Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Fiasp 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Oldatos injekció (FlexTouch). Fiasp 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban Oldatos injekció (Penfill). Fiasp 100 egység/ml oldatos injekció injekciós üvegben Oldatos injekció. Fiasp 100 egység/ml PumpCart oldatos injekció patronban Oldatos injekció (PumpCart). Tiszta, színtelen, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldat tartalma 100 egység (3,5 mg-nak megfelelő) aszpart inzulin*. Fiasp 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 egység aszpart inzulint tartalmaz előretöltött injekciós tollanként, 3 ml oldatban. Fiasp 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban 300 egység aszpart inzulint tartalmaz patrononként, 3 ml oldatban. Fiasp 100 egység/ml oldatos injekció injekciós üvegben 1000 egység aszpart inzulint tartalmaz injekciós üvegenként, 10 ml oldatban. Fiasp 100 egység/ml PumpCart oldatos injekció patronban 160 egység aszpart inzulint tartalmaz patrononként, 1,6 ml oldatban. *Az aszpart inzulint Saccharomyces cerevisiae-ben állítják elő rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása fenol metakrezol glicerin cink-acetát dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát arginin-hidroklorid nikotinamid (B3-vitamin) sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Diabetes mellitus kezelése felnőtteknél, serdülőknél, továbbá 1 éves vagy annál idősebb gyermekeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A Fiasp egy prandiálisan alkalmazandó inzulin, amelyet legfeljebb 2 perccel az étkezés megkezdése előtt kell beadni a bőr alá, de lehetőség van az étkezés megkezdésétől számított legfeljebb 20 percen belüli beadásra is (lásd 5.1 pont). A Fiasp adagolását az egyes betegek egyéni igényeinek megfelelően, személyre szabottan kell meghatározni. A subcutan adott Fiasp injekciót egy közepes vagy hosszú hatástartamú, naponta legalább egyszer alkalmazott inzulinnal kombinációban kell alkalmazni. Bázis-bólus kezelési séma esetén a napi teljes igény kb. 50%-a adható be a Fiasp injekcióval, míg a fennmaradó mennyiséget közepes vagy hosszú hatástartamú inzulinnal kell biztosítani. A napi teljes inzulin-igény felnőtteknél, serdülőknél, továbbá gyermekeknél változó lehet és általában 0,5 és 1 egység/ttkg/nap között van. Az optimális glikémiás kontroll elérése érdekében a vércukorszint monitorozása és az inzulin adagolásának beállítása javasolt. A dózis módosítására lehet szükség, ha a beteg fizikai aktivitása növekszik, megváltoztatja szokásos étrendjét vagy egyidejű egyéb betegség esetén. Ilyen körülmények esetén a vércukorszintet megfelelően monitorozni kell. A hatástartam az adagtól, az injekció beadásának helyétől, a véráramlástól, a hőmérséklettől és a fizikai aktivitástól függően változik. Ha egy bázis-bólus kezelésen lévő beteg elfelejt beadni magának egy prandiális adagot, akkor ellenőriznie kell a vércukorszintjét annak eldöntésére, hogy szükség van-e egy inzulin-adagra. A betegnek a következő étkezéskor a megszokott rendben kell folytatnia az adagolást. Az inzulin-analógok, köztük a Fiasp hatáserősségét egységekben fejezik ki. Egy (1) egység Fiasp 1 nemzetközi egység humán inzulinnak vagy 1 egység egyéb gyors hatású inzulin-analógnak felel meg. A korai hatáskezdetet a Fiasp rendelésekor figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). A kezelés elkezdése 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek Az inzulin naiv, 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek számára a javasolt kezdőadag a napi teljes inzulin-adag kb. 50%-a, amelyet az egyes étkezések mennyisége és összetétele alapján kell elosztani a napi étkezések között. A napi teljes inzulin-adagból fennmaradó mennyiséget közepes vagy hosszú hatástartamú inzulin formájában kell beadni. Általános szabályként, az inzulin naiv, 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek kezdeti napi teljes inzulin-adagjának kiszámításakor testtömegkilogrammonként 0,2-0,4 egység inzulinnal lehet számolni. 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A javasolt kezdőadag: 4 egység az egyik étkezéskor vagy több étkezéskor. Az injekciók száma és a későbbi titrálás az egyéni glikémiás céltartománytól, valamint az egyes étkezések mennyiségétől és összetételétől függ. Naponta megfontolható az adagolás módosítása az előző nap(ok)on a beteg által mért ("self measured") plazma glükóz (SMPG) alapján, az 1. táblázat szerint. • A reggeli előtti adagot az előző napi ebéd előtti SMPG alapján kell beállítani • Az ebéd előtti adagot az előző napi vacsora előtti SMPG alapján kell beállítani • A vacsora előtti adagot az előző napi lefekvés előtti SMPG alapján kell beállítani 1. táblázat: Dózismódosítás SMPG (lásd fent) Dózismódosítás mmol/l mg/dl Egység < 4 < 71 -1 4-6 71-108 Nincs módosítás > 6 > 108 +1 Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) A Fiasp biztonságosságát és hatásosságát 65 és 75 év közötti idős betegek esetében is igazolták. A vércukor szoros ellenőrzése javasolt, és az inzulin-adagot egyénileg kell beállítani (lásd 5.1 és 5.2 pont). 75 éves vagy annál idősebb betegek esetén a terápiás tapasztalat korlátozott. Vesekárosodás A vesekárosodás csökkentheti a beteg inzulin-igényét. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vércukorszint fokozott ellenőrzésére és az adag egyéni beállítására van szükség (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A májkárosodás csökkentheti a beteg inzulin-igényét. Májkárosodásban szenvedő betegeknél a vércukorszint fokozott ellenőrzésére és az adag egyéni beállítására van szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Fiasp alkalmazható serdülőknél és 1 éves életkortól gyermekeknél (lásd 5.1 pont). Nincs klinikai tapasztalat a Fiasp 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A Fiasp injekcót ajánlott (0 - 2 perccel) az étkezés előtt beadni; azokban a helyzetekben, ahol bizonytalansággal kell számolni az étkezést illetően, annyi rugalmasság megengedett, hogy az étkezés megkezdését követően legfeljebb 20 percen belül adják be. Átállítás más inzulin-gyógyszerről Másfajta prandiális inzulinról történő átállítás ideje alatt és az azt követő néhány hétben a vércukorszint szoros ellenőrzése ajánlott. A másfajta prandiális inzulinról történő átállítás történhet egység-egység alapon. A beteg más típusú, márkájú vagy gyártmányú inzulinról Fiasp injekcióra történő átállítását szoros orvosi felügyelet mellett kell végezni, és az átállítás az adag módosítását teheti szükségessé. Szükségessé válhat az egyidejűleg adott közepes vagy hosszú hatástartamú inzulin-készítmények vagy egyéb kiegészítő antidiabetikus kezelés adagjának és időzítésének módosítása. Az alkalmazás módja Subcutan injekció A Fiasp injekciót subcutan a hasfalba vagy a felkarba ajánlott beadni (lásd 5.2 pont). A lipodystrophia és a cutan amyloidosis (lásd 4.4 és 4.8 pont) kockázatának csökkentése érdekében az injekció beadási helyét mindig váltogatni kell ugyanazon a régión belül. Fiasp 100 egység/ml Flextouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az előretöltött injekciós toll (FlexTouch) 1-80 egység közötti, 1 egységnyi lépésenként beállított adag beadását teszi lehetővé. A FlexTouch előretöltött injekciós tollhoz mellékeltek egy betegtájékoztatót a kötelezően betartandó, részletes használati utasítással. Az alkalmazással kapcsolatos utasításokkal kapcsolatban lásd a "Használati utasítás" részt a betegtájékoztatót követően. Az előretöltött injekciós toll kizárólag szubkután injekció formájában történő beadásra alkalmas. Amennyiben fecskendőben vagy intravénás injekcióban kell alkalmazni, injekciós üveg használata szükséges. Amennyiben infúziós pumpában kell alkalmazni, injekciós üveg vagy PumpCart patron használata szükséges. Fiasp 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban Beadás újrahasználható inzulin-adagoló tollal Amennyiben fecskendőben vagy intravénás injekcióban kell alkalmazni, injekciós üveg használata szükséges. Amennyiben infúziós pumpában kell alkalmazni, injekciós üveg vagy PumpCart patron használata szükséges (lásd 6.6 pont). Fiasp 100 egység/ml oldatos injekció injekciós üvegben Beadás fecskendővel Az injekciós üveghez megfelelő egységbeosztású (100 egység vagy 100 egység/ml) inzulin-fecskendőt kell használni. Folyamatos subcutan inzulin-infúzió (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion - CSII) A Fiasp oldatos injekció injekciós üvegben inzulin infundálására alkalmas pumpával alkalmazható CSII céljára, és mind a bólus (körülbelül 50%), mind a bázis inzulin-szükségletet fedezi. A pumpa gyártója által adott útmutatás szerint, lehetőleg a hasfalba kell beadni. Inzulin-infúziós pumpa használata esetén nem szabad hígítani vagy bármilyen más inzulin-gyógyszerrel keverni. A CSII-t alkalmazó betegeket be kell tanítani a pumpa használatára, továbbá a megfelelő tartályt és csővezetéket kell használniuk a pumpához (lásd 6.6 pont). Az infúziós szereléket (a csővezetéket és a kanült) az infúziós szerelékhez mellékelt útmutatóban leírt utasítások szerint kell cserélni. A Fiasp injekciót CSII formájában alkalmazó betegeket be kell tanítani az inzulin injekcióként történő beadására, és rendelkezésükre kell álljon valamilyen alternatív inzulin-kezelés arra az esetre, ha a pumpa meghibásodna. Fiasp 100 egység/ml PumpCart oldatos injekció patronban Folyamatos subcutan inzulin-infúzióban (CSII) történő alkalmazás A patron (PumpCart) kizárólag olyan inzulin-infúziós pumparendszerrel alkalmazható, amit ezzel a patronnal történő használatra terveztek (lásd 6.6 pont). A Fiasp fedezni fogja a bolusinzulin-szükségletet (körülbelül 50%) és a bázisinzulin-szükségletet is. A pumpa gyártójának az utasításai szerint alkalmazható, lehetőleg a has területén. A lipodystrophia kockázatának csökkentése érdekében az infúzió beadásának helyét mindig váltogatni kell ugyanazon a régión belül. A folyamatos subcutan inzulin-infúziót (CSII-t) alkalmazó betegeket meg kell tanítani a pumpa használatára, amihez a megfelelő csövet kell használni (lásd 6.6 pont). Az infúziós szereléket (a csövet és a kanült) az infúziós szerelékhez mellékelt használati utasítás szerint kell cserélni. A Fiasp injekciót folyamatos subcutan inzulin-infúzióban alkalmazó betegeket meg kell tanítani az inzulin injekcióban történő alkalmazására, és fontos, hogy mindig álljon rendelkezésükre másik inzulin-terápia, arra az esetre, ha a pumpa meghibásodna. A patron (PumpCart) kizárólag inzulin-infúzió beadására alkalmas pumparendszerrel végzett folyamatos subcutan inzulin-infúzióként történő alkalmazásra való. Amennyiben fecskendőben vagy intravénás injekcióban kell alkalmazni, injekciós üveg használata szükséges. Intravénás alkalmazás Fiasp 100 egység/ml oldatos injekció injekciós üvegben Szükség esetén a Fiasp injekciót egészségügyi szakember intravénásan is beadhatja. Intravénás alkalmazás esetén 0,5-1 egység/ml aszpartinzulin-koncentrációban kell alkalmazni az infúziós rendszerben - polipropilén infúziós zsákok használatával. A 6.6 pontban említettek kivételével a Fiasp injekciót tilos bármilyen más inzulinnal vagy gyógyszerrel elegyíteni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígításával kapcsolatos utasításokat lásd a 6.6 pontban. Inzulin-infúzió közben a vércukorszint monitorozása szükséges. Ügyelni kell arra, hogy az inzulint ténylegesen befecskendezzék az infúziós zsákba, és ne csupán a bemeneti nyílásba. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Hypoglykaemia Egy étkezés kihagyása, vagy a szokásostól eltérő, fokozott testmozgás hypoglykaemiához vezethet. Hypoglykaemia jelentkezhet, ha az inzulin-szükséglethez viszonyítva túl nagy az inzulin-adag (lásd 4.8 és 4.9 pont). Azok a betegek, akiknél jelentősen javult a glikémiás kontroll, például intenzív inzulin-kezelés következtében, a hypoglykaemiára figyelmeztető szokásos tüneteik megváltozását tapasztalhatják, és ennek megfelelően kell őket tanáccsal ellátni. Régóta fennálló diabetes esetén a szokásos figyelmeztető tünetek megszűnhetnek. A hypoglykaemia időbeli jelentkezése általában a beadott inzulin-készítmény idő-hatás profilját tükrözi. A Fiasp hatásának korábbi kialakulása miatt az injektálás/infundálás után, más prandiális inzulinokhoz viszonyítva, korábban léphet fel hypoglykaemia (lásd 5.1 pont). Mivel a Fiasp injekciót legfeljebb 2 perccel az étkezés megkezdése előtt kell beadni, illetve lehetőség van az étkezés megkezdésétől számított legfeljebb 20 percen belüli beadásra is, a hatás kialakulásának időtartamára figyelemmel kell lenni, ha olyan betegnek írják fel, akinek egyidejűleg olyan betegsége van, vagy párhuzamosan olyan kezelést kap, melynek következtében az étel késleltetett felszívódása várható. Gyermekek és serdülők Ha a napi utolsó étkezés megkezdését követően alkalmazzák ezt a gyógyszert, az éjszakai hypoglykaemia elkerülése érdekében a vércukorszint szoros ellenőrzése ajánlott. Hyperglykaemia és diabeteses ketoacidosis Elégtelen adagok beadása vagy a kezelés megszakítása - különösen olyan betegek esetében, akiknek szükségük van inzulinra - hyperglykaemiához és diabeteses ketoacidosishoz vezethet. Ezek az állapotok akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Folyamatos subcutan inzulin-infúzió (CSII) A pumpa vagy az infúziós szerelék hibája gyorsan fellépő hyperglykaemiához és ketosishoz vezethet. A hyperglykaemia vagy ketosis okát azonnal meg kell határozni, és rögtön korrekciós intézkedéseket kell tenni. Subcutan injekció formájában adott ideiglenes kezelésre lehet szükség. A PumpCart téves alkalmazása A patron (PumpCart) kizárólag olyan inzulin-infúziós pumparendszerrel alkalmazható, amit ezzel a patronnal történő használatra terveztek. Tilos más olyan eszközzel használni, amit nem ezzel a patronnal való használatra terveztek, mert ez helytelen inzulin-adagolást és ennek következményeként hyperglykaemiát vagy hypoglykaemiát eredményezhet (lásd 6.6 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A betegeket fel kell szólítani, hogy folyamatosan váltogassák az injekció beadási helyét a lipodystrophia és a cutan amyloidosis kockázatának csökkentése érdekében. Ha ilyen reakciókat mutató helyekre adják be az inzulin-injekciókat, fennáll az inzulin késleltetett felszívódásának kockázata, ami ronthatja a glykaemiás kontrollt. Beszámoltak arról, hogy hypoglykaemiához vezetett, amikor a beteg hirtelen olyan injekciózási helyre váltott, amely nem volt érintett ilyen elváltozás által. Az injekciózási hely egy ilyen elváltozás által érintett területről egy nem érintett területre történő váltása után a vércukorszint monitorozása javasolt, és mérlegelhető az antidiabetikus gyógyszerek dózisának módosítása is. Átállítás más inzulin-gyógyszerről A beteg átállítása más típusú vagy gyártmányú inzulinra szoros orvosi felügyelet mellett történjen. Az alkalmazott inzulin hatáserősségének, gyártmányának (gyártó), típusának, eredetének (állati, humán inzulin vagy humán inzulin-analóg) és/vagy előállítási módjának (rekombináns DNS, illetve állati eredetű inzulin) változtatása az adag módosítását teheti szükségessé. A Fiasp injekcióra más típusú inzulinról áttérő betegeknél - a megszokott inzulin-gyógyszerükhöz képest - a dózis változtatására lehet szükség. Egyidejűleg fennálló betegség Egyidejű betegségek - különösen a fertőzések és a lázas állapotok - általában megnövelik a beteg inzulin-szükségletét. Egyidejű vesebetegség, májbetegség vagy a mellékvesét, az agyalapimirigyet vagy a pajzsmirigyet érintő társbetegség szükségessé teheti az inzulin-adag módosítását. Pioglitazon és inzulin-gyógyszerek kombinációja Inzulin és pioglitazon egyidejű alkalmazása során néhány esetben pangásos szívelégtelenség kialakulásáról számoltak be, különösen olyan betegeknél, akiknél már fennálltak a pangásos szívelégtelenségre hajlamosító kockázati tényezők. Pioglitazon és inzulin-gyógyszerek egyidejű alkalmazásának mérlegelése során ennek lehetőségére mindig gondolni kell. Amennyiben a két gyógyszer kombinációját alkalmazzák, a betegnél figyelni kell a pangásos szívelégtelenségre utaló panaszokat és tüneteket, a súlygyarapodást és az oedemát. A pioglitazon adását fel kell függeszteni, ha a szívbetegség tüneteiben bármilyen rosszabbodás tapasztalható. Az inzulin-kezelés megkezdése és a glikémiás kontroll intenzifikálása A glikémiás kontroll intenzifikáláshoz vagy gyors javulásához átmeneti, reverzibilis szemészeti fénytörési hiba, a diabeteses retinopathia rosszabbodása, akut fájdalmas peripheriás neuropathia és peripheriás oedema társult. Ugyanakkor a hosszú távú glikémiás kontroll csökkenti a diabeteses retinopathia és neuropathia kockázatát. Inzulinellenes antitestek Az inzulin alkalmazása inzulin-ellenes antitestek képződését okozhatja. Ritka esetekben az ilyen inzulin-ellenes antitestek jelenléte az inzulin adagjának módosítását teheti szükségessé a hyper- vagy hypoglykaemia hajlam korrekciója érdekében. A véletlen összetévesztés és a gyógyszerelési hibák elkerülése A betegeket utasítani kell, hogy minden egyes injekció beadása előtt ellenőrizzék az inzulin címkéjét, nehogy véletlenül összetévesszék ezt a gyógyszert más inzulin-készítménnyel. A betegeknek a beadás előtt vizuálisan kell ellenőrizniük az adag egységeinek számát. Ezért a betegek csak akkor adhatják be saját maguknak az inzulint, ha le tudják olvasni az adagszámlálót. A vak vagy gyengénlátó betegeket arra kell utasítani, hogy mindig kérjenek segítséget egy jól látó és az inzulin beadására kiképzett személytől. Utazás másik időzónába Mielőtt másik időzónába utazna, a betegnek ki kell kérnie orvosa tanácsát. Segédanyagok Ez a gyógyszer adagonként kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A hypoglykaemia következtében károsodhat a beteg koncentráló-képessége és reakciókészsége. Ez kockázatot jelenthet azokban a helyzetekben, ahol ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés vagy gépkezelés). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy tegyenek óvintézkedéseket a vezetés közben jelentkező hypoglykaemia elkerülése érdekében. Ez különösen azoknál fontos, akiknél csökkent vagy hiányzik a hypoglykaemia figyelmeztető jelei iránti érzékenység, valamint akiknek gyakran vannak hypoglykaemiás epizódjai.Ezeket a körülményeket figyelembe kell venni a gépjárművezetési alkalmasság mérlegelésekor. 4.9 Túladagolás Az inzulin esetében a túladagolásnak nincs konkrét meghatározása, a hypoglykaemia azonban egymást követő stádiumokban alakulhat ki, ha egy beteg a szükségesnél több inzulint kap: • Az enyhe hypoglykaemiás epizódokat glükóz vagy egyéb cukortartalmú élelmiszer szájon át történő adásával lehet kezelni. Ajánlatos ezért, hogy a diabeteses beteg állandóan hordjon magánál glükóztartalmú élelmiszert. • A súlyos hypoglykaemiás epizódok, amikor a beteg nem tudja önmagát kezelni, (0,5-1,0 mg) glükagonnal kezelhetők, amit egy erre betanított személy ad be intramuscularisan vagy subcutan, illetve egészségügyi szakember által intravénásan alkalmazott glükózzal kezelhetők. Intravénásan glükózt kell adni, ha a beteg 10-15 percen belül nem reagál a glükagonra. Miután visszanyerte az eszméletét, a visszaesés megelőzése érdekében ajánlott a betegnek szájon át szénhidrátot adni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Számos gyógyszerről ismert, hogy befolyásolja a glükóz metabolizmusát. A következő anyagok csökkenthetik az inzulin-igényt: Orális antidiabetikus gyógyszerek, monoaminoxidáz-gátlók (MAO-gátlók), béta-blokkolók, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók, szalicilátok, anabolikus szteroidok, szulfonamidok és GLP-1 receptor agonisták. A következő anyagok növelhetik az inzulin-igényt: Orális fogamzásgátlók, tiazidok, glükokortikoidok, pajzsmirigyhormonok, szimpatomimetikumok, növekedési hormon és danazol. A béta-blokkoló szerek elfedhetik a hypoglykaemia tüneteit. Az oktreotid/lanreotid egyaránt növelheti, vagy csökkentheti is az inzulin-igényt. Az alkohol fokozhatja is, de csökkentheti is az inzulin vércukorszint-csökkentő hatását. 6.2 Inkompatibilitások A gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt infúziós folyadékokkal keverhető, ill. hígítható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatás a hypoglykaemia (lásd alább a "Kiválasztott mellékhatások leírása" című szakaszt). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban (a 2. táblázatban) felsorolt mellékhatások 6 befejezett terápiás igazoló vizsgálatból származnak, amelyeket felnőtteken végeztek. A gyakorisági kategóriákat az alábbi konvenció alapján határozták meg: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: Klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Anaphylaxiás reakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Allergiás manifesztációk a bőrön Lipodystrophia Cutan amyloidosis† Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció/infúzió beadásának helyén fellépő reakciók † Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatás Kiválasztott mellékhatások leírása Allergiás reakciók A Fiasp alkalmazásával kapcsolatban jelentett (1,8% vs. a komparátor esetében 1,5%) allergiás bőrmanifesztációk közé tartozik az ekcéma, a kiütés, a viszkető kiütés, az urticaria és a dermatitis. A Fiasp alkalmazásakor nem gyakran (0,2% vs. a komparátor esetében 0,3%) jelentettek generalizált túlérzékenységi reakciókat (generalizált bőrkiütést és facialis oedemát). Hypoglykaemia Hypoglykaemia akkor jelentkezhet, ha az inzulin-szükséglethez viszonyítva az inzulin-adag túl magas. A súlyos hypoglykaemia eszméletvesztéshez és/vagy görcsrohamhoz vezethet, ami átmeneti vagy tartós agykárosodást, vagy akár halált is okozhat. A hypoglykaemia tünetei általában hirtelen jelentkeznek. Ezek a következők lehetnek: hideg verejtékezés, hűvös és sápadt bőr, kimerültség, idegesség vagy remegés, szorongás, szokatlan fáradtság vagy gyengeség, zavartság, koncentrálási nehézség, álmosság, rendkívül erős éhség, látászavarok, fejfájás, hányinger és szívdobogásérzés (lásd 4.4 és 5.1 pont). Más prandiális inzulinhoz képest a hatás korábbi kialakulása miatt, a Fiasp injekció/infúzió beadása után a hypoglykemia korábban jelentkezhet. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lipodystrophia (beleértve a lipohypertrophiát és a lipoatrophiát is) és cutan amyloidosis alakulhat ki az injekció helyén, késleltetve az inzulin helyi felszívódását. Fiasp injekcióval kezelt betegeknél az injekció/infúzió beadásának helyén fellépő lipodystrophiát jelentettek (0,5% vs. a komparátor esetében 0,2%). Az injekció beadási helyének folyamatos változtatása a megadott területen belül csökkentheti vagy megelőzheti ezeket a reakciókat (lásd 4.4 pont).. Az injekció/infúzió beadásának helyén fellépő reakciók Fiasp injekcióval kezelt betegeknél az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat (beleértve a kiütést, bőrpírt, gyulladást, fájdalmat és véraláfutást) jelentettek (1,3% vs. a komparátor esetében 1,0%). Folyamatos subcutan inzulin-infúziót (CSII) alkalmazó betegeknél (N = 261): A Fiasp injekcióval kezelt betegeknél az infúzió beadásának helyén fellépő reakciókat (köztük bőrpírt, gyulladást, irritációt, fájdalmat, véraláfutást és viszketést) jelentettek (10,0% vs. a komparátor esetében 8,3%). Ezek a reakciók általában enyhék és átmeneti jellegűek, és rendszerint a kezelés folytatása során megszűnnek. Gyermekek és serdülők A hatásosságot és a biztonságosságot egy olyan terápiás igazoló vizsgálattal vizsgálták, amelyben 1-es típusú diabetesben szenvedő 2 éves ill. idősebb gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők vettek részt. A klinikai vizsgálatban 519 beteget kezeltek Fiasp injekcióval. Összességében, a gyermekeknél és serdülőknél észlelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága nem mutatott különbséget a felnőtteknél tapasztaltakhoz képest. Az injekció beadási helyén jelentkező lipodystrophiát (belelértve a lipohypertrophiát és a lipoatrophiát is) gyakrabban jelentették ebben a gyermekeken végzett vizsgálatban, mint a felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban (lásd fent). Gyermekeknél és serdülőknél a lipodystrophiát a Fiasp injekcióra vonatkozólag 2,1%-os gyakorisággal jelentették, szemben a NovoRapid injekcióra jelentett 1,6%-os gyakorisággal. Egyéb különleges betegcsoportok Általánosságban az aszpart inzulinnal végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján az idős betegek és a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága nem mutatott különbséget az általános populációban szerzett, szélesebb körű tapasztalatokhoz képest. A nagyon idős (?75 éves) betegekre, illetve a közepes vagy súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó biztonságossági profil korlátozott. A Fiasp injekciót idős betegeknél a farmakokinetikai tulajdonságok vizsgálatára alkalmazták (lásd 5.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, injekcióként történő beadásra való inzulinok és inzulin-analógok, gyors hatású. ATC kód: A10AB05. Hatásmechanizmus A Fiasp egy gyorsan ható aszpartinzulin-készítmény. A Fiasp elsődleges működési módja a glükóz metabolizmusának szabályozása. Az inzulinok - köztük a Fiasp hatóanyaga, az aszpart inzulin is - úgy fejtik ki specifikus hatásukat, hogy az inzulinreceptorokhoz kötődnek. A receptorhoz kötött inzulin azáltal csökkenti a vércukorszintet, hogy elősegíti a glükóz felvételét a vázizom- és a zsírszövet sejtjeibe, továbbá gátolja a májból történő glükózkibocsátást. Az inzulin gátolja a lipolízist az adipocitákban, gátolja a proteolízist, és fokozza a fehérjeszintézist. Farmakodinámiás hatások A Fiasp egy prandiálisan alkalmazandó aszpartinzulin-készítmény, amely a hozzáadott nikotinamid (B3-vitamin) eredményeképpen gyorsabb kezdeti inzulin-felszívódást biztosít, mint a NovoRapid. A Fiasp esetében a hatás 5 perccel korábban alakult ki, a maximális glükóz-infúziós ráta eléréséig eltelő idő pedig 11 perccel rövidebb volt, mint a NovoRapid esetében. A Fiasp az injekció beadását követő 1-3 óra múlva érte el a maximális vércukor-csökkentő hatását. Az első 30 percben a vércukorcsökkentő hatás (AUCGIR, 0-30 min) 51 mg/ttkg volt a Fiasp, és 29 mg/ttkg volt a NovoRapid esetén (Fiasp/NovoRapid arány: 1,74 [1,47; 2,10]95% CI). A teljes vércukor-csökkentő hatás és a maximális (GIRmax) vércukor-csökkentő hatás hasonló volt a Fiasp és a NovoRapid esetében. A Fiasp teljes vércukorszint-csökkentő hatása az adag növelésével lineárisan nő a terápiás dózistartományban. A Fiasp hatáskezdete a NovoRapid injekcióhoz képest korábban jelentkezik (lásd 5.2 pont), ami ezt követően fokozott korai vércukorcsökkentő hatáshoz vezet. Ezt a Fiasp rendelésekor figyelembe kell venni. A hatástartam rövidebb volt a Fiasp, mint a NovoRapid esetén, és a hatás 3-5 órán keresztül fenmaradt. A Fiasp vércukorcsökkentő hatásának egyazon betegnél fellépő naponkénti variabilitása egyaránt alacsony volt a korai (AUCGIR, 0-1h, CV~26%), a teljes (AUCGIR, 0-12h, CV~18%) és a maximális vércukorcsökkentő hatást tekintve (GIRmax, CV~19%). Klinikai hatásosság és biztonságosság A Fiasp injekciót 3 (18-26 hétnyi kezelést alkalmazó) randomizált, hatásossági és biztonságossági vizsgálatban értékelték 2068 felnőtt beteg részvételével, akik közül 1143 beteg 1-es típusú diabetesben, 925 beteg pedig 2-es típusú diabetesben szenvedett. Ezenfelül a Fiap injekciót egy olyan randomizált hatásossági és biztonságossági klinikai vizsgálatban is tanulmányozták, amelyet 26 hét kezelési időtartammal végeztek összesen 777, 1-es típusú diabeteses gyermek, ill. serdülő közreműködésével. A randomizálás során nem válogattak be a vizsgálatba 2 évesnél fiatalabb gyermeket. 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek Étkezéskor vagy étkezés után beadva értékelték a Fiasp injekcióval történő kezelés glikémiás kontroll elérésében mutatott hatásosságát. Az étkezéskor beadott Fiasp nem csökkentette kevésbé a HbA1c-t, mint a NovoRapid injekció, és a Fiasp statisztikailag szignifikánsan jobban javította HbA1c-t. Az étkezés után beadott Fiasp hasonló HbA1c-csökkenést eredményezett, mint az étkezéskor beadott NovoRapid (3. táblázat). 3. táblázat: Egy 26 hetes, 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek körében végzett bázis-bólus klinikai vizsgálat eredményei Fiasp étkezéskor + detemir inzulin Fiasp étkezés után + detemir inzulin NovoRapid étkezéskor + detemir inzulin N 381 382 380 HbA1c (%) Kiinduláskor ? a vizsgálat végén 7,6 ? 7,3 7,6 ? 7,5 7,6 ? 7,4 Korrigált eltérés a kezdeti értéktől -0,32 -0,13 -0,17 Becsült kezelési különbség -0,15 [-0,23; -0,07]CE 0,04 [-0,04; 0,12]D HbA1c (mmol/mol) Kiinduláskor ? a vizsgálat végén 59,7 ? 56,4 59,9 ? 58,6 59,3 ? 57,6 Korrigált eltérés a kezdeti értéktől -3,46 -1,37 -1,84 Becsült kezelési különbség -1,62 [-2,50; -0,73]CE 0,47 [-0,41; 1,36]D 2 órás posztprandiális glükózemelkedés (mmol/l)A Kiinduláskor ? a vizsgálat végén 6,1 ? 5,9 6,1 ? 6,7 6,2 ? 6,6 Korrigált eltérés a kezdeti értéktől -0,29 0,67 0,38 Becsült kezelési különbség -0,67 [-1,29; -0,04]CE 0,30 [-0,34; 0,93]D 1 órás posztprandiális glükózemelkedés (mmol/l)A Kiinduláskor ? a vizsgálat végén 5,4 ? 4,7 5,4 ? 6,6 5,7 ? 5,9 Korrigált eltérés a kezdeti értéktől -0,84 1,27 0,34 Becsült kezelési különbség -1,18 [-1,65; -0,71]CE 0,93 [0,46; 1,40]D Testtömeg (kg) Kiinduláskor ? a vizsgálat végén 78,6 ? 79,2 80,5 ? 81,2 80,2 ? 80,7 Korrigált eltérés a kezdeti értéktől 0,67 0,70 0,55 Becsült kezelési különbség 0,12 [-0,30; 0,55]C 0,16 [-0,27; 0,58]D Fiasp étkezéskor + detemir inzulin Fiasp étkezés után + detemir inzulin NovoRapid étkezéskor + detemir inzulin A súlyos vagy vércukorértékkel igazolt hypoglykaemiaB megfigyelt gyakorisága expozíciós betegévenként (a betegek százalékos aránya) 59,0 (92,7) 54,4 (95,0) 58,7 (97,4) Becsült ráta arány 1,01 [0,88; 1,15]C 0,92 [0,81; 1,06]D A kiindulási értékek, a vizsgálat végi értékek a megfigyelt utolsó rendelkezésre álló értékek átlagán alapulnak. A 95%-os konfidenciaintervallum szögletes zárójelben szerepel "[ ]" A Tesztétkezés B Súlyos hypoglykaemia (más személy segítségét igényli) vagy vércukorértékkel igazolt hypoglykaemia: plazma glükóz < 3,1 mmol/l, függetlenül a tünetektől C Étkezéskor adott Fiasp - étkezéskor adott NovoRapid közötti különbség D Étkezés utáni Fiasp - étkezéskor adott NovoRapid közötti különbség E Statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb az étkezéskor adott Fiasp esetében Az étkezéskor Fiasp injekcióval kezelt betegek 33,3%-a érte el a HbA1c< 7% célértéket, míg az étkezés után Fiasp injekcióval kezelt betegek 23,3%-a, és az étkezéskor NovoRapid injekcióval kezelt betegek 28,2%-a érte el ugyanezt. A HbA1c< 7% célérték elérésének becsült esélye statisztikailag szignifikánsan magasabb volt az étkezéskor adott Fiasp esetében, mint az étkezéskor adott NovoRapid esetében (esélyhányados: 1,47 [1,02; 2,13]95% CI). Az étkezés utáni Fiasp és az étkezéskor adott NovoRapid között nem volt kimutatható statisztikailag szignifikáns különbség. Az étkezéskor beadott Fiasp szignifikánsabb alacsonyabb, 1 órás és 2 órás posztprandiális glükózemelkedést eredményezett, mint az étkezéskor beadott NovoRapid. Az étkezés után beadott Fiasp az étkezéskor beadott NovoRapid injekciónál magasabb 1 órás, és a NovoRapid injekcióhoz hasonló 2 órás posztprandiális glükózemelkedést eredményezett (3. táblázat). A teljes bólusinzulin-adag mediánértéke a vizsgálat végén hasonló volt az étkezéskor adott Fiasp, az étkezés utáni Fiasp és az étkezéskor adott NovoRapid esetében (a kiindulási értékről a vizsgálat végéig beálló változás: étkezéskor adott Fiasp: 0,33›0,39 egység/ttkg/nap; étkezés utáni Fiasp: 0,35›0,39 egység/ttkg/nap; étkezéskor adott NovoRapid: 0,36›0,38 egység/ttkg/nap). A teljes bázisinzulin-adag mediánértékének a kiindulási értékről a vizsgálat végéig beálló változása hasonló volt az étkezéskor adott Fiasp (0,41›0,39 egység/ttkg/nap), az étkezés utáni Fiasp (0,43›0,42 egység/ttkg/nap) és az étkezéskor adott NovoRapid (0,43›0,43 egység/ttkg/nap) esetében. 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek A HbA1c értékének a kiindulási értékről a vizsgálat végéig történő csökkentéséről beigazolódott, hogy nem kedvezőtlenebb, mint amit NovoRapid injekcióval értek el (4. táblázat). 4. táblázat: Egy 26 hetes, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek körében végzett bázis-bólus klinikai vizsgálat eredményei Fiasp + glargin inzulin NovoRapid + glargin inzulin N 345 344 HbA1c (%) Kiinduláskor ? a vizsgálat végén 8,0 ? 6,6 7,9 ? 6,6 Korrigált eltérés a kezdeti értéktől -1,38 -1,36 Becsült kezelési különbség -0,02 [-0,15; 0,10] Fiasp + glargin inzulin NovoRapid + glargin inzulin HbA1c (mmol/mol) Kiinduláskor ? a vizsgálat végén 63,5 ? 49,0 62,7 ?48,6 Korrigált eltérés a kezdeti értéktől -15,10 -14,86 Becsült kezelési különbség -0,24 [-1,60; 1,11] 2 órás posztprandiális glükózemelkedés (mmol/l)A Kiinduláskor ? a vizsgálat végén 7,6 ? 4,6 7,3 ? 4,9 Korrigált eltérés a kezdeti értéktől -3,24 -2,87 Becsült kezelési különbség -0,36 [-0,81; 0,08] 1 órás posztprandiális glükózemelkedés (mmol/l)A Kiinduláskor ? a vizsgálat végén 6,0 ? 4,1 5,9 ? 4,6 Korrigált eltérés a kezdeti értéktől -2,14 -1,55 Becsült kezelési különbség -0,59 [-1,09; -0,09]C Testtömeg (kg) Kiinduláskor ? a vizsgálat végén 89,0 ? 91,6 88,3 ? 90,8 Korrigált eltérés a kezdeti értéktől 2,68 2,67 Becsült kezelési különbség 0,00 [-0,60; 0,61] A súlyos vagy vércukorértékkel igazolt hypoglykaemiaB megfigyelt gyakorisága expozíciós betegévenként (a betegek százalékos aránya) 17,9 (76,8) 16,6 (73,3) Becsült ráta arány 1,09 [0,88; 1,36] A kiindulási értékek, a vizsgálat végi értékek a megfigyelt utolsó rendelkezésre álló értékek átlagán alapulnak. A 95%-os konfidenciaintervallum szögletes zárójelben szerepel "[ ]" A Tesztétkezés B Súlyos hypoglykaemia (más személy segítségét igényli) vagy vércukorértékkel igazolt hypoglykaemia: plazma glükóz < 3,1 mmol/l, függetlenül a tünetektől C Statisztikailag szignifikánsan kedvezőbb a Fiasp esetében 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem vizsgálták az étkezés utáni beadást. A Fiasp injekcióval kezelt betegek 74,8%-a érte el a HbA1c< 7% célértéket, míg a NovoRapid injekcióval kezelt betegek 75,9%-a érte el ugyanezt. A HbA1c< 7% célérték elérésének becsült esélyében nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a Fiasp és a NovoRapid között. A teljes bólusinzulin-adag mediánértéke a vizsgálat végén hasonló volt a Fiasp és a NovoRapid esetében (a kiindulási értékről a vizsgálat végéig beálló változás: Fiasp: 0,21›0,49 egység/ttkg/nap; NovoRapid: 0,21›0,51 egység/ttkg/nap). A teljes bázisinzulin-adag mediánértékének a kiindulási értékről a vizsgálat végéig beálló változása hasonló volt a Fiasp (0,56›0,53 egység/ttkg/nap) és a NovoRapid (0,52›0,48 egység/ttkg/nap) esetében. Idősek A három kontrollos klinikai vizsgálatban az 1-es vagy 2-es típusú diabetesben szenvedő, Fiasp injekcióval kezelt 1219 beteg közül 192 beteg (16%) volt 65 éves vagy idősebb, és az 1219 beteg közül 24 beteg (2%) volt 75 éves vagy idősebb. Nem figyeltek meg általános különbséget a biztonságosság és hatásosság tekintetében az idősebb és a fiatalabb betegek között. Folyamatos subcutan inzulin-infúzió (CSII) Egy 6 hetes, randomizált (2:1), kettős vak, párhuzamos csoportos, aktív kontrollos vizsgálattal értékelték a CSII rendszerben adott Fiasp és a NovoRapid kompatibilitását, 1-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegek körében. Sem a Fiasp (N = 25), sem a NovoRapid (N = 12) csoportban nem észleltek mikroszkóppal igazolt elzáródást az infúziós szerelékben. A Fiasp csoportból két beteg jelentett két-két, a kezeléshez kapcsoltan, az infúzió beadásának helyén fellépő reakciót. Egy 2 hetes keresztezett vizsgálatban, standard tesztétkezés után, folyamatos subcutan inzulininfúzióban alkalmazva a Fiasp nagyobb posztprandiális vércukorcsökkentő hatást mutatott, mint a NovoRapid az 1 órás és 2 órás posztprandiális glükózválasz tekintetében (kezelési különbség sorrendben: -0,50 mmol/l [-1,07; 0,07]95% CI és -0,99 mmol/l [-1,95; -0,03]95% CI). Gyermekek és serdülők A Fiasp hatásosságát és biztonságosságát egy 1:1:1 arányban randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták 26 héten keresztül, 1-es típusú diabetesben szenvedő, 1 - 18 éves gyermeken és serdülőn (N = 777). Ebben a vizsgálatban az étkezéskor (0 - 2 perccel az étkezés előtt) vagy az étkezés után (20 perccel az étkezés megkezdését követően) alkalmazott Fiasp hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze az étkezéskor alkalmazott NovoRapid injekcióéval úgy, hogy mindkettőt degludekinzulin-injekcióval kombinációban alkalmazták. A Fiasp injekciót étkezéskor alkalmazó csoportba 16, 2 - 5 éves gyermek, 100, 6 - 11 éves gyermek és 144, 12 - 17 éves serdülő került. A Fiasp injekciót étkezés után alkalmazó csoportba 16, 2 - 5 éves gyermek, 100, 6 - 11 éves gyermek és 143, 12 - 17 éves serdülő került. Az étkezéskor alkalmazott Fiasp szuperior glykaemiás kontrollt mutatott az étkezéskor alkalmazott NovoRapid injekcióval szemben, a HbA1c változását tekintve (becsült kezelési különbség: -0,17% [0,30; -0,03]95% CI). Az étkezés után alkalmazott Fiasp nem bizonyult rosszabbnak a NovoRapid injekcióval szemben a glykaemiás kontrollt tekintve (becsült kezelési különbség: -0,13% [-0,01; 0,26]95% CI). Az étkezéskor alkalmazott Fiasp hatására a vércukor 1 órás postprandiális növekedésének középértéke, mindhárom főétkezéskor, statisztikailag szignifikánsan javult (beteg által mért vércukorérték) a NovoRapid injekcióhoz viszonítva. Az étkezés után alkalmazott Fiasp injekcióhoz képest, ebben az összehasonlításban, az étkezéskor alkalmazott NovoRapid bizonyult kedvezőbbnek. A súlyos vagy vércukorméréssel igazolt hypoglykaemia általános kockázata nem növekedett a NovoRapid injekcióhoz képest. A megfigyelt hatás és a biztonságossági profil hasonló volt az összes korcsoport között. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Fiasp egy prandiálisan alkalmazandó aszpartinzulin-készítmény, amely a hozzá adott nikotinamid (B3-vitamin) eredményeképpen gyorsabb kezdeti inzulin-felszívódást biztosít. Az inzulin kb. 4 perccel a beadás után jelent meg a keringésben (1. ábra). A NovoRapid injekcióhoz képest a Fiasp esetében az inzulin megjelenése kétszer gyorsabb volt (5 perccel hamarabb jelentkezett), a maximális koncentráció 50%-ának eléréséig eltelt idő 9 perccel rövidebb volt, az első 15 percben négyszer annyi, az első 30 percben pedig kétszer annyi inzulin állt rendelkezésre. 1. ábra: Az inzulin átlagértékének profilja 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, subcutan injekció után A teljes inzulin-expozíció hasonló volt a Fiasp és a NovoRapid esetében. Egy 0,2 egység/ttkg dózis átlagos Cmax értéke 298 pmol/l, és hasonló a NovoRapid injekcióéhoz. A terápiás dózistartományban a teljes expozíció és a maximális inzulin-koncentráció a Fiasp subcutan adagjának növelésével arányosan nő. A Fiasp injekciót a hasfal, a deltpoid és a comb területére subcutan beadva az aszpart inzulin abszolút biohasznosulása kb. 80% volt. A Fiasp beadását követően az inzulin gyors megjelenése független az injekció beadásának helyétől. A maximális koncentráció eléréséig eltelt idő és a teljes aszpartinzulin-expozíció hasonló volt a hasfal, a felkar és a comb esetében. A korai inzulin-expozíció és a maximális koncentráció hasonló volt a hasfali és a felkari régióban, de alacsonyabb volt a comb esetében. Folyamatos subcutan inzulin-infúzió (CSII) Folyamatos subcutan inzulin-infúzióban történő alkalmazás esetén az expozíció kialakulása (a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő) 26 perccel rövidebb volt a Fiasp, mint a NovoRapid esetében, aminek következtében az első 30 percben kb. háromszor annyi inzulin állt rendelkezésre (2. ábra). 2. ábra: Az inzulin átlagértékének profilja 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél, folyamatos subcutan inzulin-infúzióban történő alkalmazás esetén (0-5 óra), korrigálva a bázis inzulin-infúzió szempontjából Eloszlás Az aszpart inzulin csekély affinitással kötődik a plazmafehérjékhez (< 10%), hasonlóképp, mint a reguláris humán inzulin. Intravénás beadás után az eloszlási térfogat (Vd) 0,22 l/kg volt (pl. 15,4 l egy 70 kg testtömegű beteg esetében), a szervezetben lévő extracelluláris folyadéktérfogatnak megfelelően. Biotranszformáció Az aszpart inzulin lebomlása hasonló a humán inzulinéhoz, azaz mindegyik keletkezett metabolit inaktív. Elimináció Subcutan beadás után a Fiasp felezési ideje 57 perc, és ez hasonló a NovoRapid injekcióéhoz. A Fiasp intravénás beadása után a clearance gyors (1 l/h/kg), és az eliminációs felezési idő 10 perc volt. Különleges betegcsoportok Idősek 1-es típusú diabetesben szenvedő idős betegek esetében a NovoRapid injekcióhoz viszonyítva a Fiasp hamarabb kialakuló expozíciót és magasabb korai inzulin-expozíciót mutatott, míg a teljes expozíció és a maximális koncentráció hasonló volt a NovoRapid injekcióéhoz. A Fiasp beadása után a teljes aszpartinzulin-expozíció és a maximális koncentráció 30%-kal magasabb volt idős betegek esetében, mint fiatalabb felnőtt betegek esetében. Nemek A betegek nemének a Fiasp farmakokinetikájára kifejtett hatását több farmakokinetikai vizsgálatot összegző elemzéssel vizsgálták. A Fiasp a NovoRapid injekcióhoz viszonyítva azzal összemérhető, koraibb expozíció kialakulást és magasabb korai inzulin-expozíciót mutatott, miközben hasonló maradt a teljes expozíció és a maximális koncentráció, 1-es típusú diabetesben szenvedő nőbetegek és férfi betegek esetében egyaránt. A Fiasp korai és maximális inzulin-expozíciója hasonló volt az 1-es típusú diabetesben szenvedő nő- és férfi betegek esetében. Az 1-es típusú diabetesben szenvedő nőbetegek esetében azonban magasabb volt a teljes inzulin-expozíció, mint 1-es típusú diabetesben szenvedő férfi betegek esetében. Túlsúly A BMI növekedésével a kezdeti felszívódási arány alacsonyabb volt, de a teljes expozíció a BMI minden szintjén hasonló volt. A NovoRapid injekcióhoz viszonyítva a Fiasp esetében a BMI-nek a felszívódásra kifejtett hatása kevésbé volt kifejezett, ami viszonylag magasabb kezdeti expozícióhoz vezetett. Rassz és etnikum A rassznak és az etnikumnak a Fiasp teljes inzulin-expozíciójára kifejtett hatását (fekete bőrű vs. fehér bőrű betegek, valamint latin-amerikai vs. nem latin-amerikai betegek) egy 1-es típusú diabeteses betegekkel végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján írták le. Nem találtak eltérést a Fiasp expozíciójában a vizsgált rassz- és etnikai csoportok között. Májkárosodás Az aszpart inzulin egy egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatát NovoRapid injekcióval végezték el 24, a normálistól a súlyosan károsodottig terjedő májfunkciójú betegen. A májkárosodásban szenvedő betegek esetében a felszívódási arány alacsonyabb és változóbb volt. Vesekárosodás Az aszpart inzulin egy egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatát NovoRapid injekcióval végezték el 18, a normálistól a súlyosan károsodottig terjedő vesefunkciójú betegen. A kreatinin-clearance értéke nem befolyásolta észlelhetően az aszpart inzulin AUC, Cmax, CL/F és Tmax értékeit. Közepes és súlyos vesekárosodású betegek esetében az adatok korlátozottak voltak. Dialíziskezelésre szoruló vesekárosodott betegeket nem vizsgáltak. Gyermekek és serdülők 6-11 éves gyermekek és 12-18 éves serdülők esetében a NovoRapid injekcióhoz viszonyítva a Fiasp hamarabb kialakuló expozíciót és magasabb korai inzulin-expozíciót mutatott, míg a teljes expozíció és a maximális koncentráció hasonló volt a NovoRapid injekcióéhoz. A Fiasp hatásának kialakulása és korai inzulin-expozíciója gyermekeknél és serdülőknél a felnőttekéhez hasonló volt. 0,2 egység/ttkg dózis esetén a Fiasp teljes expozíciója alacsonyabb volt gyermekek és serdülők esetében, mint felnőttek esetében, míg a maximális szérum aszpartinzulinkoncentráció hasonló volt a korcsoportok között. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az aszpart inzulin expozíciójakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. In vitro vizsgálatokban, amelyekben az inzulin- és IGF-1 receptorhelyekhez történő kötődést és a sejtnövekedésre kifejtett hatást vizsgálták, az aszpart inzulin viselkedése nagyon emlékeztetett a humán inzulinéra. A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az aszpart inzulin inzulin-receptorokról való disszociációja egyenértékű a humán inzulinéval. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fiasp 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Többadagos, eldobható, előretöltött, polipropilénből, polioximetilénből, polikarbonátból és akrilnitrilbutadién-sztirolból készült injekciós toll, amely egy (halobutil) dugattyúval és egy (halobutil/poliizoprén) dugóval lezárt, (I-es típusú üvegből készült) patront tartalmaz. Előretöltött injekciós tollanként 3 ml oldatot tartalmaz. Kiszerelési egységek: 1 db előretöltött injekciós toll (tűvel vagy tű nélkül), 5 db előretöltött injekciós toll (tű nélkül), és gyűjtőcsomagolásban 10 db (2 doboz, dobozonként 5 db) előretöltött injekciós toll (tű nélkül). Fiasp 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban Egy (halobutil) dugattyúval és egy (halobutil/poliizoprén) dugóval lezárt, (I-es típusú üvegből készült) patron, dobozban. Patrononként 3 ml oldatot tartalmaz. Kiszerelési egységek: 5 db és 10 db patron. Fiasp 100 egység/ml oldatos injekció injekciós üvegben Halobutil/poliizoprén gumikoronggal és annak érdekében, hogy a tartály garanciazáras legyen, műanyag védőkupakkal lezárt, (I-es típusú üvegből készült) injekciós üveg, dobozban. Injekciós üvegenként 10 ml oldatot tartalmaz. Kiszerelési egységek: 1 db injekciós üveg, 5 db injekciós üveg, és gyűjtőcsomagolásban 5 db (5 doboz, dobozonként 1 db) injekciós üveg. Fiasp 100 egység/ml PumpCart oldatos injekció patronban Egy (halobutil) dugattyúval és egy (halobutil/poliizoprén) gumilezárással rendelkező (I-es típusú üvegből készült) patron, dobozban. Patrononként 1,6 ml oldatot tartalmaz. Kiszerelési egységek: 5 db patron és gyűjtőcsomagolásban 25 db (5 doboz, dobozonként 5 db) patron. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Fiasp injekciót nem szabad felhasználni, ha az oldat nem tiszta vagy nem színtelen. Azt a Fiasp injekciót, amelyik megfagyott, nem szabad felhasználni. Fiasp 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az előretöltött injekciós tollat (FlexTouch) kizárólag olyan injekciós tűkkel történő használatra tervezték, amelyeket a subcutan injekció beadásra szolgáló, injekciós tollakhoz való, 4 mm és 8 mm közötti hosszúságú, 30G és 32G közötti vastagságú injekciós tűkre vonatkozó ISO szabvány szerint fejlesztettek ki. A tűket és az előretöltött injekciós tollakat tilos több személynek közösen használnia. A patront tilos újratölteni. A betegnek minden egyes injekció beadása után ki kell dobnia a tűt. Fiasp 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban A patront (Penfill) kizárólag inzulin beadására való, újrahasználható Novo Nordisk injekciós tollakkal és olyan injekciós tűkkel történő használatra tervezték, amelyeket a subcutan injekció beadásra szolgáló, injekciós tollakhoz való, 4 mm és 8 mm közötti hosszúságú, 30G és 32G közötti vastagságú injekciós tűkre vonatkozó ISO szabvány szerint fejlesztettek ki. A tűket és a patronokat tilos több személynek közösen használnia. A patront tilos újratölteni. A betegnek minden egyes injekció beadása után ki kell dobnia a tűt. Fiasp 100 egység/ml oldatos injekció injekciós üvegben A tűket és a fecskendőket tilos több személynek közösen használnia. A betegnek minden egyes injekció beadása után ki kell dobnia a tűt. Folyamatos subcutan inzulin-infúzióban (CSII) történő alkalmazás Amikor a Fiasp injekciót kiszívják az injekciós üvegből, akkor az injekciós oldat infúziós pumpában is használható (CSII) legfeljebb 6 napig, a 4.2 pontban, illetve a betegtájékoztatóban leírtak szerint. Megvizsgálták, és a pumpahasználattal kompatibilisnek találták azokat a csővezetékeket, amelyeknek a belső felülete polietilénből vagy poliolefinből készült. Intravénás alkalmazás A Fiasp szobahőmérsékleten 24 órán keresztül stabil maradt olyan infúziós folyadékokban, mint például a 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid injekciós oldat vagy az 5% glükóztartalmú injekciós oldat. Intravénás alkalmazás esetén 0,5-1 egység/ml aszpartinzulin-koncentrációban kell alkalmazni az infúziós rendszerben - polipropilén infúziós zsákok használatával. Fiasp 100 egység/ml PumpCart oldatos injekció patronban A patronokat tilos több személynek közösen használnia és tilos a patront újratölteni. A patron (PumpCart) kizárólag a következő inzulin-infúziós pumparendszerekkel alkalmazható: Accu-Chek Insight és YpsoPump inzulin-pumpák. Megvizsgálták, és a pumpahasználattal kompatibilisnek találták azokat a csővezetékeket, amelyeknek a belső felülete polietilénből vagy poliolefinből készült. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Fiasp 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Bármilyen hűtést biztosító (fagyos) alkatrésztől vagy tárgytól távol tartandó. A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsa a tollon. Fiasp 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Bármilyen hűtést biztosító (fagyos) alkatrésztől vagy tárgytól távol tartandó. A fénytől való védelem érdekében a patront tartsa a dobozában. Fiasp 100 egység/ml oldatos injekció injekciós üvegben Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Bármilyen hűtést biztosító (fagyos) alkatrésztől vagy tárgytól távol tartandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Fiasp 100 egység/ml PumpCart oldatos injekció patronban Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Bármilyen hűtést biztosító (fagyos) alkatrésztől vagy tárgytól távol tartandó. A fénytől való védelem érdekében a patront tartsa a dobozában. Az első felbontás után vagy tartalékként hordott gyógyszer tárolási körülményeivel kapcsolatban lásd a 6.3 pontot. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. Fiasp 100 egység/ml FlexTouch oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az első felbontás után vagy tartalékként hordva a gyógyszert legfeljebb 4 hétig szabad tárolni. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolható. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsa az injekciós tollon. Fiasp 100 egység/ml Penfill oldatos injekció patronban Az első felbontás után vagy tartalékként hordva a gyógyszert legfeljebb 4 hétig szabad tárolni. Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! Ha a patront tartalékként hordják és még nem használták, a fénytől való védelem érdekében a dobozában kell tartani. Fiasp 100 egység/ml oldatos injekció injekciós üvegben Az első felbontás után a gyógyszert legfeljebb 4 hétig szabad tárolni (beleértve a pumpa tartályában töltött időt is, lásd 6.6 pont). Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolható. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Fiasp 100 egység/ml PumpCart oldatos injekció patronban Az első felbontás után vagy tartalékként hordva a gyógyszert legfeljebb 2 hétig és legfeljebb 30 °C-on szabad tárolni. Ezután legfeljebb 7 napig és legfeljebb 37 °C-on alkalmazható egy olyan inzulininfúziós pumparendszerben, amit ezzel a patronnal történő használatra terveztek (lásd 6.6 pont). Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! Ha tartalékként hordják és még nem használták, a fénytől való védelem érdekében a patront a dobozában kell tartani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvard Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/16/1160/001 EU/1/16/1160/002 EU/1/16/1160/003 EU/1/16/1160/004 EU/1/16/1160/005 EU/1/16/1160/006 EU/1/16/1160/007 EU/1/16/1160/008 EU/1/16/1160/009 EU/1/16/1160/010 EU/1/16/1160/011 EU/1/16/1160/012 EU/1/16/1160/013 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. január 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Fiasp alkalmazható a terhesség alatt. Az aszpart inzulinnal végzett két randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat (322 + 27 exponált terhesség) adatai, az oldható humán inzulinnal összehasonlítva, nem utalnak arra, hogy az aszpart inzulin nemkívánatos hatást fejtene ki a terhességre vagy a magzat/újszülött egészségére. A diabeteses (1-es típusú, 2-es típusú vagy gestatiós diabeteses) terhes nők esetén intenzív vércukorkontroll és ellenőrzés javasolt a terhesség egész ideje alatt, valamint már a terhesség tervezésekor is. Az első trimeszterben rendszerint csökken az inzulin-igény, azután a második és harmadik trimeszterben fokozatosan nő. A szülés után az inzulin-szükséglet rendszerint gyorsan visszaáll a terhességet megelőző szintre. Szoptatás Szoptatás alatt a Fiasp korlátozás nélkül alkalmazható. A szoptató anya inzulin-kezelése nem jelent kockázatot a csecsemőre nézve. Ugyanakkor előfordulhat, hogy módosítani kell az adagot. Termékenység Az állatkísérletes szaporodási vizsgálatok a termékenységgel kapcsolatban nem mutattak ki különbséget az aszpart inzulin és a humán inzulin között. | 
