szisztémás daganatokról a klórmetin lokális alkalmazása után. A kéthetente egyszer ?0,25 mg/ttkg adagban, 24 héten át, intravénásan alkalmazott klórmetin károsította a hím patkányok fertilitását. A szakirodalomban nem szerepel állatokkal végzett vizsgálat, amely konkrétan a klórmetinnek a nőstények fertilitására kifejtett hatásait tanulmányozta volna. Az 1-2,5 mg/ttkg-os egyszeri injekciókban alkalmazott klórmetin magzatfejlődési rendellenességeket okozott egereknél és patkányoknál. A további eredmények között egyszeri injekcióban történő alkalmazás esetén magzatelhalás és növekedési retardáció szerepelt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Ledaga belső ecsetelővel, valamint alumínium lezárással és fehér, menetes polipropilén kupakkal ellátott fehér alumínium tubusban kerül kiszállításra. Minden tubus 60 g gélt tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Ledaga citotoxikus gyógyszer. A gondozóknak nitril kesztyűt kell viselniük, amikor a Ledaga gyógyszert kezelik. A Ledaga gyógyszer kezelése után a betegeknek és a gondozóknak kezet kell mosniuk. A Ledaga alkohol alapú gyúlékony készítmény. Követni kell a javasolt alkalmazásra vonatkozó utasításokat (lásd 4.2 pont). A fel nem használt, hűtőben tárolt Ledaga-t 60 nap elteltével el kell dobni a műanyag tasakkal együtt. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag (ideértve a használt nitril kesztyűket és a műanyag tasakot is) megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Bontatlan tubus Mélyhűtve (-15 °C és -25 °C között) vagy hűtve (+? °C és +? °C között) tárolandó és szállítandó. Kiolvadás után Hűtve (+? °C és +? °C között) tárolandó és szállítandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Mélyhűtött tubus 5 év a fagyasztóban (-15 °C és -25 °C között). Kiolvadás után 60 nap a hűtőben (+2 °C és +8 °C között). A Ledaga-t közvetlenül az alkalmazás előtt kell kivenni a hűtőből, és minden használat után azonnal vissza kell tenni a hűtőbe, miután visszahelyezték gyermekbiztos, átlátszó, zárható műanyag tasakjában található dobozába. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart Dublin 15 Írország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A Ledaga alkalmazása nem javallt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség A klórmetin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Ledaga alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a klórmetin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, mivel a szoptatott gyermek az anya bőrével érintkezve potenciálisan lokális vagy szisztémás klórmetin-expozíciónak van kitéve. A Ledaga alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Állatoknál a klórmetin szisztémás alkalmazását követően a hímek nemzőképességére kifejtett nemkívánatos hatásokat dokumentáltak (lásd 5.3 pont). Ennek jelentősége a lokális klórmetint kapó emberekre nézve nem ismert. | 
