Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatosinjekció. Tiszta, sárgaszínű, részecskéktől mentes vizesoldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldatosinjekció 10 mg metotrexátottartalmaz. 1 db 1 ml-es injekciósüveg 10 mg metotrexátottartalmaz. 1 db 5 ml-es injekciósüveg 50 mg metotrexátottartalmaz. A segédanyagokteljeslistájátlásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-hidroxid nátrium-klorid injekcióhoz való víz nitrogén Javallat4.1 Terápiásjavallatok Daganatosbetegségek:akutlymphoidleukaemia, non-Hodgkin lymphoma, fej-nyaki-, petefészek-, méhnyak-, gyomor-, vastagbél-, here-, emlődaganat, osteosarcoma, choriocarcinomaésegyébtrophoblasttumorokkezelése más cytotoxikusgyógyszerekkelkombinálva. Adagolás4.2 Adagolásésalkalmazás Fontosfigyelmeztetések a metotrexátadagolásávalkapcsolatban A daganatosbetegségekkezelésérealkalmazottmetotrexátdózisátkörültekintőenkellmeghatározni,a testfelülettőlfüggően. Az onkológiai betegségek kezelésére alkalmazott metotrexátot óvatosan és a testfelszín függvényében kell adagolni. A helytelenülkiszámítottmetotrexátdózisokbeadásasúlyosmellékhatásokatésakárhaláloskimeneteltisokozhat. Azegészségügyiszakszemélyzetetés a betegeketteljeskörűentájékoztatnikell a kockázatokról. Kérjüknagyonfigyelmesenolvassavégigazalkalmazásielőírásezenpontját. A metotrexátotcsak a daganatosbetegségekkemoterápiáskezelésébenkellőképpenjártasorvosalkalmazhatja. A kezelésidőtartamát a kezelőorvosegyedileghatározzameg a terápiásprotokolés a betegegyéniállapotaalapján. A metotrexát-kezeléselőfeltétele a szérumszintértékekmeghatározásánaklehetősége. Adagolás Azadagotcsökkentenikell a vérképzéselégtelensége, máj- vagyvesekárosodása, időskoresetén. Choriocarcinomaés más trophoblasttumorok Áttéteketnemadótrophoblasttumorokatsikeresenkezeltek 0,25-1 mg/ttkg (maximum 60 mg) 4 alkalommal, 48 óránkéntadottintramuscularisinjekcióskemoterápiával, melyetkalciumleukovorin"rescue"követett. A kezelésiciklusokathetente, a vizeletchorio-gonadotropinszintjéneknormalizálódásáigkellismételni. Általábanlegalább 4 kezelésiciklusra van szükség. Szövődményes, pl. kiterjedtáttétképződésseljáróesetekmetotrexátésegyébcitosztatikumokkombinációjávalkezelhetők. Hasonlóadagúmetotrexátotalkalmaztak mola hydatidosaéschorioadenomadestruenskezelésére. Non-Hodgkin Lymphoma Felnőttek:Non-Hodgkin lymphomakezelésében 3-30 mg/kg (hozzávetőlegesen 90-900 mg/m2) a kezdőadagintravénásinjekcióbanvagyinfúzióban, melyetnagydóziseseténkalcium-folinátadagoláskövet. Kombináltkemoterápiaisalkalmazható a betegségvalamennyistádiumában. Gyermekekésserdülők:dózistartomány: egyszeridózisokintravénásinfúzióban 300 mg/m2-től 5 g/m2-ig Azadottszövettanitípusokravonatkozórészletesadagolásiútmutatókelismertkezelésiprotokollokbólszármaznak, mintamilyenekaz NHL-BFM VizsgálatiCsoport (Berlin-Frankfurt-Münster StudyGroup) hatályosajánlásai. Akutlymphocytásleukaemia A nagydózisúmetotrexátaz ALL különbözőkezelésiprotokolljaibanhatékonynakbizonyult, különösen a szisztémásprofilaxisban. A megfelelőésmegalapozottkombinációskezelésmegválasztásasorán a különbözőkockázaticsoportokbaésimmunológiaialcsoportokbavalótartozást, valamintazéletkortfigyelembekellvenni. A B-sejtes ALL esetébenspeciáliskezelésiirányelveketalkalmaznak. Felnőttkori ALL A nagydózisúmetotrexátfelnőttkori ALL-ben valóalkalmazásánál a GMALL VizsgálatiCsoporthatályoskezelésiirányelvei a mérvadóak. Például a szövettanicsoporttólfüggően 1,5 g/m2egyszeridózisokatalkalmaztak. Gyermekkori ALL A szokásosdózistartomány 1 g/m2és 5 g/m2között van (a konszolidációskezeléskeretében). A részletek a gyermekkori ALL megalapozottkezelésiprotokolljaibantalálhatók, mint pl. az ALL-BFM (Berlin-Frankfurt-Münster StudyGroup) hatályosprotokolljában. Emlő carcinoma 10-60 mg/m2iv. kombinációbanegyébcitotoxikusgyógyszerekkel. Hasonlóprotokolokatalkalmaznakkoraiesetekbenadjuvánsterápiaként, mastectomiátés/vagysugárterápiátkövetőenis. Osteosarcoma (nagydózisúkezelésleukovorinnalkiegészítve) A metotrexátotostesarcomában 6-12 g/m2közöttiegyszeridóziokbanalkalmazzákiv. infúzióformájában. A részletek a megalapozottterápiásprotokollokbantalálhatók, mint pl. a co-operative Osteosarcoma Studies (COOS) hatályosprotokolljában. Fejésnyakidaganatok:240-1080 mg/m2metotrexát iv. infúzióban, melyetkalcium-folinátadagolásakövet. Alkalmazhatópreoperatív, adjuvánskezelésre, valamintelőrehaladottfej-nyaki carcinoma kezelésére. Gliomák:Nagydózisúintravénásmetotrexát (1-7,5 g/m2) kezeléskalciumleukovorin"rescue"-valremisszióteredményezett. Előrehaladottpetefészekrákban:Szekvenciálisan 500 mg/m2metotrexátadhatóvinkrisztinnelésdoxorubicinnel, felváltva doxorubicin-ciszplatinkezeléssel. Heredaganat - non-seminoma: 100-200 mg/m2metotrexátintravénásinfúzióban, ciklikus, kombináltkemoterápiában mind korai, mind előrehaladottstádiumban. Gyomorcarcinoma:Műtételőtt, valamintelőrehaladottgyomorcarcinomában 1-1,5 g/m2metotrexátfluorouracillal, doxorubicinnaléskalciumleukovorin"rescue"-valkombinálva. Vastagbéldaganat:Előrehaladottvastagbéldaganatban 70-150 mg/m2metotrexát, 5-fluorouracil éskalcium-folinátkombinációrészlegesremissziókateredményezett. Útmutatók a leukovorin"rescue" metotrexátterápiához. 1. A metotrexátalkalmazásátfelkellfüggeszteni a kórosértékeknormalizálódásáig, ha: - a fehérvérsejtszámkevesebb, mint 1500/mm3 - a neutrophil értékkevesebb, mint 200/mm3 - a thrombocytaértékkevesebb, mint 75 000/mm3 - a szérumbilirubinszintnagyobb, mint 1,2 mg/dl - az SGPT-szintnagyobb, mint 450 NE - mucositisállfenn, ésnemgyógyul - pleurálisfolyadékperzisztál (eztelőbbdrenálnikell) 2. A megfelelőrenálisfunkciótdokumentálnikell A terápiamegkezdéseelőttésazegymástkövetőkezelésekelőtt a szérum-kreatininértéketmegkellmérni. Ha a megelőzőértékhezviszonyítva a szérum-kreatinin 50%-kalvagytöbbelemelkedett, a kreatinin-clearance-t megkellmérniésnagyobbnakkelllennie, mint 60 ml/perc (mégakkoris, ha a szérumkreatinin a normáltartományban van). 3. Abetegeketmegfelelőenhidratálnikellés a vizeletalkalizálásacéljábólnátriumbikarbonátalkalmazandóper osvagy iv. A metotrexátinfúziómegkezdéseelőtt 6 óraalatt 1000 ml/m2infúziótkelladni. Majd a hidratálást 125 ml/m2/óra (3 l/m2/nap) dózissalkellfolytatni a metotrexátinfúzióidejealatt, ésannakbefejezéseutánmégkétnapig. A vizelet pH-t 7,0 fölöttkelltartani a metotrexátinfúzióés a leukovorinkezelésidejealatt. 4. Ametotrexát-kezeléskezdeteután 24 órával a szérumkreatinin-ésmetotrexátszintetmegkellmérni, majdeztnapontaegyszermegkellismételni, amíg a szérummetotrexát-szint 5×10-8 mol/l (0,05 mikromol) alánemcsökken. 5. A következőtáblázat a metotrexátszérumszintjénalapulóleukovorinadagolásútmutatójáttartalmazza. "Rescue"-terápiában a tablettacsakazinjekcióskezelésutánannakkiegészítésekénthasználható (6 óránként 15 mg 8 naponát). Nagy dózisúmetotrexát-kezeléstkövetőleukovorin"rescue" táblázat Farmakokinetikai állapot Laboratóriumieredmények Leukovorinkalciumadagésidőtartam Normálmetotrexátelimináció A szérummetotrexát kb. 10 mikromol/l 24 órávalazalkalmazásután, 1 mikromol/l 48 óramúlvaéskevesebb, mint 0,2 mikromol/l 72 óramúlva. 15 mg per os, im. vagy iv. 60 óránkeresztül 6 óránként (a metotrexátinfúzióután 24 órávalelkezdve), 10 alkalommal Elnyújtottkésőimetotrexátelimináció A gyógyszeralkalmazásaután a szérummetotrexát-szint 0,2 mikromol/l felettés 96 órávalkésőbbtöbb, mint 0,05 mikromol/l marad Folytatódik 15 mg per os, im. vagy iv. 6 óránkéntiadása, amíg a metotrexátszintkevesebb, mint 0,05 mikromol/l lesz. Elnyújtott korai metotrexáteliminációés/vagyakutrenáliskárosodás 24 órávalgyógyszeralkalmazásaután a szérummetotrexát-szint 50 mikromol/l vagy e feletti, 48 órával a beadásután 5 mikromol/l vagyennéltöbb VAGY: a metotrexátbeadásaután 24 órával a szérumkreatinin-szint 100%-kalvagytöbbelemelkedik meg (pl. 0,5 mg/dl-ről 1,0 mg/dl-re) 150 mg iv. 3 óránként, amíg a szérummetotrexát-szintkevesebb, mint 1 mikromol; azután 15 mg iv. 3 óránként, amíg a metotrexátszintkevesebb, mint 0,05 mikromol/l. Azokban a betegekben, akikben a metotrexát korai eliminációjakésik, irreverzibilisoliguriávaljárórenáliskárosodásalakulhatki. Ezekbenazesetekben a megfelelőleukovorinterápiamellettfolytatnikell a hidratálástés a vizeletalkalizációt, a folyadékésazelektrolitstatustrendszeresenellenőriznikell, amíg a szérummetotrexát-szint0,05mikromolalácsökkenés a renáliskárosodásnormalizálódik. 6. Néhánybetegesetén a metotrexátalkalmazásátkövetőenelőfordulnakrendellenességek a metotrexáteliminációjábanvagy a vesefunkcióban. Jelentősklinikaitoxicitásesetén, a leukovorin"rescue"-t további 24 órával meg kellhosszabbítani (14 adag 84 óraalatt). Laboratóriumi -vagyklinikaitoxicitásészlelésekorgondolnikellazesetlegegyidejűlegalkalmazottegyébgyógyszereskezelés (pl. a metotrexátplazmafehérje-kötődéstvagyeliminációtbefolyásológyógyszerek) miattkialakulókölcsönhatáslehetőségére. Kalciumleukovorininjekcióelérhetőinjekciósformában (3 mg/ml) 1 ml ampullákban, porampullában (15 mg és 30 mg), tablettában (15 mg) és 10 ml-es üvegben. Károsodottveseműködésűbetegek A metotrexátóvatosanalkalmazandókárosodottveseműködésűbetegekben (lásd 4.3 és 4.4 pont). A dózisokatazalábbiakszerintkellcsökkenteni: A >100 mg/m2metotrexátdózisokcsökkentésevesekárosodásbanszenvedőbetegekben (közepesennagyésnagydózisúmetotrexátterápia) Kreatinin-clearance A beadottdózis %-ban kifejezettmértéke >80 100 ?80 75 ?60 63 <60 A metotrexátnemalkalmazható Idősek: A csökkentmáj- ésvesefunkciók, valamint a megnövekedettfolátfelhalmozásmiattkisadagokalkalmazásajavasolt. A metotrexátklinikaifarmakológiájátnemvizsgáltákkiteljesmértékbenidősbetegekben. Az idősbetegeketkülönösenszoros, rendszeresmegfigyelésalattkelltartani a metotrexát-kezeléssoránannakérdekében, hogyazesetlegesmellékhatásokat korai szakaszukbanlehessenészlelni. Idősebbbetegeknél (55 éveseknélésidősebbeknél) részlegesenmódosítottprotokollokatalkalmaznak, pl. az ALL kezelésében. Gyermekek és serdülők A metotrexátot elővigyázatossággal kell alkalmazni gyermekeknél. A kezelést a gyermekek esetére összeállított, korszerű, nyilvánosságra hozott protokollok alapján kell végezni. Az alkalmazás módja A metotrexát alkalmazható monoterápiában és egyéb citosztatikumokkal, hormonális gyógyszerekkel, sugár- és sebészeti kezeléssel kombinálva. A MethotrexatSandoz 10 mg/ml oldatos injekció alkalmazható intravénás és intramuscularis beadási úton. A nagy dózisú metotrexát terápiát folyamatos intravénás infúzió formájában kell alkalmazni (az oldat Ringer oldattal, 0,9%-os nátrium-klorid oldattal, 5%-os glükóz oldattal, illetve injekcióhoz való vízzel hígítható; lásd 6.3 pont). Diluensként csak konzerválószermentes oldószerek használhatók. Előfordultak halálos kimenetelű túladagolások intravénás és intrathecalis beadást követően a hibás dózisszámítás miatt. Ezeket a dózisszámításokat rendkívüli gondossággal kell elvégezni. Kerülni kell a metotrexát bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezését. Szennyeződés esetén az érintett területet azonnal le kell öblíteni bő vízzel. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítményhatóanyagávalvagy a 6.1 pontbanfelsoroltbármelysegédanyagávalszembenitúlérzékenység. - Súlyosés/vagymárfennállóaktívfertőzés. - Stomatitis, gastrointestinalisfekélybetegség. - Súlyosmájkárosodás. - Súlyosvesekárosodás (a kreatinin-clearance értékekisebb mint 30 ml/perc),kisdózisú (<100 mg/m2)metotrexát-terápiaesetén (lásd 4.2 pont). - Közepessúlyosságúvesekárosodás (a kreatinin-clearance értékekisebb mint 60 ml/perc),közepesvagynagydózisú(>100 mg/m2) metotrexát-terápiaesetén (lásd 4.2 pont). - Vérképzőszervizavarok(pl. előzetessugár- vagykemoterápiáskezeléstkövetően). - Immunhiányosállapot. - Alkoholabusus. - Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Methotrexat Sandoz készítménycsakdaganatellenesgyógyszerekalkalmazásábanjártasszakorvosellenőrzésemellettalkalmazható. Toxicitás A súlyostoxikusreakciókkockázatamiatt (melyekhaláloskimenetelűeklehetnek) a metotrexáttalvégzettkezeléssorán a kezelőorvosnakfolyamatosan, szorosanellenőrizniekell a betegállapotát, hogyazintoxikációjeleit a lehetőlegrövidebbidőnbelülészlelnilehessen. A betegekettájékoztatnikell a metotrexát-kezeléslehetségeselőnyeirőléskockázatairól (beleértve a toxicitás korai jeleit). Ezenkívül a betegeketfelkellkészíteniarra, hogyazonnalvegyékfel a kapcsolatotkezelőorvosukkal, amikorazintoxikációjeleitészlelik, valamintazintoxikációjeleinekellenőrzésemiattszükségeselkövetkezendővizsgálatokra (pl. rendszereslaboratóriumivizsgálatok). A metotrexát-kezelésfelfüggesztésenemmindenesetbeneredményezi a mellékhatásokteljesmegszűnését. A metotrexát-kezelésfeltétele a metotrexátszérumszintmeghatározásánakbiztosítása. A metotrexátcsaklassanválasztódikkia testüregbenkialakultkórosfolyadékgyülemből(úgynevezett"harmadikfolyadéktér"), mint például ascites vagymellkasifolyadékgyülem, ezáltala metotrexátplazmafelezésiidejemegnőésnemvárttoxicitástokoz. A metotrexát-kezelésmegkezdéseelőtt a mellkasiéshasűrifolyadékgyülemet le kellcsapolni. Emésztőrendszeritünetek Amennyibenfekélyesszájnyálkahártyagyulladás, vagyhasmenés, haematemesis, feketevagyvéresszékletürítésefordulelő, a metotrexát-kezelést abba kellhagyni a haemorrhagiás enteritis és a bélperforatiookoztaelhalálozásmiatt. Vérképzőszerviésnyirokrendszeribetegségekéstünetek A metotrexátgátolhatja a haematopoiesist, amelyanaemiát, aplasztikusanaemiát, pancytopeniát, leukopeniát, neutropeniátés/vagythrombocytopeniátokozhat.Ezeknekazéletveszélyesállapotoknakazelsőjelei a következőklehetnek: láz, torokfájás, szájnyálkahártyafekélyek, influenzaszerűtünetek, jelentőskimerültség, orrvérzésésbőrvérzés. A metotrexát-kezeléstcsakabbanazesetbenszabadfolytatnidaganatosbetegségekkezelésében, ha a kezeléselőnyeifelülmúlják a súlyosmyelosuppressiokockázatát. Elsősorbanidőskorúbetegekhosszútávúkezelésesoránmegaloblastos anaemiaeseteitjelentették. A kumulatívmyelotoxicitástokozógyógyszerekkeltörténőkezeléstvagycsontvelőtérintőbesugárzástkövetőállapotokesetébenfigyelembekellvenni a csontvelőcsökkentállományát. Ezekbenazesetekben a metotrexátcsontvelőkárosítóhatásafokozottlehet, amifelerősítheti a metotrexátáltalokozottvérképzésizavarokkialakulását. Szükségszerintcsontvelő-biopsziátkellvégeznihosszabbtávúkezelésesetén. Akut lymphoid leukaemiábanszenvedőbetegekesetébenmetotrexát-kezeléssorán a has balfelsőrészénfájdalomjelentkezhet (a leukaemiássejtekfokozottszétesésekövetkeztébenkialakulóléptokgyulladásmiatt). Májfunkció Az esetlegesmájkárosítóhatásravalótekintettelajánlottbármelyegyébhepatotoxikusvagyannaktekintettgyógyszeralkalmazásánakkerüléseésazalkoholfogyasztástólvalótartózkodás, illetveazalkoholfogyasztásminimalizálása a metotrexát-kezeléssorán. A metotrexát-kezelésakuthepatitistéskrónikus, akárhaláloskimenetelűhepatotoxicitást(fibrózisés cirrhosis)okozhat, amelyáltalában a hosszútávúalkalmazásutánalakulhatki. Gyakranmegfigyelhetőmájenzimekszintjénekakutemelkedése. Ezekáltalábanátmenetiek, nemokoznaktüneteket, ésnemjelzikelőrekésőbbimájkárosodáskialakulását. A metotrexáta hepatitis B fertőzésreaktivációjátés a hepatitis C fertőzésrosszabbodásátokozta, néhányesetbenhaláloskimenetellel. A metotrexát-kezelésabbahagyásautánegyesesetekbenelőfordult a hepatitis B reaktivációja. A korábban hepatitis B vagy C fertőzésbenszenvedőbetegekesetébenklinikaiéslaboratóriumivizsgálatokatkellvégezniazesetlegesmájbetegségkivizsgálásacéljából. Ezenvizsgálatokeredményeesetlegarrautalhat, hogy a metotrexát-kezelésbizonyosbetegekszámáranemmegfelelő. Ezenfelülinaktív,krónikusfertőzések (pl. herpes zoster vagy tuberculosis) fennállásaeseténfokozottelővigyázatosságszükségesazesetlegesaktiválódáskapcsán. Inzulindependensdiabetes mellitusbanszenvedőbetegeketszorosanmonitoroznikell, mertesetükbenmájcirrhosis, illetve a transzaminázszintemelkedésefordulhatelőmetotrexát-kezelésalatt. Vesefunkció Mivel a metotrexátfőként a vesénkeresztülürülki, vesekárosodásbanszenvedőbetegeknélemelkedett, hosszabbideigtartószérumkoncentrációvárható, amisúlyosmellékhatásokhozvezethet. Vesekárosodásbanszenvedő (példáulidős)betegeknél a metotrexátlassúbbeliminációjamiatt a metotrexát-kezeléscsakfokozottóvatossággaléskisdózisokkaladható. Ha vannakolyankockázatitényezők, mint a veseműködésizavar, beleértveazenyhevesekárosodást, nemszteroidgyulladáscsökkentőgyógyszerekkeltörténőegyüttadásnemjavasolt. A metotrexát-kezelés a vesefunkcióromlásátokozhatjabizonyoslaboratóriumiértékek (kreatinin, karbamid, szérumhúgysavszint) emelkedésével, amelyakutveseelégtelenségeteredményezhetoliguriával/anuriával. Eztfeltehetően a metotrexátésmetabolitjainak a vesetubulusokbanvalókicsapódásaokozza. Kiszáradáshozvezetőállapotok, mint hányás, hasmenésvagy stomatitis esetén a megemelkedettgyógyszerszintmiattmegnövekedhet a metotrexáttoxicitáskialakulásánakkockázata.Ezekbenazesetekbentámogatókezeléstkellkezdeményezniés a metotrexátalkalmazását abba kellhagyni a tünetekmegszűnéséig. Idegrendszer Craniospinalissugárkezelésenátesettbetegeknélintravénásmetotrexát-kezelésutánleukoencephalopathiárólszámoltak be. Krónikusleukoencephalopathiárólolyanbetegekesetében is beszámoltak, akiketismételtnagydózisúmetotrexáttalésegyidejűlegfolinsavvalkezeltek, abbanazesetben is, amikornemtörténtegyidejűcranialissugárkezelés. Bizonyított, hogyintrathecalisanalkalmazottmetotrexátalkalmazásacranialissugárkezelésselkombinálvanöveli a leukoencephalopathiakialakulásánakkockázatát (lásd 4.8 pont). Jelentésekszámolnak be leukoencephalopathiaelőfordulásárólper osmetotrexát-kezelésbenrészesülőbetegeknél. A fejfájástól a paralysisig, comáigés stroke-szerűepizódokigterjedősúlyosneurológiaimellékhatásokrólszámoltak be elsősorbanolyangyermekekésserdülőkesetében, akikegyidejűlegintravénáscitarabin-kezelésbenrészesültek. Nagy dózisúmetotrexát-kezelésbenrészesülőbetegekesetébenegyátmenetiakutneurológiaiszindrómátfigyeltek meg. Ezenneurológiaiszindrómamanifesztációjához a kórosmagatartás, fokálisszenzomotorostünetektartozhatnak, beleértveazátmenetivakságotéskórosreflexeket is. A pontos ok tisztázatlan. Progresszívmultifocalisleukoencephalopathia (PML) A metotrexáttal - főkéntmásimmunszuppresszívgyógyszerekkelkombinálva - kezeltbetegeknélprogresszívmultifocalisleukoencephalopathia (PML) eseteitjelentették. A PML haláloskimenetelűlehet, ésfigyelembekellvenniazújonnankialakulóvagysúlyosbodóneurológiaitüneteketmutató, immunszuppresszáltbetegekdifferenciáldiagnosztikájában. Tüdőfunkció Tüdőfunkció-károsodásbanszenvedőbetegeknélkülönösodafigyelésszükséges. A metotrexát-kezeléssoránjelentkezőtüdőtérintőszövődmények, pleurálisfolyadékgyülem, alveolitis vagy pneumonitiskialakulásárautalójelek, mint például a száraz, improduktívköhögés, láz, általánosrosszközérzet, mellkasifájdalom, dyspnoe, hypoxaemia és a röntgenképenláthatóbeszűrődésvagyaspecifikustüdőgyulladáspotenciálisansúlyos, akárhaláloskimenetelűkárosodásrautalhat. A tüdőbiopsziakülönbözőeredményeketmutathat (példáulinterstitialis oedema, mononuclearisbeszűrődésvagynemelsajtosodó granuloma). Amennyibenfelmerülezeknek a szövődményeknek a kialakulása, a kezeléstazonnal meg kellszakítaniésalaposkivizsgálástkellkezdenifertőzésekéstumorokkizárásaérdekében. A metotrexátokoztatüdőbetegség a kezeléssoránbármikorelőfordulhat. Ezt a nemkívánatoshatástmárkisdózisok (7,5 mg/hét) alkalmazásasoránis jelentették, ésnemmindenesetbenbizonyultreverzibilisnek. Ezenfelül a reumatológiaiésezzelösszefüggőjavallatokbanalkalmazottmetotrexátesetébenpulmonalis alveolaris haemorrhagiátjelentettek. Ehhezazeseményhez vasculitis ésmáskísérőbetegségek is társulhatnak. Pulmonalis alveolaris haemorrhagiagyanújaesetén a diagnózisigazolásaérdekébenazonnalikivizsgáláselvégzésemérlegelendő. Bőrésbőralattiszövet Súlyos, egyesesetekbenhaláloskimenetelűbőrreakciókról,köztük Stevens-Johnson-szindrómáróléstoxikusepidermalisnecrolysisről (Lyell-szindróma) számoltak be egyszerivagyismételtdózisúmetotrexát-kezeléstkövetően. A psoriasisosbőrelváltozásokazegyidejűmetotrexát-kezelésésultraibolyasugárzáshatásárarosszabbodhatnak. A bőrfekélykialakulásárólszámoltak be psoriasisosbetegeknél. Korábbisugár- ésnapégésjelenségeisúlyosbodhatnak - "radiológiairecall phenomenon". Immunrendszer A metotrexát-kezeléssoránopportunistafertőzésekfordulhatnakelő, beleértve a pneumocystisjiroveciipneumoniát is, amelyhaláloskimenetelűlehet. Ha a betegnéltüdőtüneteklépnekfel, mérlegelnikell a pneumocystisjirovecii pneumonia fennállásánaklehetőségét. A metotrexátazimmunrendszerregyakoroltpotenciálishatásarévénbefolyásolhatja a védőoltásokhatásosságátés a laboratóriumivizsgálatok (azimmunoreaktivitáskimutatásáraszolgálóimmunológiaivizsgálatimódszerek)eredményét. Az immunrendszerregyakoroltezenlehetségeshatástmiatt a metotrexátmeghamisíthatja a szerológiaivizsgálatokeredményét. A metotrexát-kezelésselegyidejűlegalkalmazottvédőoltásokhatástalanoklehetnek. A fokozottfertőzés-kockázatmiattélővakcináknemalkalmazhatók a metotrexát-kezeléssorán. Daganatok A többicitosztatikusszerhezhasonlóan a metotrexát is tumorlízis-szindrómátidézhetelőazoknál a betegeknél, akiknél a daganatgyorsannövekszik. Az ilyenszövődményekmegfelelőszupportívkezelésselésfarmakológiaiintézkedésekkelmegelőzhetőkvagyenyhíthetők. Kisdózisúmetotrexáttalkezeltbetegeknélnemgyakranmalignus lymphoma kialakulásátjelentették. Ezeknéhányesetben a metotrexát-kezelésabbahagyásautánvisszafejlődtek. Ezértamennyiben a metotrexát-kezeléssorán lymphoma alakulki, először a metotrexát-kezeléstkellabbahagyni, ésamennyiben a lymphoma nemfejlődikvissza, megfelelőkezeléstkellindítani. Egyközelmúltbanvégzettvizsgálatbannem volt kimutatható a lymphomákelőfordulásigyakoriságánakfokozódásametotrexát-kezeléssorán. A nagydózisúadagolásisémákalkalmazásaazengedélyezettjavallatokonkívülirosszindulatúdaganatosbetegségeknélvizsgálatijellegű; a terápiáselőnyöknemigazoltak. A csont- ésizomrendszer, valamint a kötőszövetrendellenességei Az egyidejűlegvégzettmetotrexát- éssugárkezelésfokozhatja a lágyszöveti necrosis, valamintaz osteonecrosis kockázatát. Folsavpótlás A foláthiányosállapotokfokozhatják a metotrexáttoxicitását (lásd 4.5 pont). Javasoltkövetkezőellenőrzésekésbiztonságivizsgálatok A kezelésmegkezdéseelőttazalábbivizsgálatokatkellelvégezni: teljesvérképminőségivérképpel, májenzimek (GPT, GOT, ALP), bilirubin, szérum albumin, vesefunkcióvizsgálata (szükségeseténkreatinin-clearance meghatározásával), hepatitis szerológia (hepatitis A, B, C), szükségeseténmellkasröntgen a TBC kizárására. Légzésfunkciósvizsgálatokraszükséglehet, amennyibenfelmerültüdőbetegség(pl. interstitialistüdőbetegség) gyanúja, vagy ha relevánsreferenciaértékekállnakrendelkezésreazelsővizsgálatból. A metotrexátszérumszintjénekrendszeresellenőrzéseszükségesazadagolástólvagyazalkalmazottkezelésiprotokolltólfüggően, különösen a nagydózisúmetotrexát-kezelésalattésután (lásdmég 4.9 pont). A metotrexátdózisánakmódosításávalésmegfelelőrescue intézkedésekvégrehajtásával a metotrexát-kezeléstoxicitásaésa lehetségesmortalitásjelentősencsökkenthető. Különösenszorosankellkövetniazokat a betegeket,akiknélpleurálisfolyadékgyülem, ascites, bélelzáródás, kiszáradás, csökkentvizelet pH vagyvesekárosodásfigyelhető meg, vagyakik a kezeléstmegelőzőenciszplatin-terápiábanrészesültek, mivelilyenkornagyobbeséllyelfordulelőmagasabbmetotrexátszint, illetve a metotrexátszintlassabbancsökken.Néhánybetegesetébenezektőla nyilvánvalóokoktólfüggetlenül is előfordulhat a metotrexátcsökkentkiválasztása. Fontos, hogyez a tény a kezelésmegkezdésétkövetőelső 48 óránbelülfelismerésrekerüljön, mivelennekhiányábanirreverzibilismetotrexát-toxicitásalakulhatki. Kalcium-folinátvédőkezelést (rescue) kellalkalmazni 100 mg/testfelszín-m2vagynagyobbdózisúmetotrexát-kezeléstkövetően. A metotrexátdózisátólésazinfúzióidőtartamátólfüggőenkülönböződózisúkalcium-folinátszükséges a normál, alternálószöveteksúlyostoxikusnemkívánatoshatásoktólvalóvédelméhez. Megfelelőkalcium-folinát rescue kezeléstkellelkezdeni a metotrexát-kezeléstkövető 42-48 óránbelül. Ezért a metotrexátszintjétlegalább 24, 48 és 72 óraelteltévelellenőriznikell, ésszükségeseténfolytatniannakmeghatározására, hogymeddigkellfolytatni a kalcium-folinátrescue kezelést. A metotrexát-kezeléssorán avérképet, beleértve a fehérvérsejtszámotés a thrombocytaszámot, folyamatosanellenőriznikell (napontavagylegalábbhetenteegyszer). Nagy dózisúmetotrexátot is tartalmazókombinációskezeléselőtt a fehérvérsejtszámés a thrombocytaszám a megfelelőterápiásprotokollszerinti minimum értékekfelettkell, hogylegyen (fehérvérsejt: 1000-1500/mikroliter, thrombocyta: 50 000-100 000/mikroliter). A keringőleukocyták, neutrofilgranulocytákésthrombocytáknadírjarendszerintaz iv. metotrexát-adagolástkövető 5.-13. naponbelülkövetkezik be (a regenerálódás a 14.-28. napontörténik). A leukocytákés a neutrofilgranulocytákszámaesetenkéntkétcsökkenéstmutat. Az elsőcsökkenésre a 4.-7. napon, míg a másodiknadírra a 12.-21. naponkerülsor, amelyetregenerálódáskövet. Rendszeresidőközönkéntmáj- ésvesefunkciósvizsgálatok, valamintvizeletvizsgálatelvégzéseszükséges. A metotrexáttalkezeltbetegek 13-20%-ánálszámoltak be atranszaminázszintekátmeneti, a normáltartományfelsőhatáránakkét- vagyháromszorosáratörténőemelkedéséről. Emiattáltalábannemkellmegváltoztatni a kezelésitervet. Ugyanakkor a kórosmájfunkciósértékekfennállásaés/vagy a szérumalbuminszintcsökkenésesúlyoshepatotoxicitásrautalhat. A májenzimszintekfolyamatosemelkedéseeseténmérlegelnikellazadagcsökkentésétvagy a kezelésfelfüggesztését. Azoknál a betegeknélakiknél a májfunkciókárosodásahosszabbidejefennáll, a metotrexát-kezeléstmindenképpenabba kellhagyni. Az enzimszintekmeghatározásaalapjánnemlehetteljesenegyértelműenkövetkeztetni a morfológiaielváltozásban is megnyilvánulómájkárosodáskialakulására. Példáulnormáltartománybanlévőmájenzimszintekeseténmájfibrózis, vagyritkábbesetbenakármájcirrózis, csakszövettanivizsgálattalmutathatóki. A kreatinin, karbamidéselektrolitszintekmonitorzásaajánlott a kezelés 2. és 3. napján, különösennagydózisúmetotrexát-kezeléseseténannakérdekében, hogyidejekorándiagnosztizálnilehessenegykialakulóbanlévőmetotrexátkiürülésizavart. A vesefunkciótvesefunkcióstesztekkelésvizeletvizsgálattalkellellenőrizni. Ha vesekárosodásrautalójelek (pl. korábbimetotrexát-kezelésjelentősmellékhatásaivagyvizeletkiáramlásizavar)állnakfenn, meg kellhatározni a kreatinin-clearance-t. Közepesennagy, illetvenagydózisúmetotrexát-terápiát (metotrexátdózis>100 mg/m2) csakakkorszabadvégezni, ha a kreatininérték a normáltartományban van (kreatinin-clearance >80 ml/perc) (lásd4.2 és4.3 pont). Ha a szérumkreatininszintjeemelkedik, azadagotcsökkentenikell. Közepesdózisúésnagydózisúmetotrexát-terápia (metotrexátdózis>100 mg/m2) nemadható, ha a kreatinin-clearance kisebb, mint 60 ml/perc (lásd4.2 és4.3 pont). A metotrexát-kezeléstnemszabad 7,0 alattivizelet pH-értékalattelkezdeni. A vizeletlúgosodásátlegalább a metotrexát-kezelésmegkezdésétkövetőelső 24 órábanismételt pH-ellenőrzésselkellvizsgálni(azértéklegalább6,8legyen). Kisdózisúmetotrexát-terápianemadható 2 mg/dl-nélnagyobbszérumkreatinin-értékés 30 ml/perc alattikreatinin-clearance esetén. Ha fennáll a veseműködésizavarlehetősége, vagy ha a vesefunkció ahatárértéken van (pl. idősebb korban), akkorszorosmegfigyelésszükséges. Ezkülönösenigazakkor, ha olyantovábbigyógyszereketalkalmaznak, amelyekbefolyásolják a metotrexátkiválasztását, vesekárosodástokoznak (példáulnemszteroidgyulladáscsökkentők), vagyamelyekpotenciálisanvérképzésizavarokhozvezethetnek. A metotrexátinfúzióalattellenőriznikella vizeletkiválasztásátés a vizelet pH-ját. A vesetoxicitáscsökkentéseés a veseelégtelenségmegelőzéseérdekébenelengedhetetlen a megfelelőintravénásfolyadékbevitelés a vizeletlúgosítása (a vizelet pH-ja ?7) a nagydózisúmetotrexát-terápiasorán. Aszájüregetés a garatotnaponta meg kellvizsgálni, hogynincs-e nyálkahártya-elváltozás. A betegkülönösenszigorúellenőrzéseszükségeskorábbiintenzívsugárkezelés, leromlottáltalánosállapotésfiatalkorvagyidőskoresetén. Gyakoribbellenőrzésrelehetszükség a kezeléskezdetén, azadagmódosításakor, vagyolyanidőszakban, amikorfokozott a metotrexátszintemelkedésénekkockázata (pl. kiszáradás, csökkentveseműködés, egyidejűlegalkalmazottgyógyszerek, mint anemszteroidgyulladáscsökkentőgyógyszerekkiegészítővagyemeltadagja). Gyermekekésserdülők A metotrexátotgyermekekesetébenkellőóvatossággalkellalkalmazni. A kezeléssorán a gyermekekrevonatkozóaktuálisanközzétettterápiásprotokollokatkellkövetni. Akutlymphoblastosleukaemiában(ALL)szenvedő, intravénásmetotrexáttal (1 g/testfelszín-m2) kezeltgyermekbetegekesetébensúlyos, gyakrangeneralizáltvagyfocalisgörcsrohamokbanmanifesztálódóneurotoxicitásrólszámoltak be. A tüneteketmutatóbetegeknél a diagnosztikaiképalkotóeljárásokkalgyakranészleltekleukoencephalopathiátés/vagymicroangiopathiásmeszesedéseket. Idősek Az idősbetegekesetébenfokozottóvatosságszükséges. Ezeknél a betegeknélszorosanmonitoroznikell a toxicitás korai jeleinekelőfordulását. Lásdmég 4.2 pont. Termékenység Beszámoltakarról, hogy a metotrexáttermékenységiproblémákat, oligospermiát, menstruációszavarokatésamenorrhoeátokozemberekben a kezelésalattésrövidideig a kezelésbefejezéseután, mivelazadagolásidejealattbefolyásolja a spermatogenezistésazoogenezist. A kezelésleállításaeseténúgytűnik, hogyezek a hatásokreverzibilisek. Teratogenitás - reprodukcióskockázat A metotrexátemberbenembriotoxicitást, vetéléstésmagzatifejlődésirendellenességeketokoz. Ezért a termékenységre, a vetélésekreés a veleszületettrendellenességekregyakoroltlehetségeshatásokat meg kellbeszélni a fogamzóképeséletkorúbetegekkel (lásd 4.6 pont). A férfiaknakszólófogamzásgátlásitanácsokatlásd a 4.6 pontban. Segédanyagokkalkapcsolatosinformáció Ez a gyógyszer 0,97 mg nátriumottartalmazmilliliterenként. A készítménykevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumottartalmazegy 1 ml-es üvegben, azazgyakorlatilag"nátriummentes". A készítménykevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumottartalmazegy 5 ml-es üvegben, azazgyakorlatilag"nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a metotrexát-kezelés során központi idegrendszert érintő mellékhatások, fáradtság és szédülés fordulhat elő, károsan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.Mindez fokozottan vonatkozik azon esetekre, amikor a metotrexát-kezelés közben alkoholfogyasztásra kerül sor. 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei: A forgalomba hozatal óta szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy metotrexát-túladagolás általában orális alkalmazás során történt, de intravénás vagy intramuszkuláris beadás után is előfordult. Túladagolási eseteket jelentettek, amelyek közül néhány halálos is volt. Ezekben a szájon át történő túladagolásról szóló jelentésekben arról számoltak be, hogy a heti adagot véletlenül naponta vették be (teljes dózisként vagy több, külön osztott adagban). Az alábbi,per osvagy intravénás túladagolást követően jelentkező tünetek főleg a vérképző- és az emésztőrendszert befolyásolják. Ilyen mellékhatás volt például aleukopenia, thrombocytopenia, anaemia, pancytopenia, neutropenia, myelosuppressio, mucositis, stomatitis, szájüregi fekélyek, hányinger, hányás, gastrointestinalisfekélyek, gastrointestinalis vérzés. Bizonyos esetekben semmilyen jele nem volt intoxikációnak. Túladagolás kapcsán haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben sepsisről, septikus sokkról, veseelégtelenségről és aplasticusanaemiárólszámoltak be. Terápiás intézkedések túladagolás esetén A toxikus mellékhatások megelőzésére és kezelésére specifikus antidotumként a kalcium-folinát áll rendelkezésre. a) Megelőzés A metotrexát 100 mg/testfelszín-m2-es vagyaztmeghaladódózisánakalkalmazásátkövetőenkalcium-folinátotkellbeadniparenteralisanolyanadagban, amelylegalábbeléri a metotrexát-adagmértékét, éseztlehetőségszerintegyóránbelülkellbeadni. A folinsav a toxicitásminimalizálásaés a metotrexát-túladagoláshatásánakellensúlyozásaérdekébenjavallt. A folinsav-kezelést a lehetőleghamarabb el kellkezdeni. b) Terápia A kis(<100 mg/testfelszín-m2) dózisúmetotrexátáltalokozotttoxicitásitünetek a tetrahidrofolsav-hiánynaktulajdoníthatók. Azonnal 6-12 mg iv. vagyim. kalcium-folinátotkellbeadni, amelyetugyanennek a dózisnaktöbbszöri (legalábbnégyszeri) beadásakövet 3-6 órásidőközönként. A közepesésnagydózisúmetotrexát-kezeléssoránkialakulókésleltetettmetotrexát-eliminációeseténalkalmazottintenzívkalcium-folinátrescue-ravonatkozóanlásd a szakirodalmat. A kalcium-folináthatásosságaannáljobbancsökken, minélinkábbnő a metotrexátés a kalcium-folinátbeadásaközöttelteltidő.A kalcium-folinátoptimálisdózisánakés a kezelésidőtartamánakmeghatározásáhozmonitoroznikell a szérummetotrexátkoncentrációját. Jelentőstúladagolásesetén a metotrexátés/vagymetabolitjaivesetubulusokbantörténőkicsapódásánakmegelőzéseérdekébenmegfelelőhidrálásraés a vizeletlúgosításáralehetszükség. Ha a mérgezéstjelentősenkésleltetettelimináció (magasszérummetotrexát-koncentráció) okozta, pl. akutveseelégtelenségmiatt, akkorhemodialízisés/vagyhemoperfúzióalkalmazásamegfontolható. A metotrexátotnagyátfolyásúdializátorralvégzetthemodialízisselhatékonyan el lehetetttávolítani. Sem a szokásoshemodialízis, sem a peritoneálisdialízisnemvezetett a metotrexátjobbeliminációjához. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatásokésegyébinterakciók A dinitrogén-oxidalkalmazásafokozza a metotrexátfolátanyagcseréregyakorolthatását, aminagyobbmértékűtoxicitáshozvezet, mint példáulsúlyos, előrenemjelezhetőmyelosuppressio, stomatitis ésintrathecalisalkalmazáseseténsúlyos, előrenemjelezhetőidegrendszeritoxicitás. Bárez a hatáskalcium-folinátadásávalcsökkenthető, a dinitrogén-oxidés a metotrexátegyidejűalkalmazásakerülendő. Az L-aszparaginázantagonizáljaazegyidejűlegalkalmazottmetotrexáthatását. A kolesztiraminfokozhatja a metotrexátextrarenáliseliminációjátazenterohepatikuscirkulációcsökkentéserévén. Az eritrocita-koncentrátumokegyidejűalkalmazásametotrexáttalcélzottmonitorozástigényel. A metotrexátelhúzódóanmagasszérumkoncentrációjamiattfokozotttoxicitásfordulhatelőolyanbetegeknél, akik a metotrexátinfúziótkövető 24 óránbelülvértranszfúzióbanrészesülnek. A foláthiánytokozógyógyszerek (pl. szulfonamidok, trimetoprim-szulfametoxazol) egyidejűalkalmazáseseténfokozottmetotrexáttoxicitásteredményezhetnek. Ezértfokozottóvatosságszükségesmárfennállófolsavhiányban.Másfelől a folinsavattartalmazógyógyszerek, valamintfolsavatvagyszármazékaittartalmazóvitaminkészítményekcsökkenthetik a metotrexáthatásosságát. A nagydózisúkalcium-folinátcsökkenthetiazintrathecalisanalkalmazottmetotrexáthatásosságát. A rendszeresalkoholfogyasztásvagymájkárosítógyógyszerek (pl. azatioprin, leflunomid, retinoidok, szulfaszalazin) rendszeresszedésenövelheti a metotrexátmájkárosítóhatását. Az egyidejűlegmájkárosítógyógyszereketszedőbetegeketszorosanmonitoroznikell. Az alkoholfogyasztástkerülnikell a metotrexát-kezelésidejealatt. Elszigeteltesetekben a kortikoszteroidokmetotrexáttalegyidejűalkalmazásadisszeminált herpes zoster vagypostherpetikus neuralgia kialakulásáhozvezetett. A metotrexátleflunomiddalegyütttörténőalkalmazássoránfokozhatja a pancytopenia kockázatát. A metotrexátfokozza a plazmamerkaptopurinszintjét. Ezértmetotrexátésmerkaptopurinegyüttesalkalmazásakorszükséglehetdózismódosításra. Betegségmódosítóreumaellenesgyógyszerek (disease-modifying antirheumatic drugs - DMARD-ok) ésnem-szteroidgyulladáscsökkentő (NSAID) készítményekettilosanagydózisúmetotrexát-kezeléselőttvagyazzalegyidejűlegadni. Az NSAID-ok ésa nagydózisúmetotrexátegyidejűalkalmazásasoránemelkedettéshosszabbideigfennmaradómetotrexátszintekrőlszámoltak be, amisúlyoshaematológiai(csontvelő-suppressioésaplasztikus anaemia)ésgastrointestinalistoxicitásbóleredőhaláleseteketokozott. Állatmodellekbenbeszámoltakarról, hogyaz NSAID készítményekés a szalicilátokcsökkentették a metotrexáttubulárisszekrécióját, és a metotrexátszintjéneknövelésévelfokozhatják a toxicitását. EzértazNSAID-ok ésa kisdózisúmetotrexátegyüttesalkalmazásaeseténóvatosankelleljárni.Kockázatitényezők, példáulakárhatártartománybankárosodottveseműködésfennállásaeseténnemjavasolt a nemszteroidgyulladáscsökkentőgyógyszerekkelvalóegyidejűalkalmazása. A metotrexátés a DMARD-ok (pl. aranysók, penicillamin, hidroxiklorokin, szulfaszalazin, azatioprin, ciklosporin) kombináltalkalmazásátnemvizsgáltákés a metotrexát-toxicitásfokozódásanemzárhatóki. Az oralisantibiotikumok, mint például a tetraciklinek, klóramfenikolés a felnemszívódó, széles-spektrumúantibiotikumokcsökkenthetik a metotrexát intestinalis felszívódását, illetve a bélflóraaktivitásánakvagy a metotrexátbakteriálismetabolizmusánakgátlásávalbefolyásolhatjákazenterohepatikuskeringést. A penicillinekésszulfonamidokegyesesetekbencsökkenthetik a metotrexátrenalis clearance-ét, így a metotrexátemelkedettszérumszintjévelegyütthaematológiaiésgastrointestinalistoxicitás is előfordulhat. Ciprofloxacinhatásáracsökken a vesében a tubulárisszekréció, emiatt a metotrexátciprofloxacinnaltörténőegyidejűalkalmazásaszorosabbellenőrzéstigényel. A fenitoinplazmaszintcsökkenésétfigyelték meg akutlimfocitásleukémiábanszenvedőbetegeknélazindukciósterápiasorán, amely a prednizon, vinkrisztinés 6-merkaptopurin mellettnagydózisúmetotrexátot is tartalmazottkalcium-folinát"rescue"gyógyszerrel. A pirimetamin, illetve a ko-trimoxazolmetotrexáttalkombinációbantörténőalkalmazásapancytopeniátokozhat, feltehetőenaz e hatóanyagokés a metotrexátáltalokozottadditívdihidrofolsav-reduktázgátláskövetkeztében (lásdfentebb a szulfonamidokés a metotrexátkölcsönhatását). A prokarbazidalkalmazásanagydózisúmetotrexát-kezeléssoránfokozza a vesefunkció-károsodáskockázatát. A protonpumpagátlók (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol) egyidejűalkalmazása a metotrexátvesénkeresztültörténőeliminációjánaklassulásátvagygátlásátidézhetikelőésezáltalemelkedettmetotrexátplazmaszintetokozhatnak a metotrexát-toxicitásjeleiveléstüneteivel.A protonpumpagátlóknagydózisúmetotrexáttalvalóegyidejűalkalmazásátkerülnikell, különösenvesekárosodásesetén. Az intratechalisanalkalmazottmetotrexátésintavénásanalkalmazottcitarabinegyüttesadásafokozhatja a súlyosneurológiaimellékhatásokkockázatát, melyekspektruma a fejfájástól a paralysisig, comáigés stroke-szerűepizódokigterjed. A metotrexátcsökkentheti a teofillin clearance-ét. Ezért a teofillinszintjétmonitoroznikell a metotrexáttalegyidejűlegvégzettkezeléssorán. Az alábbigyógyszerekfokozhatják a metotrexátbiohasznosulását (indirektdózisnövekedés) ésnövelhetik a toxicitásátezutóbbiplazmafehérje-kötődésbőlvalókiszorításarévén: aminopiridin-származékok, para-aminobenzoesav, barbiturátok, doxorubicin, orálisfogamzásgátlók, fenilbutazon, fenitoin, probenecid, szalicilátok,szulfonamidok, tetraciklinek, nyugtatók, szulfonilkarbamidok, penicillinek, prisztinamicinésklóramfenikol.Metotrexáttaltörténőegyidejűalkalmazásukeseténezértszorosmonitorozásszükséges. Az alábbigyógyszerekcsökkenthetik a tubulárisszekréciótéskövetkezményesennövelhetik a metotrexáttoxicitását, különösenalacsonydózistartományban: para-aminohippursav, nem-szteroidgyulladáscsökkentők, probenecid, szalicilátok, szulfonamidokésmásgyengeszervessavak. Metotrexáttaltörténőegyidejűalkalmazásukeseténezértszorosmonitorozásszükséges. Nagydózisúmetotrexátpotenciálisannephrotoxikuskemoterápiásszerrel (példáulciszplatinnal) együtttörténőalkalmazásakorfokozottvesetoxicitásfigyelhető meg. A potenciáliscsontvelő-mellékhatásokatokozógyógyszerekkel (pl. amidopirin-származékok, klóramfenikol, fenitoin, pirimetamin, szulfonamidok, trimetoprim-szulfometoxazol, citosztatikumok) végzettelőzeteskezelésfokozza a metotrexátáltalokozottvérképzőszervimellékhatásoksúlyosságánakkockázatát. Triamterenésmetotrexátegyidejűalkalmazásaeseténcsontvelő-szuppressziótéscsökkentfolátszintetírtak le. Élővakcináknemalkalmazhatók a metotrexát-kezeléssorán (lásd 4.4 pont). Levetiracetámésmetotrexátegyidejűalkalmazásakor a metotrexát clearance-énekcsökkenésétjelentették, aminekkövetkeztében a potenciálisantoxikusszintekigemelkedett/tartósanmagasmetotrexát-koncentrációtmértek a vérben. A vérmetotrexát- éslevetiracetám-szintjétgondosanmonitoroznikellazoknál a betegeknél, akiketezzel a kétgyógyszerrelegyidejűlegkezelnek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Az ismertek közé tartozik az erős oxidálószerekkel és savakkal való inkompatibilitás. Azonnali kicsapódást vagy zavarodást eredményez a klorpromazinhidrokloriddal, droperidollal, idarubicinnel, metoklopramid-hidrokloriddal, heparin oldattal, prednizolon-nátrium-foszfáttal és prometazin-hidrokloriddal való kombináció. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A nemkívánatos hatások előfordulási gyakorisága és súlyossága az alkalmazott dózistól és az alkalmazás időtartamától függ. Mivel súlyos mellékhatások még alacsony dózis mellett is bármikor előfordulnak a kezelés során, a kezelőorvos általi, rövid időközönként végzett rendszeres felülvizsgálat elengedhetetlen. A korai stádiumban felismert mellékhatások többsége reverzíbilis. Mindazonáltal az alábbiakban megnevezett súlyos mellékhatások némelyike ritka esetekben halálos kimenetelű lehet. Mellékhatások jelentkezése esetén azok súlyosságától és intenzitásától függően a dózist csökkenteni kell, vagy abba kell hagyni a kezelést, továbbá megfelelő vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.9 pont). A metotrexát-kezelést csak kellő óvatosság mellett lehet újraindítani, a gyógyszeres kezelés további szükségességének megfelelő vizsgálatát követően. A toxicitás kiújulásának tekintetében fokozott monitorozásra van szükség. Rendszerint a myelosuppressio és a mucositis jelenti a dóziskorlátozó toxikus hatást. A súlyosság függ a dózistól, valamint a metotrexát alkalmazási módjától és időtartamától. A mucositis kb. 3-7 nappal, míg a leucopenia és a thrombopenia 5-13 nappal jelentkezik a metotrexát alkalmazásának kezdete után. A myelosuppressio és a mucositis általában 14 napon belül visszafordítható normális eliminációs mechanizmusokkal rendelkező betegeknél. A leggyakoribb mellékhatások thrombocytopenia, leukopenia, fejfájás, szédülés, köhögés, étvágycsökkenés, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger,hányás, ulcerativstomatitis (különösen a metotrexát-kezelés megkezdését követő első 24-48 órában), májenzimek és bilirubin emelkedése, alopecia, kreatinin-clearance csökkenése, fáradtság, rossz közérzet. A toxicitás első jele rendszerint a stomatitisulcerosa. A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák alapján kerültek meghatározásra: Nagyon gyakori: ? 1/10 Gyakori: ? 1/100 - < 1/10 Nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100 Ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000 Nagyon ritka: < 1/10 000 Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: Herpeszoster Nem gyakori: Opportunista fertőzések, melyek akár halálos kimenetelűek is lehetnek Ritka: Sepsis (beleértve a letalissepsist) Nagyon ritka: Herpessimplex hepatitis, cryptococcosis, histoplasmosis, citomegalovírus okozta fertőzések (többek között pneumonia), dissemináltherpessimplex, nocardiosis, pneumocystisjiroveciipneumonia* Nem ismert: Pneumonia, hepatitis B-fertőzés fellángolása, hepatitis C-fertőzés rosszabbodása Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori: Malignuslymphomák* Nagyon ritka: Tumorlízis-szindróma* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Thrombocytopenia,leukopenia Gyakori: Anaemia, pancytopenia, myelosuppressio, agranulocytosis Ritka: Megaloblastosaneamia Nagyon ritka: Aplastikusanaemia, eosinophilia, neutropenia, lymphadenopathia (néha reverzibilis), lymphoproliferatív betegségek Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Allergiás reakciókaz anaphylaxiás sokkig bezárólag, immunsuppressio Nagyon ritka: Hypogammaglobulinaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Diabetes mellitus Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Depresszió Ritka: Hangulatingadozások, átmeneti érzékelési zavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás, szédülés Gyakori: Álmosság, paraesthesia/hypoesthesiao Nem gyakori: Hemiparesis, zavartság, görcsrohamok (parenterális alkalmazás esetén), leukoencephalopathia/encephalopathia* (parenterális alkalmazás esetén) Ritka: Paresis, beszédzavarok, köztük dysarthria és aphasia, myelopathia(lumbalis alkalmazást követően) Nagyon ritka: Myasthenia, fájdalom a végtagokban, dysgeusia (fémes íz), akut asepticusmeningitis,meningismus (paralízis, hányás), agyidegineuropathia Nem ismert: Neurotoxicitás, arachnoiditis, paraplegia, stupor, ataxia, demencia, emelkedett nyomás a cerebrospinalis folyadékban A metotrexát intravénás alkalmazása akut encephalitist és halálos kimenetelű akut encephalopathiát is okozhat. Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Conjunctivitis Ritka: Látászavar (néha súlyos), retina véna thrombosis Nagyon ritka: Periorbitalisoedema, blepharitis, epiphora,photophobia,átmeneti vakság, látáscsökkenés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon ritka: Pericarditis, pericardialistamponád, pericardialisfolyadékgyülem Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: Vasculitis, allergiás vasculitis Ritka: Hypotensio, thromboemboliás események (beleértve az artériás thrombosist, az agyi thrombosist, a thrombo-phlebitist, a mélyvénás thrombosist) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek* Nagyon gyakori: Köhögés Gyakori: Interstitialisalveolitis/pneumonitis miattkialakuló tüdőkomplikációk és halálesetek (függetlenül attól, hogy a metotrexátot milyen dózisban és mennyi ideig alkalmazták) Nem gyakori: Tüdőfibrosis, pleurálisfolyadékgyülem Ritka: Pharyngitis, légzési elégtelenség, tüdőembólia Nagyon ritka: Krónikus interstitialis tüdőbetegség, asthmabronchiale-szerű tünetek köhögéssel, nehézlégzés és légzésfunkciós vizsgálatok kóros eredményei Nem ismert: Mellkasi fájdalom, hypoxia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek* Nagyon gyakori: Étvágycsökkenés, hasmenés(különösen a metotrexátbeadását követő első 24-48 órában), hasi fájdalom, hányinger, hányás, a száj és a garat nyálkahártyájának gyulladása és fekélyesedése (különösen a metotrexát beadását követő első 24-48 órában) Nem gyakori: Gastrointestinalis fekélyek és vérzés, pancreatitis Ritka: Enteritis, gingivitis, melaena Nagyon ritka: Haematemesis Nem ismert: Nemfertőzéses peritonitis, bélperforáció, glossitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek* Nagyon gyakori: Májenzimek (GPT, GOT, alkalikus foszfatáz) és a bilirubinszintjének emelkedése Nem gyakori: Hepatotoxicitás, máj steatosis, krónikus májfibrosisés-cirrhosis, szérumalbuminszint-csökkenés Ritka: Akut hepatitis Nagyon ritka: Akut májnecrosis, akut májkárosodás, májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei* Nagyon gyakori: Alopecia Gyakori: Exanthema, erythema, bőrviszketés, fényérzékenység, bőrfekélyek Nem gyakori: Stevens-Johnson-szindróma*, toxikus epidermalisnecrolysis (Lyell-szindróma)*, súlyos toxikus manifesztációk: a bőrön jelentkező herpetiform erupciók, urticaria, fokozott bőrpigmentáció, nodulosis, sebgyógyulási zavar Ritka: Acne, petechia, ecchymosis, erythemamultiforme, erythemás kiütések, a körmök fokozott pigmentációja, onycholysis Nagyon ritka: Furunculosis, telangiectasia, akut paronychia Nem ismert: Gyógyszerreakcióeosinophiliávalésszisztémás tünetekkel(drugreactionwitheosinophilia and systemicsymptoms, DRESS), dermatitis, bőrhámlás / exfoliatívdermatitis. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Arthralgia, myalgia, osteoporosis Ritka: Stressztörés Nem ismert: Osteonecrosis, állkapocs-osteonecrosis (lymphoproliferativ betegségek talaján kialakult) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek* Nagyon gyakori: Csökkent kreatinin-clearance Nem gyakori: Nephropathia, veseelégtelenség, cystitis fekélyesedéssel (esetleg haematuriával), vizelési zavarok, dysuria, oliguria, anuria Ritka: Hyperuricaemia, emelkedett szérumkreatinin- és ureaszint, azotaemia Nagyon ritka: Haematuria, proteinuria A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Nem gyakori: Foetalisrendellenességek Ritka: Vetélés Nagyon ritka: Magzatelhalás A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Vaginalis fekélyek, gyulladások Ritka: Átmeneti oligospermia, átmeneti menstruációs zavarok Nagyon ritka: Károsodott ovogenesis/spermatogenesis*, infertilitás*, menstruációs ciklus zavarai, libidovesztés, impotencia, hüvelyi folyás, gynaecomastia Nem ismert: Urogenitalis dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Kimerültség, rossz közérzet Nem gyakori: Láz Nem ismert: Hidegrázás, oedema *A súlyos mellékhatásokra vonatkozó információkért lásd a 4.4 pontot. oKis dózisú metotrexát alkalmazása esetén, nagyon ritka előfordulási gyakorisággal jelentkező mellékhatás Mellékhatások az intramuscularismetotrexát alkalmazása során A metotrexátintramuscularis alkalmazását követően helyi mellékhatások (égő érzés) vagy károsodás (steril tályog, a zsírszövet lebomlása) fordulhat elő az injekció beadási helyén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, antimetabolitok, folsav analógok; ATC: L01B A01 Folsav analógként a metotrexát az antimetabolitok csoportjába tartozik. A redukált folsav aktív transzportrendszerén keresztül részben bejut a sejtbe, és ott szilárdan kötődik. A metotrexát kompetitív módon gátolja a dihidrofolát-reduktáz enzimet, és így gátolja a DNS- és RNS-szintézist. A dihidrofolátot ennek az enzimnek tetrahidrofoláttá kell redukálnia, mielőtt a C1 csoportok hordozójaként felhasználható lenne a purin nukleotidok és timidilátok szintézisében. Ily módon a metotrexát a folátoksejten belüli felhalmozódását okozza, és gátolja a DNS-szintézist, a DNS-repaire-t és a sejtreplikációt. A timidilát szintézist a szabad metotrexát 10-8 mol/l, a purin szintézist 10-7 mol/l extracelluláris koncentrációtól gátolja. A dihidrofolát-reduktáz affinitása a metotrexáthoz lényegesen nagyobb, mint a folsavhoz vagy a dihidrofolsavhoz, így még a metotrexáthoz egyidejűleg adott nagy mennyiségű folsav sem fordítja vissza a metotrexát hatását. Ezen túlmenően úgy tűnik, hogy a metotrexát növeli az intracellulárisdezoxiadenozin-trifoszfát mennyiségét, amelyről úgy gondolják, hogy gátolja a ribonukleotidok redukcióját és a polinukleotidligázt, a DNS-szintézisben és -repair-ben részt vevő enzimet. Az aktívan proliferáló szövetek, mint például a rosszindulatú sejtek, a csontvelő, a magzati sejtek, a száj- és bélnyálkahártya, a spermatogónia és a húgyhólyag sejtjei általában érzékenyebbek a metotrexát ezen hatására. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Intramuszkuláris alkalmazás után a metotrexát gyorsan és teljesen felszívódik. A maximális szérumszintet 0,25-2 órán belül érik el. Intravénás és intramuszkuláris adagolás esetén a biohasznosulás 100%. Eloszlás Intravénás alkalmazást követően a kezdeti megoszlási térfogat kb. 0,18 l/kg (a testtömeg 18%-a), míg dinamikus egyensúlyi állapotban kb. 0,4-0,8 l/kg (a testtömeg 40-80%-a). A metotrexát a redukált folátokkal verseng az aktív, carrier-mediált sejtmembrán transzportért. A 100 mikromol/l feletti szérumkoncentrációknál a passzív diffúzió válik a fő transzport útvonallá, amely hatásos intracelluláris koncentrációkat eredményezhet. A metotrexát plazmafehérje-kötődése kb. 50%. A metotrexát legnagyobb koncentrációját a vesében, az epehólyagban, a lépben, a májban és a bőrben, valamint a vastagbélben, illetve a belekben éri el. A metotrexát lassan átjut az ún. "harmadik térbe" (pleuráliseffusiók és ascitesek), amelyből lassan szabadul fel ismét. (Ez a toxicitás esetleges fokozódásához vezethet!) A liquormetotrexát koncentrációja intravénás infúzió alkalmazása esetén dinamikus egyensúlyi állapotban kb. 1/30-ad része a plazmakoncentrációnakés így alacsonyabb a terápiás küszöbnél. Meningeosisleucaemicamanifesztációja esetén a CSF és a plazmakoncentráció hányadosa körülbelül 10-szeresére nő. Kis mennyiségű metotrexátot találtak a nyálban és a humán anyatejben, továbbá a metotrexát átjut a placenta gáton is. Biotranszformáció Alacsony dózisokban a metotrexátnem megy át jelentős metabolizmuson. Nagy dózisok alkalmazása után a metotrexát a májban 7-hidroxi-metotrexáttá és 2,4-diamino-10-metil-pteroesavvá, intracellulárisan pedig metotrexát-poliglutamáttámetabolizálódik, amelyeket a hidroláz enzimek képesekvisszaalakítani metotrexáttá. A poliglutamátmetabolitok gátolják a dihidrofolát-reduktázt és a timidilát-szintázt. Kis mennyiségű metotrexát-poliglutamát hosszabb ideig a szövetekben maradhat. Ezen aktív metabolitokretenciója és elhúzódó hatása a különböző sejtekben, szövetekben és daganatokban eltérő. Kis dózisú metotrexát (?30 mg/m2 BSA) alkalmazása esetén a terminális felezési idő körülbelül 3-10 óra. Nagy dózisú terápia esetén a terminális felezési idő 8-15 óra. Az ALL kezelésére metotrexátot (6,3-30 mg/m2 BSA) kapó gyermekbetegeknél a terminális felezési idő 0,7-5,8 óra volt. Elimináció A metotrexát főleg a veséken át ürül glomeruláris filtrációval és aktív szekrécióval a proximálistubulusokban, amelynek mértéke a dózistól és az alkalmazás módjától függ. Intravénás alkalmazást követően a beadott dózis 80-90%-a 24 órán belül változatlanul ürül ki a vizelettel. Az epén át történő elimináció csekély mértékű és legfeljebb a beadott dózis 10%-át teszi ki. A metotrexát jelentős mértékben vesz részt az enterohepatikus cirkulációban, így a beadott dózis maximum 10%-a a széklettel ürül.A metotrexátenterohepatikuskörforgásbanvaló részvétele kifejezett, így a beadott dózis legfeljebb 10%-a ürül ki a széklettel. Intravénás injekcióként történő beadása után a metotrexát néhány perces megoszlási szakaszt követően a második szakaszban 12-24 óra alatt ürül ki 2-3 órás, majd egy harmadik szakaszban 12-24 órás plazma felezési idővel. Vesefunkció károsodás eseténa kiürülés lassulása várható, amely súlyos mellékhatásokat eredményezhet. Jelentős korrelációt figyeltek meg a metotrexátclearance és az endogén kreatinin-clearance között. A késleltetett clearance a metotrexát toxicitásának egyik fő oka. Az még jelenleg nem ismert, hogy a májkárosodásnak milyen, az eliminációt korlátozó hatása van. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Krónikus toxicitás Egerekben, patkányokon és kutyákon végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban emésztőrendszeri károsodásokat, myelosuppressiót és májtoxicitást figyeltek meg. Reproduktív toxicitás Teratogén hatásokat négy állatfajban észleltek (patkány, egér, nyúl, macska). Rhesus majmokban nem figyeltek meg a humán veleszületett fejlődési rendellenességekhez hasonló malformatiókat. Karcinogén és mutagén hatás A metotrexátin vitro és in vivo géninduktor és kromoszóma mutációt okozó hatással rendelkezik.Emberben is mutagén hatást gyanítanak. Patkányokon, egereken és hörcsögökön végzett hosszú időtartamú vizsgálatok nem mutatták a metotrexát karcinogén hatását. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 mg/ml: 1 ml oldat fluoropolimer bevonatú szürke gumidugóval és rolnizott alumínium kupakkal lezárt, világos-narancssárga lepattintható műanyag védőlappal ellátott színtelen 1-es típusú injekciós üvegbe töltve. 1 db vagy 10 db injekciós üveg műanyag Onco-safebiztonsági csomagolásban vagy anélkül, vagy zsugorfóliában vagy anélkül műanyag tálcán, dobozban. 50 mg/5ml: 5 ml oldat fluoropolimer bevonatú szürke gumidugóval és rolnizott alumínium kupakkal lezárt, világos-narancssárga lepattintható műanyag védőlappal ellátott 1-es típusú injekciós üvegbe töltve. 1 db vagy 5 db injekciós üveg műanyagOnco-safe biztonsági csomagolásban vagy anélkül, vagy zsugorfóliában vagy anélkül műanyag tálcán, dobozban. 6.4 Különleges tárolási előírások A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti külső csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg: 3 év Felbontás után azonnal fel kell használni, vagy tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont). Hígítás után: A hígított oldat (glükóz oldattal (5% és 10%-os), nátrium-klorid oldattal (0,9%) vagy ringer-laktát oldattal hígítva, 0,1 mg/ml és 3 mg/ml koncentrációkra) kémiai és fizikai stabilitása 20-25 °C-on 48 óráig, 2-8 °C-on pedig 28 napig igazolt, fénytől védett tárolás mellett. Mikrobiológia szempontból a higított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhességésszoptatás Fogamzóképesnők/Fogamzásgátlásnőknél A nőkneknemszabadteherbeesniük a metotrexát-kezelésalatt, éshatékonyfogamzásgátlástkellalkalmazniuk a metotrexáttalvégzettkezelésidejealattésaztkövetőenméglegalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). A kezeléselindításaelőtt a fogamzóképesnőkettájékoztatnikell a metotrexáttalösszefüggőfejlődésirendellenességekkockázatáról, ésmegfelelőeljárásokkal, pl. terhességiteszttelteljesbizonyossággalkikellzárni a terhességmeglétét. A kezelésidejealatt a terhességitesztetklinikailagindokoltesetben (pl. a fogamzásgátlásbármilyenkihagyásakor) meg kellismételni. A fogamzóképesnőbetegeknektanácsotkelladni a terhességmegelőzésérőléstervezéséről. Fogamzásgátlásférfiaknál Nemismert, hogy a metotrexátfelhalmozódik-e azondóban. A metotrexátgenotoxicitásátállatkísérletekbenigazolták, ígyazondósejtekregyakoroltgenotoxikushatáskockázatanemzárhatókiteljesen. A korlátozottklinikaiadatoknemjelzik a fejlődésirendellenességekvagy a vetélésfokozottkockázatátazapakisdózisú (30 mg/hétalatti) expozíciójátkövetően. Nagyobbdózisokrólnemállrendelkezésreelegendőadagahhoz, hogyazapaexpozíciójátkövetőfejlődésirendellenességekvagyvetéléskockázatabecsülhetőlegyen. Óvintézkedésként a nemiéletetélőférfibetegeknekvagynőpartnerüknekajánlottmegbízhatófogamzásgátlástalkalmazniuk a férfibetegkezelésesorán, valamint a metotrexátadásánakleállításautántovábbi3hónapig. A férfiak a kezelésidejealatt, illetve a metotrexátadásánakleállításátkövető3hónapbannemadományozhatnakspermát. Terhesség A metotrexátnemonkológiaijavallatokbanellenjavalltterhességalatt. Ha a metotrexát-kezelésidejealatt, illetveazeztkövető 6 hónapbanterhességalakulki, a betegetorvositanácsadásbankellrészesíteni a kezelésmiatt a gyermeketérőkároshatásokkockázatáról, ésultrahangosvizsgálatokkalkellmeggyőződni a normálismagzatifejlődésről. Állatkísérleteksorán a metotrexátreproduktívtoxicitásátigazolták, különösenazelsőtrimeszterben (lásd 5.3 pont). A metotrexátembereknéligazoltanteratogén; a jelentésekszerintmagzatihalált, vetéléstés/vagyveleszületettrendellenességeketokoz (pl. a fejenésazarcon, a szív- ésérrendszerben, a központiidegrendszerbenés a végtagokon). A metotrexátembereknélerőteljesteratogénhatású, terhességsoránbekövetkezőexpozícióeseténnő a spontánvetélés, a visszamaradottméhenbelülifejlődésés a veleszületettrendellenességekkockázata. • A kisdózisú (30 mg/hétalatti) metotrexát-kezelésbenrészesült, terhesnők 42,5%-ánáljelentettekspontánvetélést, szembenazugyanolyanbetegségbenszenvedő, metotrexáttóleltérőgyógyszerekkelkezeltnőknélészlelt 22,5%-osjelentettgyakorisággal. • A terhességüksoránkisdózisú (30 mg/hétalatti) metotrexát-kezelésbenrészesültnőknélélveszületésesetén 6,6%-ban jelentkezteksúlyosszületésirendellenességek, mígazugyanolyanbetegségbenszenvedő, metotrexáttóleltérőgyógyszerekkelkezeltnőkélveszületettújszülöttjeinél 4% volt ezazarány. A terhességalatt 30 mg/hétfelettidózisbanalkalmazottmetotrexátrólnemállrendelkezésreelegendőadat, de a spontánvetélésekésveleszületettrendellenességeknagyobbarányáralehetszámítani, azonkológiaijavallatokbangyakranalkalmazottdózisokmellett. Ha a metotrexát-kezelést a fogamzáselőttfelfüggesztették, normálterhességekrőlszámoltak be. Onkológiaijavallatokban a metotrexátterhességsoránnemalkalmazható, különösenazelsőtrimeszterben. A kezeléselőnyétés a magzatotérőlehetségeskockázatokatmindenesetbenegyedilegkellmérlegelni. Ha a készítménytterhességalattalkalmazzák, vagy ha a beteg a metotrexát-kezelésidejealattesikteherbe, a betegettájékoztatnikell a magzatotérintőlehetségeskockázatokról. Szoptatás Mivel a metotrexátátjutazanyatejbeéstoxikushatástfejthetki a szoptatottcsecsemőben, a kezeléssorán a szoptatásellenjavalt (lásd 4.3 pont). Ha a metotrexát-kezelésnélkülözhetetlen a szoptatássorán, ezesetben a szoptatást le kellállítaniés a kezeléstmegkezdeni. Termékenység A metotrexáthatással van azondósejtekés a petesejtekképződésére, éscsökkentheti a termékenységet. A metotrexátembereknéloligospermiát, menstruációszavarokatés a menstruációelmaradásátokozza. A jelekszerintezek a hatások a kezelésleál | 
