Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Törtfehér - halvány krémszínű, kerek, 10 mm átmérőjű, bikonvex tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóHRA Pharma Rare Diseases Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg ketokonazol tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 19 mg laktóz tablettánként (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kukoricakeményítő Laktóz-monohidrát Povidon Mikrokristályos cellulóz Szilikagél Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Ketoconazole HRA az endogén Cushing-szindrómás felnőttek és 12 évesnél idősebb serdülők számára javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést endokrinológiában vagy belgyógyászatban jártas orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie olyan intézményben, ahol lehetőség van a biokémiai válaszreakciók monitorozására, mivel a dózist a beteg terápiás igényeihez kell igazítani, a kortizol szintjének normalizálódása alapján. Adagolás Kiindulási adagolás A javasolt kiindulási dózis felnőttek és serdülők esetében 400-600 mg/nap szájon át szedve, két vagy három időpontra elosztva. Ez az adag gyorsan növelhető 800-1200 mg/napos, szájon át, két vagy három időpontra elosztva szedett dózisra. A kezelés kezdetekor néhány naponta vagy hetente ellenőrizni kell a vizeletben levő szabad kortizol 24 órás értékét. Az adagolás beállítása A ketokonazol napi dózisát rendszeres időközönként egyénenként be kell állítani a vizeletben levő szabad kortizol és/vagy a plazmában levő kortizol mennyiségének normalizálása érdekében. - Ha a vizeletben levő szabad kortizol és/vagy a plazmában levő kortizol szintje a normál tartomány felett van, a dózis 7-28 naponta történő, 200 mg/nappal való emelése indokolt lehet, amíg a beteg képes tolerálni a dózist. - Szájon át bevett, 400 mg/napostól a maximális 1200 mg/naposig terjedő, 2-3 adagba szétosztott fenntartó dózis alkalmazására lehet szükség a normál kortizolszint visszaállításához. A legtöbb publikált vizsgálatban a fenntartó dózis 600 mg/nap és 800 mg/nap között változott. - Ha megállapításra került a ketokonazol hatásos dózisa, akkor 3-6 havonta kell monitorozni a vizeletben levő szabad kortizol és a plazmában levő kortizol szintjét. (lásd 4.4 pont). - Mellékvese-elégtelenség esetén a ketokonazol napi dózisát az esemény súlyosságától függően csökkenteni kell legalább 200 mg-mal, vagy pedig ideiglenesen fel kell függeszteni a kezelést, és/vagy kortikoszteroid terápiát kell alkalmazni a kezelés mellett az esemény megszűnéséig. A ketokonazol kezelés ezután folytatható egy alacsonyabb dózissal (lásd 4.4 pont). - A ketokonazollal folytatott kezelés hirtelen is megszakítható, nincs szükség a dózis progresszív csökkentésére, ha a kezelési stratégia módosítására (pl. műtét) van szükség. A májfunkció monitorozása A kezelés megkezdése előtt kötelező az alábbiakat elvégezni: - meg kell mérni a májenzim-szinteket (GOT/ASAT, GPT/ALAT, gamma GT, alkalikus foszfatáz), és a bilirubinszintet, - tájékoztatni kell a betegeket a hepatotoxicitás kockázatáról, beleértve azt, hogy hagyják abba a kezelést, és azonnal keressék fel kezelőorvosukat, ha rosszul érzik magukat, vagy ha a következő tüneteket tapasztalják: étvágytalanság, hányinger, hányás, kimerültség, sárgaság, hasi fájdalom vagy sötét vizelet. Ezen tünetek kialakulása esetén azonnal abba kell hagyni a kezelést, és májfunkciós vizsgálatot kell végezni. A ketokonazol ismert hepatotoxicitása miatt a kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a májenzimszintje meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét (lásd 4.3 pont). A kezelés során: - szoros klinikai követést kell folytatni; - rendszeres időközönként meg kell mérni a májenzimek (GOT, GPT, gamma GT és alkalikus foszfatáz) és a bilirubin szintjét: o hetente kell mérni a kezelés megkezdését követő egy hónapban; o ezután 6 hónapig havonta kell méréseket végezni; o egy hónapig hetente kell mérni a dózis megemelése esetén. A májenzimek szintjének a normálérték felső határának háromszorosánál kisebb mértékben történő megemelkedése esetén a májfunkciós értékeket gyakrabban kell monitorozni, és a napi dózist legalább 200 mg-mal csökkenteni kell. A májenzimek szintjének a normálérték felső határának háromszorosával egyenlő vagy annál nagyobb mértékben történő megemelkedése esetén azonnal meg kell szakítani a ketokonazol alkalmazását, és nem is szabad folytatni a készítménnyel történő kezelést, mivel fennáll a súlyos hepatotoxicitás kockázata. Késlekedés nélkül meg kell szakítani a ketokonazol alkalmazását, ha hepatitis klinikai tünetei lépnek fel. Hosszú távú (6 hónapnál hosszabb) kezelés esetén: Habár általában a kezelés megkezdésekor, valamint a kezelés első hat hónapjában figyelhető meg hepatotoxicitás, a májenzimek monitorozását az egészségügyi kritériumok szerint kell végezni. Abban az esetben, ha megemelik a dózist a kezelés első hat hónapja után, óvintézkedésként egy hónapon keresztül hetente kell végezni a májenzimek szintjének monitorozását. A fenntartó kezelésre vonatkozó adagolási rend Az ezután alkalmazandó fenntartó kezelés két módon végezhető: - Csak gátló adagolás: a ketokonazol fenntartó dózisának alkalmazását kell folytatni a fent leírtak szerint; - Gátló és pótló adagolás: a ketokonazol fenntartó dózisát további 200 mg-mal kell emelni, és emellett kortikoszteroid-pótló kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Speciális populációk Idős betegek A ketokonazol 65 évesnél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, azonban nincs arra utaló bizonyíték, hogy specifikus dózismódosításra lenne szükség ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont). Beszűkült veseműködés Habár korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok, a ketokonazol farmakokinetikája nem tér el jelentősen a veseelégtelenséggel élő betegeknél az egészséges egyénekhez képest, és nincs szükség specifikus dózismódosításra ebben a populációban. Beszűkült májműködés A ketokonazol ellenjavallt az akut vagy krónikusan beszűkült májműködésű betegek esetében (lásd a 4.3, 4.4 és 5.3 pont). A kezelést tilos elkezdeni olyan betegeknél, akiknél a májenzimek szintje meghaladja a normál tartomány felső határának kétszeresét. Gyermekek és serdülők A ketokonazol biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - Bármely imidazoltartalmú antifungalis gyógyszerrel szembeni túlérzékenység; - Akut vagy krónikus májbetegség, és/vagy ha a kezelés előtt a májenzimek szintje meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét (lásd a 4.2 és 4.4 pont); - Terhesség (lásd a 4.6 pont); - Szoptatás (lásd a 4.6 pont); - Veleszületett vagy igazolt szerzett QTc-megnyúlás; - Párhuzamosan folyó kezelés az alábbi gyógyszerek bármelyikével, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a készítménnyel, és ezáltal potenciálisan életveszélyes mellékhatásokat idézhetnek elő (lásd 4.5 pont): o CYP3A4 enzim által metabolizált HMG-CoA reduktáz inhibitorok (pl. szimvasztatin, atorvasztatin és lovasztatin), mivel ezek megnövelik a vázizom toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázatát; o eplerenon, mivel megnöveli a hyperkalaemia és az alacsony vérnyomás kockázatát; o olyan vegyületek, amelyek koncentrációja megnőhet a plazmában, és amelyek esetlegesen megnövelhetik a QT-intervallum hosszát: metadon, dizopiramid, kinidin, dronedaron, pimozid, szertindol, szakvinavir (szakvinavir/ritonavir 1000/100 mg naponta kétszer), ranolazin, mizolasztin, halofantrin; o dabigatrán, mivel megnöveli a vérzés kockázatát; o triazolám, szájon át szedett midazolám és alprazolám, mivel fennáll a hosszan tartó vagy erőteljesebb szedáló hatás és a légzőrendszeri depresszió lehetősége; o ergot alkaloidok (pl. dihidroergotamin, ergometrin [ergonovin], ergotamin és metilergometrin [metilergonovin]), az ergotizmus és más súlyos vasospasticus mellékhatások megnövekedett kockázata miatt; o lurazidon; o kvetiapin, a toxicitás megnövekedett kockázata miatt; o telitromicin és klaritromicin a súlyosan beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében, a hepatotoxicitás és a QT-intervallum megnyúlás megnövekedett kockázata miatt; o felodipin, nizoldipin, az oedema és a pangásos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt; o kolhicin a súlyosan beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében, a súlyos mellékhatások megnövekedett kockázata miatt; o irinotekán, mivel módosítja ennek a gyógyszernek a metabolizmusát; o everolimusz, szirolimusz (rapamicin néven is ismert), ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának megnövekedése miatt; o vardenafil a 75 évesnél idősebb férfiak esetében, a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt; o paritaprevir/ombitaszvir (ritonavir), a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt; o fezoterodin és szolifenacin a vesekárosodással élő betegek esetében; o tolvaptan, amelyet az "elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma" nevű betegség esetén alkalmaznak. A fenti lista nem tartalmazza az összes, a ketokonazollal esetlegesen kölcsönhatásba lépő, ebből eredően pedig potenciálisan életveszélyes reakciót okozó vegyületet. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A májfunkció monitorozása A májenzimeket minden ketokonazolt kapó beteg esetében monitorozni kell. A súlyos hepatotoxicitás kockázata miatt a betegek szoros követése szükséges (lásd 4.2 pont). A mellékvese-funkció monitorozása A mellékvese-funkciót rendszeres időközönként monitorozni kell, mivel mellékvese-elégtelenség alakulhat ki a kezelés során, ha relatív kortizolhiány lép fel a megemelkedett glükokortikoid igény miatt (pl. stressz, műtéti beavatkozás vagy fertőzés esetén); és/vagy ketokonazol túladagolás esetén (a csak gátló adagolást kapó betegek esetében); vagy ha elégtelen a glükokortikoid-pótló kezelés (a gátló és pótló adagolást kapó betegek esetében). Monitorozni kell a kortizol szérumban vagy plazmában és/vagy nyálban levő mennyiségét, illetve a vizeletben levő szabad kortizol mennyiségét, legalább a ketokonazol alkalmazásának megkezdését követő egy héten belül, utána pedig rendszeres időközönként. Amikor a vizeletben levő szabad kortizol, illetve a szérumban/plazmában levő kortizol szintje normalizálódik vagy a célérték közelében van, illetve elérték a ketokonazol hatásos dózisát, a monitorozást 3-6 havonta kell végezni (lásd a 4.2 pontot a mellékvese-elégtelenségre vonatkozó dózismódosítást illetően). Minden beteget monitorozni kell, és tájékoztatni kell őket a hypocortisolismus okozta panaszokról és tünetekről (pl. gyengeség, kimerültség, étvágytalanság, hányinger, hányás, fogyás, alacsony vérnyomás, hyponatraemia, hyperkalaemia és/vagy hypoglycaemia). Ha a klinikai tünetek mellékvese-elégtelenségre utalnak, meg kell mérni a kortizolszintet, és ideiglenesen fel kell függeszteni a ketokonazol alkalmazását, vagy csökkenteni kell a dózist, illetve szükség esetén kortikoszteroid-pótló kezelést kell kezdeni. A ketokonazol kezelés ezután egy alacsonyabb dózissal folytatható (lásd 4.2 pont). Gátló és pótló adagolás A gátló és pótló adagolással kezelt betegeknek meg kell tanítani, hogy stresszes állapotban hogyan módosítsák a glükokortokoid pótló kezelésük adagolását (lásd 4.2 pont). Továbbá kapniuk kell egy sürgősségi kártyát, és egy vészhelyzetben használatos glükokortikoid készletet. A QTc-intervallum monitorozása Javasolt a gyógyszer QTc-intervallumra kifejtett hatásának monitorozása. EKG vizsgálatot kell végezni: - a ketokonazollal végzett kezelés megkezdése előtt; - a kezelés megkezdése után egy héten belül; - ezt követően akkor, ha klinikailag javallott. Ha a készítményt olyan gyógyszer mellett alkalmazzák, amely ismerten növeli a QTc-intervallumot (lásd 4.5 pont), EKG monitorozás javasolt. Fogamzásgátlás A nőket mindenre kiterjedően tájékoztatni kell a terhesség-megelőzésről. Minimális követelmény, hogy a fogamzóképes nők hatásos fogamzásgátló módszert alkalmazzanak (lásd 4.6 pont). Csökkent gyomorsavtartalom A felszívódás gátolt, ha csökkent a gyomor savtartalma. Nem szabad savkötő gyógyszereket (pl. alumíniumhidroxidot) szedni legalább 2 órán keresztül a ketokonazol bevétele után. Javasolt, hogy az achlorhydriás betegek, például bizonyos AIDS betegek és savszekréciót gátló szereket (pl. H2-antagonistákat, protonpumpa-gátlókat) szedő betegek valamilyen savas itallal, pl. kólával vagy narancslével vegyék be a ketokonazolt. Ha gyomorsavelválasztás-csökkentő gyógyszerek kerülnek be az egyidejűleg szedett gyógyszerek körébe, vagy kerülnek ki onnan, akkor a ketokonazol dózisát a kortizolszint alapján be kell állítani. Potenciális gyógyszerkölcsönhatások A ketokonazol esetében nagy a klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetősége. A ketokonazol nagyrészt a CYP3A4 enzim által metabolizálódik. Az erős hatású CYP3A4 enzim induktorok együttes alkalmazása csökkentheti a ketokonazol biohasznosulását. A ketokonazollal történő kezelés megkezdésekor át kell tekinteni az egyidejűleg szedett gyógyszereket, mivel a ketokonazol ismert erős hatású CYP3A4 enzim gátló szer. El kell olvasni az egyidejűleg használt gyógyszerek Alkalmazási előírásában az erős CYP3A4 enzim gátlókkal történő együttes alkalmazással kapcsolatos javaslatokat. A ketokonazol a CYP3A4 erős inhibitora: a CYP3A4 ketokonazol általi gátlása növelheti a betegek expozícióját számos olyan gyógyszer esetében, amelyek ezen az enzimrendszeren keresztül metabolizálódnak (lásd 4.5 pont). A ketokonazol a P-gp-nek is erős hatású gátlószere: a P-gp ketokonazol általi gátlása növelheti a betegek expozícióját számos olyan gyógyszerkészítmény esetében, amelyek P-gp szubsztrátok (lásd 4.5 pont). A ketokonazollal együtt történő alkalmazáskor megfigyelt vagy várt hatásoktól (vagyis a gyógyszerek plazma-koncentrációinak, az AUC és a Cmax értékeinek emelkedése) és a gyógyszerek ismert terápiás spektrumától függően ellenjavallt vagy nem javasolt lehet az olyan CYP3A4 által metabolizált anyagok és/vagy a P-gp szubsztrátok alkalmazása, amelyek ismerten megnyújtják a QT-intervallumot. Egyes kombinációk a kamrai tachyarrhytmiák kockázatának megnövekedéséhez vezethetnek, beleértve a torsades de pointes, egy potenciálisan halálos kimenetelű ritmuszavar kialakulását is (lásd 1. táblázat: Interakciók és az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok, 4.5 pont). Hepatotoxikus gyógyszerkészítményekkel való együttes alkalmazás A ketokonazol és más ismert potenciálisan hepatotoxikus hatású gyógyszerek (pl. paracetamol) együttes alkalmazása nem javasolt, mivel ez a kombináció megnövelheti a májkárosodás kockázatát. Pazireotiddal történő együttes alkalmazás A ketokonazol és a pazireotid együttes alkalmazása nem javasolt, mivel ez a kombináció QT-megnyúláshoz vezethet olyan betegeknél, akiknek ismert szívritmuszavaruk van (lásd 4.5 pont). A készítmény szedésével egyidejűleg fennálló gyulladásos/autoimmun betegségek A gyulladásos/autoimmun betegségek súlyosbodását vagy kialakulását figyelték meg a Cushing-szindróma remissziója után, beleértve a ketokonazollal végzett kezelést is. A kortizolszint ketakonazol hatására történő normalizálódása után meg kell figyelni azokat a betegeket, akik Cushing-szindrómában szenvednek, valamint azzal egyidejűleg gyulladásos/autoimmun betegség áll fenn náluk. Alkohol Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a kezelés alatt ne fogyasszanak alkoholt (lásd 4.5 pont). A segédanyagokkal kapcsolatos figyelmeztetés Ez a készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A ketokonazol közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy szédülés és aluszékonyság jelentkezhet náluk (lásd 4.8 pont), és javasolni kell nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha ezen tünetek bármelyikét tapasztalják. 4.9 Túladagolás A ketokonazolnak nincs ismert ellenszere. A Cushing-szindróma kezelésére alkalmazott maximális dózis 1600 mg/nap volt. Véletlen túladagolás esetén az ellátás szupportív kezelésből áll. A bevételt követő egy órán belül gyomormosást lehet végezni. Aktív szenet is lehet adni, ha azt helyesnek ítélik. Mellékvese-elégtelenségre utaló jelek esetén a gyógyszer szervezetből történő eltávolítására és a felszívódás lassítására tett általános intézkedések mellett 100 mg hidrokortizont, valamint fiziológiás sóoldatot és glükózt tartalmazó infúziót kell beadni a betegnek. A beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani: néhány napig monitorozni kell a vérnyomást, valamint a folyadék- és elektrolit-egyensúlyt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkészítményekkel párhuzamosan folyó kezelések, amelyek ellenjavallottak a ketokonazollal történő kezelés során, és amelyek potenciálisan életveszélyes mellékhatásokat idézhetnek elő: o CYP3A4 enzim által metabolizált HMG-CoA reduktáz inhibitorok (pl. szimvasztatin, atorvasztatin és lovasztatin), mivel megnövelik a vázizom toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázatát; o eplerenon, mivel megnöveli a hyperkalaemia és az alacsony vérnyomás kockázatát; o olyan vegyületek, amelyek koncentrációja megnőhet a plazmában, és amelyek esetlegesen megnövelhetik a QT-intervallum hosszát: metadon, dizopiramid, kinidin, dronedaron, pimozid, szertindol, szakvinavir (szakvinavir/ritonavir 1000/100 mg naponta kétszer), ranolazin, mizolasztin, halofantrin; o dabigatrán, mivel megnöveli a vérzés kockázatát; o triazolám, szájon át szedett midazolám és alprazolám, mivel fennáll a hosszan tartó vagy erőteljesebb szedáló hatás és a légzőrendszeri depresszió lehetősége; o ergot alkaloidok (pl. dihidroergotamin, ergometrin [ergonovin], ergotamin és metilergometrin [metilergonovin]), az ergotizmus és más súlyos vasospasticus mellékhatások megnövekedett kockázata miatt; o lurazidon; o kvetiapin, a toxicitás megnövekedett kockázata miatt; o telitromicin és klaritromicin a súlyosan beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében, a hepatotoxicitás és a QT-intervallum megnyúlás megnövekedett kockázata miatt; o felodipin, nizoldipin, az oedema és a pangásos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt; o kolhicin a súlyosan beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében, a súlyos mellékhatások megnövekedett kockázata miatt; o irinotekán, mivel módosítja ennek a gyógyszernek a metabolizmusát; o everolimusz, szirolimusz (rapamicin néven is ismert), ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának megnövekedése miatt; o vardenafil a 75 évesnél idősebb férfiak esetében, a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt; o paritaprevir/ombitaszvir (ritonavir), a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt; o fezoterodin és szolifenacin a vesekárosodással élő betegek esetében; o tolvaptan, amelyet az "elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma" nevű betegség esetén alkalmaznak. A fenti lista nem tartalmazza az összes, a ketokonazollal esetlegesen kölcsönhatásba lépő, ebből eredően pedig potenciálisan életveszélyes reakciót okozó vegyületet. A ketokonazol felszívódását befolyásoló gyógyszerek A gyomor savasságát befolyásoló gyógyszerek csökkentik a ketokonazol felszívódását (lásd 4.4 pont). Más gyógyszerek hatása a ketokonazol metabolizmusára A ketokonazol nagyrészt a citokróm CYP3A4 enzim által metabolizálódik. Az enziminduktor gyógyszerek, mint például a rifampicin, rifabutin, karbamazepin, izoniazid, nevirapin, mitotan és fenitoin jelentősen csökkenthetik a ketokonazol biohasznosulását. Nem javasolt a ketokonazol erős hatású enziminduktorokkal történő együttes alkalmazása. Az erőteljes hatású CYP3A4-inhibitorok (pl. antivirális szerek, mint például ritonavir, ritonavirrel támogatott darunavir és ritonavirrel fokozott hatású fozamprenavir) növelhetik a ketokonazol biohasznosulását, az ilyen készítményeket fokozott óvatossággal kell a ketokonazollal együttesen alkalmazni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a mellékvese-elégtelenség okozta panaszokat és tüneteket. A ketokonazol dózisát ezen tényezőknek megfelelően kell módosítani. A ketokonazol hatása más gyógyszerek metabolizmusára - A ketokonazol egy erős CYP3A4 enzim inhibitor, és gátolhatja más olyan gyógyszerek metabolizmusát, amelyeket ez az enzim metabolizál. Ez azok hatásának, illetve azok mellékhatásainak felerősödését és/vagy elhúzódását eredményezheti. - In vitro adatok szerint a ketokonazol a CYP1A2 enzim inhibitora, és nem szignifikáns mértékben gátolja a CYP2A6 és 2E1 enzimeket. Nem zárható ki, hogy a ketokonazol klinikailag releváns koncentrációban gátolja a CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 és 2D6 enzimeket. - A ketokonazol gátolhatja a gyógyszerek P-gp enzim általi transzportját, ami a gyógyszerek megnövekedett koncentrációját eredményezheti a plazmában. - A ketokonazol in vitro vizsgálatokban gátolja a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - emlőrák gyógyszer-rezisztencia fehérje) működését. A gátlással kapcsolatos adatok azt mutatják, hogy szisztémás szinten nagyon magas dózisú ketokonazol esetén nem zárható ki a BCRP szubsztrátokkal történő interakció kockázata. Azonban a ketokonazol klinikailag releváns koncentrációkban gátolhatja a BCRP működését a belekben. A ketokonazol gyors felszívódását figyelembe véve a BCRP szubsztrátok bevételét el kell halasztani 2 órával a ketokonazol bevétele utánra. 1. táblázat: Interakciók és az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok. A ketokonazol és más gyógyszerkészítmények közötti interakciók az alábbi táblázatban vannak felsorolva (jelölések: növekedés: "^"; csökkenés: "ˇ"; nincs változás: "-"). A kölcsönhatások alább feltüntetett értékei nem abszolút értékek, és függhetnek a ketokonazol bevett dózisától; az eredmények többségét 200 mg-os ketokonazol dózis bevétele után mérték, és erősebb kölcsönhatás várható magasabb dózis és/vagy a dózisok közötti rövidebb időintervallum esetén. Az alábbi lista nem tartalmazza a ketokonazol és más gyógyszerek között esetlegesen fellépő összes kölcsönhatást. Gyógyszer, terápiás területek szerint A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Gyógyszer, terápiás területek szerint A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Analgetikus opioidok Metadon Potenciális ^ a metadon plazmakoncentrációjában Ellenjavallt a súlyos kardiovaszkuláris események, pl. QT-megnyúlás és torsades de pointes, valamint a légzőrendszeri vagy központi idegrendszeri depresszió megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Iv. és szublingvális buprenorfin Buprenorfin: AUC: ^ 1,5-szeres Cmax: ^ 1,7-szeres Gondos monitorozás. Módosítani kell a buprenorfin dózisát. Alfentanil, fentanil Potenciális ^ az alfentanil és a fentanil plazmakoncentrációjában A mellékhatások (légzőrendszeri depresszió, szedáció) gondos monitorozása javasolt. Szükség lehet az alfentanil és a fentanil dózisának csökkentésére. Oxikodon ^ volt megfigyelhető az oxikodon plazmakoncentrációjában Gondos monitorozás. Lehet, hogy módosítani kell az oxikodon dózisát. Antiaritmiás szerek Dizopiramid Kinidin Dronedaron Potenciális ^ a dizopiramid és a kinidin plazmakoncentrációjában A ketokonazol ismételt napi 200 mg-os dózisainak hatására 17-szeresére nőtt a dronedaron expozíció Ellenjavallt a súlyos kardiovaszkuláris események (beleértve a QT-megnyúlást) kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Digoxin Potenciális ^ a digoxin plazmakoncentrációjában A digoxinszint gondos monitorozása javasolt. Antikoagulánsok és trombocitaaggregációgátló szerek Dabigatrán Dabigatrán: AUC: ^ 2,6-szeres Cmax: ^ 2,5-szeres Ellenjavallt a vérzések megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Rivaroxaban Rivaroxaban: AUC: ^ 2,6-szeres Cmax: ^ 1,7-szeres Nem javasolt a vérzések megnövekedett kockázata miatt. Apixabán Apixabán: AUC: ^ 2-szeres Cmax: ^ 1,6-szeres Nem javasolt a vérzések megnövekedett kockázata miatt. Cilosztazol Cilosztazol: AUC: ^ 2,2-szeres A cilosztazol összesített farmakológiai hatása 35%-kal nő, ha ketokonazollal együtt alkalmazzák. Gondos monitorozás. A Ketoconazole HRA-val kombináltan alkalmazva napi kétszer 50 mg-os cilosztazol dózis javasolt. Warfarin és más kumarinszármazékok Potenciális ^ a warfarin plazmakoncentrációjában Gondos monitorozás. Az INR (International Normalised Ratio - Nemzetközi Normalizált Ráta) monitorozása javasolt. Edoxabán AUC: ^ 1,8-szeres Cmax: ^ 1,8-szeres Együttes alkalmazás esetén szükség van az edoxabán dózisának csökkentésére, kérjük, olvassa el az edoxabán Alkalmazási előírását. Gyógyszer, terápiás területek szerint A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Antikonvulzánsok Karbamazepin Fenitoin Potenciális ^ a karbamazepin és a fenitoin plazmakoncentrációjában Potenciális ˇ várható a ketokonazol plazmakoncentrációjában. (CYP3A enzim indukció) Nem javasolt. (Lásd még: "Más gyógyszerek hatása a Ketoconazole HRA metabolizmusára"). Antidiabetikumok Repaglinid Repaglinid: AUC: ^ 1,2-szeres Cmax: ^ 1,2-szeres Gondos monitorozás. A repaglinid dózisának módosítására lehet szükség. Szaxagliptin Szaxagliptin: AUC: ^ 2,5-szeres Cmax: ^ 1,6-szeres Összefüggésben áll az aktív metabolitok vonatkozó értékeinek csökkenésével. Gondos monitorozás. A szaxagliptin dózisának módosítására lehet szükség. Tolbutamid Tolbutamid: AUC: ^ 1,7-szeres Gondos monitorozás. A tolbutamid dózisának módosítására lehet szükség. Fertőzések elleni szerek Rifabutin Rifampicin Izoniazid Potenciális ^ a rifabutin plazmakoncentrációjában. Potenciális ˇ várható a ketokonazol plazmakoncentrációjában. (CYP3A4 enzim indukció) Nem javasolt. (Lásd még: "Más gyógyszerek hatása a Ketoconazole HRA metabolizmusára") Telitromicin Klaritromicin Telitromicin: AUC: ^ 2-szeres Cmax: ^ 1,5-szeres Potenciális ^ a klaritromicin plazmakoncentrációjában Nem javasolt. Ellenjavallt a súlyosan beszűkült veseműködéssel élő betegeknél a QTintervallum megnyúlása és a májat érintő súlyos mellékhatások kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Izavukonazol AUC: ^ 5-szörös Cmax: ^ 1,1-szeres Nem javasolt az izavukonazol mellékhatásainak megnövekedett kockázata miatt, kérjük, olvassa el az izavukonazol Alkalmazási előírását. Prazikvantel ^ volt megfigyelhető a prazikvantel plazmakoncentrációjában Gondos monitorozás. A prazikvantel dózisának módosítására lehet szükség. Migrén elleni szerek Ergot alkaloidok, mint például dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin, metilergometrin (metilergonovin) Potenciális ^ az ergot alkaloidok plazmakoncentrációjában Ellenjavallt az ergotizmus és más súlyos nemkívánatos vasospasticus események megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Eletriptán Eletriptán: AUC: ^ 5,9-szeres Cmax: ^ 2,7-szeres Nem javasolt. Antineoplasztikus szerek Irinotekán Irinotekán: AUC: ^ 2,1-szeres Ellenjavallt, mivel módosítja ennek a gyógyszernek a metabolizmusát (lásd 4.3 pont). Gyógyszer, terápiás területek szerint A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Szunitinib Dazatinib Lapatinib Nilotinib Erlotinib Dabrafenib Kabozantinib Szunitinib AUC: ^ 1,5-szeres Cmax: ^ 1,5-szeres Lapatinib: AUC: ^ 3,6-szeres Nilotinib: AUC: ^ 3,0-szoros Erlotinib: AUC: ^ 1,9-szeres Cmax: ^ 1,7-szeres Dazatinib ^ volt megfigyelhető a dazatinib plazmakoncentrációjában Dabrafenib AUC: ^ 1,7-szeres Cmax: ^ 1,3-szeres Kabozantinib AUC: ^ 1,4-szeres Cmax: - Nem javasolt az ezen gyógyszerekre vonatkozó megnövekedett expozíció és a QT-megnyúlás kockázata miatt. Ibrutinib Ibrutinib: AUC: ^ 24-szeres Cmax: ^ 29-szeres Nem javasolt, mivel növelheti az irbutinibbel kapcsolatos toxicitást. Krizotinib Krizotinib: AUC: ^ 3,2-szeres Cmax: ^ 1,4-szeres Nem javasolt QT-megnyúlás és a májat érintő súlyos mellékhatások kockázata miatt. Együttes alkalmazáskor a QT-megnyúlást monitorozni kell. Bortezomib Buszulfán Docetaxel Imatinib Kabazitaxel Bortezomib: AUC: ^ 1,4-szeres Imatinib: AUC: ^ 1,4-szeres Cmax: ^ 1,3-szeres ^ volt megfigyelhető a docetaxel plazmakoncentrációjában Potenciális ^ a buszulfán plazmakoncentrációjában Kabazitaxel AUC: ^ 1,3-szeres Gondos monitorozás. Az egyes gyógyszerek dózisának módosítására lehet szükség. Paklitaxel Paklitaxel: A paklitaxel esetében nem figyeltek meg változást a plazmakoncentrációban. Nem végeztek kutatóvizsgálatokat az albuminhoz kötődő nanorészecskékkel. Gondos monitorozás. A paklitaxel dózisának módosítására lehet szükség. Vinkrisztin, vinblasztin (vinka-alkaloidok) Potenciális ^ a vinka-alkaloidok plazmakoncentrációjában. Gondos monitorozás szükséges, mivel a mellékhatások korábbi kialakulását és/vagy súlyosabb mellékhatásokat okozhat. Gyógyszer, terápiás területek szerint A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Antipszichotikumok, szorongásoldók, altatószerek Triazolám Alprazolám Szájon át szedett midazolám AUC: ^ volt megfigyelhető Cmax: ^ volt megfigyelhető Ellenjavallt a potenciálisan elhúzódó vagy megnövekedett mértékű szedáló hatás, valamint a légzőrendszeri depresszió kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Lurazidon Lurazidon: AUC: ^ 9-szeres Cmax: ^ 6-szoros Ellenjavallt a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Pimozid Potenciális ^ a pimozid plazmakoncentrációjában. Ellenjavallt a súlyos kardiovaszkuláris események (beleértve a QT-megnyúlást) kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Szertindol Potenciális ^ a szertindol plazmakoncentrációjában. Ellenjavallt a QT-megnyúlás kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Kvetiapin Kvetiapin: AUC: ^ 6,2-szeres Cmax: ^ 3,4-szeres Ellenjavallt, mivel fokozhatja a kvetiapin okozta toxicitást (lásd 4.3 pont). Haloperidol Potenciális ^ a haloperidol plazmakoncentrációjában. Nem javasolt a QT-intervallum megnyúlásának és az extrapiramidális tünetek kialakulásának megnövekedett kockázata miatt. Szükség lehet a haloperidol dózisának csökkentésére. Reboxetin Reboxetin: AUC: ^ 1,5-szeres mindkét enantiomer esetében Nem javasolt a reboxetin szűk terápiás tartománya miatt. Iv. midazolám Midazolám: AUC: ^ 1,6-szeres Gondos monitorozás. Az iv. midazolám dózisának módosítására lehet szükség. Buspiron Potenciális ^ a buspiron plazmakoncentrációjában. Gondos monitorozás. A buspiron dózisának módosítására lehet szükség. Aripiprazol Aripiprazol AUC: ^ 1,6-szeres Cmax: ^ 1,4-szeres Gondos monitorozás. Az aripiprazol dózisát körülbelül a felírt dózis felére kell csökkenteni. Riszperidon Potenciális ^ a riszperidon AUC értékében Gondos monitorozás. A riszperidon dózisának módosítására lehet szükség. Vírus elleni készítmények Szakvinavir (szakvinavir/ritonavir napi kétszer 1000/100 mg) Szakvinavir: AUC: - Cmax: - Ketokonazol AUC: ^ 2,7-szeres Cmax:^ 1,5-szeres (a CYP3A4 enzim ritonavir általi gátlása) Ellenjavallt a QT-megnyúlás kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Gyógyszer, terápiás területek szerint A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Paritaprevir/ombitaszvir (ritonavir) Paritaprevir: AUC: ^ 2,2-szeres Cmax: ^ 1,7-szeres Ombitaszvir: AUC: ^ 1,3-szeres Cmax: - Ketokonazol: AUC: ^ 2,1-szeres Cmax: ^ 1,1-szeres t1/2: ^ 4-szeres Ellenjavallt a mellékhatások megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Nevirapin Ketokonazol: AUC: ˇ 0,28-szoros Cmax: ˇ 0,56-szoros Nevirapin: plazmaszint: ^ 1,15-1,28szoros a korábbi kontrollokhoz viszonyítva (CYP3A enzim indukció) Nem javasolt Maravirok Maravirok: AUC: ^ 5-szörös Cmax: ^ 3,4-szeres Gondos monitorozás. A maravirok dózisát napi kétszer 150 mg-ra kell csökkenteni. Indinavir Indinavir (napi háromszor 600 mg): AUC= 0,8-szeres Cmin: ^ 1,3-szeres (Csak a napi háromszor 800 mg indinavirre vonatkozóan) Gondos monitorozás. Meg kell fontolni az indinavir dózisának 8 óránként 600 mg-ra csökkentését. Ritonavir Ketokonazol: AUC: ^ 3,4-szeres Cmax: ^ 1,6-szeres (CYP3A enzim inhibíció) Fontolóra kell venni a ketokonazol dózisának csökkentését, ha antiretrovirális szerként vagy farmakokinetikai hatásnövelőként dozírozott ritonavir mellett alkalmazzák. (Lásd még: "Más gyógyszerek hatása a Ketoconazole HRA metabolizmusára"). Bétablokkolók Nadolol ^ volt megfigyelhető a nadolol plazmakoncentrációjában Gondos monitorozás. A nadolol dózisának módosítására lehet szükség. Kalciumcsatornablokkolók Felodipin Nizoldipin AUC: ^ volt megfigyelhető Cmax: ^ volt megfigyelhető Ellenjavallt az oedema és a pangásos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Egyéb dihidropiridinek Verapamil Potenciális ^ ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjában Gondos monitorozás. A dihidropiridinek és a verapamil dózisának módosítására lehet szükség. Gyógyszer, terápiás területek szerint A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok A kardiovaszkuláris rendszerre ható egyéb gyógyszerek Ranolazin Ranolazin: AUC: ^ 3,0-3,9-szeres Ellenjavallt a súlyos kardiovaszkuláris események (beleértve a QT-megnyúlást) potenciális kialakulása miatt (lásd 4.3 pont). Boszentán Boszentán: AUC: ^ 2-szeres Cmax: ^ 2-szeres Nem javasolt a hepatotoxicitás lehetősége miatt (lásd 4.3 pont). Aliszkiren Aliszkiren: AUC: ^ 1,8-szeres Gondos monitorozás. Az aliszkiren dózisának módosítására lehet szükség. Diuretikumok Eplerenon Eplerenon: AUC: ^ 5,5-szeres Ellenjavallt a hyperkalaemia és az alacsony vérnyomás megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Emésztőrendszerre ható gyógyszerek Aprepitant Aprepitant: AUC: ^ 5-szörös Gondos monitorozás. Az aprepitant dózisának módosítására lehet szükség. Domperidon Domperidon: AUC: ^ 3,0-szoros Cmax: ^ 3,0-szoros Nem javasolt a QT-megnyúlás megnövekedett kockázata miatt. Naloxegol Naloxegol: AUC: ^ 12,9-szeres Cmax: ^ 9,6-szeres Nem javasolt Immunszuppresszánso k Everolimusz Szirolimusz (rapamicin) Everolimusz: AUC: ^ 15,3-szeres Cmax: ^ 4,1-szeres Szirolimusz (rapamicin): AUC: ^ 10,9-szeres Cmax: ^ 4,4-szeres Ellenjavallt ezen gyógyszerek koncentrációjának nagymértékű megnövekedése miatt (lásd 4.3 pont). Temszirolimusz Takrolimusz Ciklosporin Budezonid Ciklezonid Temszirolimusz: AUC: - Cmax: - Ciklezonid aktív metabolit: AUC: ^ 3,5-szeres A többi gyógyszer ^ volt megfigyelhető ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjában Nem javasolt, hacsak nincs szükség rá. Gondos monitorozásra és a gyógyszerek dózisának módosítására lehet szükség. Dexametazon, flutikazon, metilprednizolon Potenciális ^ ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjában Gondos monitorozás. A gyógyszerek dózisának módosítására lehet szükség. Gyógyszer, terápiás területek szerint A gyógyszerszintre várhatóan kifejtett hatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatok Lipidszint csökkentő gyógyszerek Lovasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin* Potenciális ^ ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjában Ellenjavallt a vázizom-toxicitás (beleértve a rabdomiolízist) megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Légzőrendszerre ható gyógyszerek Szalmeterol Szalmeterol AUC: ^ 15-szörös Cmax: ^ 1,4-szeres Nem javasolt a QT-megnyúlás megnövekedett kockázata miatt. Urológiai gyógyszerek Fezoterodin Tolterodin Szolifenacin Fezoterodin aktív metabolit: AUC: ^ 2,3-szeres Cmax: ^ 2,0-szeres Szolifenacin: AUC: ^ 3,0-szoros ^ volt megfigyelhető a tolterodin plazmakoncentrációjában Nem javasolt a QT-megnyúlás megnövekedett kockázata miatt. A fezoterodin és a szolifenacin ellenjavallt a beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében (lásd 4.3 pont). Foszfodiészteráz (PDE5) inhibitorok Szildenafil Tadalafil Vardenafil Tadalafil: AUC: ^ 4-szeres Cmax: ^ 1,2-szeres Vardenafil: AUC: ^ 10-szeres Cmax: ^ 4-szeres Potenciális ^ a szildenafil plazmakoncentrációjában Nem javasolt a nemkívánatos események megnövekedett kockázata miatt. A vardenafil ellenjavallt a 75 évesnél idősebb férfiak esetében (lásd 4.3 pont). Egyéb Tolvaptán ^ volt megfigyelhető a tolvaptán plazmakoncentrációjában Ellenjavallt a plazmakoncentráció megnövekedése miatt (lásd 4.3 pont). Mizolasztin Halofantrin Potenciális ^ ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjában Ellenjavallt a súlyos kardiovaszkuláris események (beleértve a QT-megnyúlást) potenciális kialakulása miatt (lásd 4.3 pont). Kolhicin ^ volt megfigyelhető a kolhicin plazmakoncentrációjában Nem javasolt a kolhicin okozta toxicitás megnövekedett kockázata miatt. Ellenjavallt a beszűkült veseműködéssel élő betegek esetében (lásd 4.3 pont). Cinakalcet Cinakalcet AUC: ^ 2-szeres Cmax: ^ 2-szeres Gondos monitorozás. A cinakalcet dózisának módosítására lehet szükség. Ebasztin ^ volt megfigyelhető az ebasztin plazmakoncentrációjában Nem javasolt a QT-megnyúlás megnövekedett kockázata miatt. * A rozuvasztatin nem szubsztrátja a CYP3A4 enzimnek. A ketokonazol nem okozott változást a rozuvasztatin farmakokinetikájában, ezért nem valószínű, hogy a ketokonazol és a rozuvasztatin együttes alkalmazása megnöveli a rozuvasztatin toxicitásának kockázatát. A többi sztatin, amelyek nem szubsztrátjai a CYP3A4 enzimnek (pravasztatin és fluvasztatin), adható együtt a ketokonazollal. Egyéb kölcsönhatások Beszámoltak a ketokonazol szedése mellett fogyasztott alkohol hatására kialakult diszulfiram-szerű reakció kivételes eseteiről, ezek a következő tünetekkel jártak: kipirulás, kiütés, perifériás oedema, hányinger és fejfájás. Néhány órán belül minden tünet teljesen elmúlt. A ketokonazol és a pazireotid együttes alkalmazása nem javasolt, mivel ez a kombináció QT-megnyúláshoz vezethet olyan betegeknél, akiknek ismerten szívritmuszavaruk van. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy kölcsönhatás lép fel a ketokonazol és más szteroidtermelés-gátlók (pl. metirapon) között. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a következők: mellékvese-elégtelenség, hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés, viszketés, kiütés és a májenzimek szintjének megemelkedése. A legsúlyosabb mellékhatások a következők: hepatotoxicitás, elsődlegesen akut hepatocellularis toxicitás formájában, de eredményezhet cholestaticus károsodást vagy kevert típusú toxicitást is. A kezelés alatt gyakori időközönként monitorozni kell a GOT, a GPT, gamma GT, a bilirubin és az alkalikus foszfatáz szintjét (lásd 4.2 és 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A ketokonazol biztonságosságát a publikált szakirodalom, valamint a ketokonazol antifungális kezelésként történő alkalmazása alapján értékelték. Az alábbi, 2. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszerek szerint vannak besorolva. A gyakorisági csoportok az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat: A szakirodalomban szereplő mellékhatások és a feltüntetett laboratóriumi eltérések előfordulási gyakorisága felnőtt és serdülőkorú betegek esetében Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Trombocitopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Allergiás állapotok, beleértve az anaphylaxiás sokkot, az anaphylaktoid reakciót, az anaphylaxiás reakciót és az angiooedemát Endokrin betegségek és tünetek Gyakori Mellékvese-elégtelenség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert Alkohol intolerancia, étvágytalanság, fokozott étvágy Pszichiátriai kórképek Nem ismert Álmatlanság, idegesség Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás, szédülés, aluszékonyság Nem ismert Intracranialis nyomás megemelkedése (papillaoedema, a kutacs kidudorodása), paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Fotofóbia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert Orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, hasi fájdalom, hányás, hasmenés Nem ismert Dyspepsia, szélgörcs, a nyelv elszíneződése, szájszárazság, ízérzés-zavar Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Kóros májfunkciós értékek Ritka Súlyos hepatotoxicitás, beleértve a sárgaságot, a hepatitiszt, a májnekrózist, a májcirrózist, valamint az akár májátültetést igénylő vagy halálhoz vezető májelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Viszketés, kiütés Nem gyakori Csalánkiütés, alopecia Nem ismert Fényérzékenység, erythema multiforma, bőrgyulladás, erythema, xeroderma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert Izomfájdalom, ízületi fájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert Menstruációs zavarok, azoospermia, merevedési zavarok, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Asthenia Nagyon ritka Láz Nem ismert Perifériás oedema, rossz közérzet, hőhullámok Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori A májenzimek szintjének megemelkedése Nem gyakori Csökkent vérlemezkeszám Nem ismert A tesztoszteronszint átmeneti csökkenése Egyes mellékhatások leírása Hepatotoxicitás A ketokonazol kezelés által okozott súlyos hepatotoxicitás ritka (1/15 000). Az akut májsejtkárosodást elsősorban cholestaticus károsodás, illetve kevert mintájú toxicitás formájában figyelték meg. Fatális esetekről elsősorban akkor számoltak be, amikor folytatták a kezelést annak ellenére, hogy a májenzimek szintje megemelkedett. A májenzimek szintjének megemelkedését a betegek ~13,5%-ánál ( 5N), illetve ~2,5%-ánál (> 5N) figyelték meg; ezek többsége a kezelés első 6 hónapjában történt. A májenzimek szintje a ketokonazol dózisának csökkentését vagy az alkalmazás abbahagyását követő 2-12 héten belül visszatért a normál tartományba. Úgy tűnik, hogy a hepatotoxicitás nem függ a dózistól. A ketokonazol kezelés fontolóra vétele előtt számításba kell venni a hepatotoxicitással kapcsolatos összes lehetséges tényezőt, valamint azt, ha a ketokonazol kezelés megkezdése előtt már magas volt a májenzimek szintje. A ketokonazolt nem szabad alkalmazni, ha a májenzimek szintje meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét, vagy ha a beteg más hepatotoxikus gyógyszereket is szed. A májenzimek szintjét a kezelés első hónapjában hetente, majd a következő 6 hónapban havonta kell monitorozni. Abban az esetben, ha a májenzimek szintje megemelkedett, de az értékek a normálérték felső határának háromszorosa alatt vannak, szorosabban kell monitorozni a májfunkciót, és legalább 200 mg-mal csökkenteni kell a gyógyszer napi adagját. Ha a májenzimek szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, azonnal abba kell hagyni a ketokonazol alkalmazását, és súlyos hepatotoxicitás kockázata miatt később sem szabad folytatni azt a. Mellékvese-elégtelenség Mellékvese-elégtelenség akkor fordulhat elő a ketokonazolt szedő betegeknél, ha nem kapnak kortikoszteroid-pótlást (csak gátló adagolás), vagy nem elégséges a glükokortikoid-pótló kezelés (a gátló és pótló adagolást kapó betegek esetében). Minden beteget monitorozni kell, és tájékoztatni kell őket a hypocortisolismus okozta panaszokról és tünetekről (pl. gyengeség, kimerültség, étvágytalanság, hányinger, hányás, alacsony vérnyomás, hyperkalaemia, hyponatraemia és/vagy hypoglycaemia). A mellékveseelégtelenség a plazma/szérum vagy a nyál kortizolszintjének rendszeres klinikai mérésével és monitorozásával mutatható ki. Mellékvese-elégtelenség esetén ideiglenesen fel kell függeszteni a Ketoconazole HRA kezelést, vagy pedig csökkenteni kell a dózist, illetve szükség esetén kortikoszteroid pótló kezelést kell alkalmazni. Gyermekek A hepatotoxicitás gyakorisága magasabb lehet a serdülőknél, mint a felnőtteknél. A szakirodalom szerint 24, ketokonazollal kezelt gyermekből kettőnél alakult ki súlyos hepatotoxicitás. Egy 14 éves lánynál, akit Cushing-kór miatt kezeltek napi kétszer 200 mg ketokonazollal, egy hónap múltán sárgaság, láz, étvágytalanság, hányinger és hányás lépett fel. Abbahagyták a ketokonazol alkalmazását, de az állapota gyorsan romlott, és a beteg elhunyt. Egy 17 éves lányt 1200 mg/nap dózisban kezeltek ketokonazollal májáttétet okozó mellékvese-karcinóma miatt. Neki a 22. napra megváltoztak a májfunkciós értékei. A ketokonazol-kezelés leállítás után a májenzimek szintje 3 héten belül visszatért a normál tartományba (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: SZISZTÉMÁS KORTIKOSZTEROIDOK, Antikortikoszteroidok, ATC kód: H02CA03 Hatásmechanizmus A ketokonazol egy szteroidtermelés-gátló. A ketokonazol egy imidazol-származék, amely a kortizoltermelés erős hatású inhibitora, mivel képes gátolni számos citokróm P450 enzim működését a mellékvesében. A ketokonazol elsősorban a 17?-hidroxiláz enzim működését gátolja, de gátolja még a 11-hidroxilálás lépéseit, valamint magasabb dózisban gátolja a koleszterin oldalláncot lehasító enzimek működését is. Ezért a ketokonazol a kortizol- és aldoszterontermelés inhibitora. A ketokonazol az androgén hormonok termelésének is erős hatású inhibitora, mivel gátolja a mellékvesében, valamint a Leydig-sejtekben levő C1720 liáz enzim működését. A mellékvesegátló hatáson kívül a ketokonazol közvetlen hatással lehet a kortikotróp tumorsejtekre a Cushing-kóros betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság A ketokonazol különféle okokból kialakult Cushing-szindróma kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát számos publikált retrospektív vizsgálatban, diagramelemzésben és esetismertetésben bemutatták. A Cushing-szindróma klinikai tüneteinek kiértékelése mellett a szérum/plazma vagy a vizelet kortizolszintjének szabályozását alkalmazták a kezelés hatásosságának felméréshez. Több mint 800 beteget kezeltek ketokonazollal, különféle kezelési időtartamban és különféle kezelési modalitásokkal. Körülbelül 200 beteget kezeltek 6 hónapnál hosszabb ideig, néhányukat pedig több évig is. A vizeletben levő szabad kortizol (urinary free cortisol - UFC) szintje a ketokonazolt szedő betegek kb. 50%-nál normalizálódott. A válaszarány 43% és 80% között változott a vizsgálattól és a választ definiáló kritériumoktól függően. A ketokonazolt szedő betegek körülbelül 75%-ánál érték el az UFC szint kezelés előtti szinthez viszonyított, több mint 50%-os csökkenését. Kombinált kezelés A ketokonazolt alkalmazták monoterápiaként, illetve más gyógyszerekkel, főleg metiraponnal kombináltan olyan betegeknél, akiknél súlyosabb volt a betegség, vagy nem reagáltak teljes mértékben az egyetlen hatóanyagot alkalmazó kezelésre, vagy akiknél a tolerancia javítása érdekében csökkenteni kellett legalább az egyik gyógyszer dózisát. A ketokonazolt más kezelésekkel együtt is alkalmazták, beleértve a műtétet és a hipofízis sugárkezelését. Összességében, a ketokonazolról kimutatták, hogy a különféle okokból kialakult Cushing-kór kezelésében hatásos gyógyszer a kortizolszint normalizálására, valamint a ketokonazol kezelés hosszú ideig fenntartható, ha a beteg tolerálja. "Escape" jelenség A ketokonazollal kezelt betegek körülbelül 10-15%-ánál figyelték meg az "escape jelenséget", ami megerősíti, hogy ezen betegek esetében hosszú távú klinikai és biokémiai követésre van szükség. Ha ilyen jelenség lép fel, egy további dózisemelésre lehet szükség a kortizolszint normál tartományban tartása érdekében. Alkalmazás a Cushing-kór kezelésére A szakirodalomban 535, ketokonazollal kezelt Cushing-kóros betegről vannak adatok, beleértve 13 egyéni esetleírást. Egy különböző francia vizsgálóhelyen végzett retrospektív vizsgálatban 200 Cushing-kóros beteget követtek 1995 és 2012 között. Az utolsó viziten 78 beteg (49,3%) UFC-szintje (vizelet szabad kortizol) volt beállítva, 37 beteg (23,4%) volt részben beállítva, legalább 50%-os UFC-csökkenéssel (normalizálódás nélkül), és 43 betegnél (27,2%) nem változott az UFC szint. Az utolsó kontrollvizsgálat alkalmával a klinikai tünetek 74/134 betegnél (55,2%) javultak, a magas vérnyomás 36/90 betegnél (40%), a hypokalaemia 10/26 betegnél (38,4%), a diabetes mellitus pedig 23/39 betegnél (59%) javult. Alkalmazás ectopiás adrenokortikotrop hormon (ACTH-) szindróma kezelésére 91 ketokonazollal kezelt ectopiás ACTH-szindrómás betegtől származó adatokat, valamint 18 egyéni esetleírást tekintettek át. Egy kanadai vizsgálatban a (15-ből) 12 értékelhető betegből 10 betegnél csökkent a vizeletben levő szabad kortizol szintje, de csak öt betegnek múltak el teljesen a tünetei a napi 400-1200 mgos ketokonazol dózis mellett. A hypokalaemia, a metabolikus alkalosis, a diabetes mellitus és a magas vérnyomás klinikai javulása bekövetkezett a teljes hormonális válasz elmaradása ellenére is. Alkalmazás az ACTH-független Cushing-szindróma kezelésére A szakirodalomban 17 mellékvese-tumoros, valamint 2 elsődleges nodularis adrenocorticalis hiperplasiás (NAH-os) betegről, valamint 17 egyéni esetleírásról (jóindulatú vagy rosszindulatú tumorok vagy NAH, valamint 2 McCune-Albright-szindrómás gyermek) van adat, amely esetekben a betegeket ketokonazollal kezelték. A betegek többségénél megfigyelték a klinikai tünetek javulását a kezelés megkezdése után. Azonban a mellékvesekéreg karcinómás betegeknél néhány esetben csak korlátozott mértékben javult a hypercortisolismus a ketokonazollal végzett kezelés hatására. Gyermekek Huszonnégy, ketokonazollal kezelt endogén Cushing-szindrómás gyermekről állnak rendelkezésre adatok a szakirodalomban, közülük 16-an voltak 12 évesnél idősebbek, 8-an pedig 12 évesnél fiatalabbak. A gyermekek ketokonazollal végzett kezelésének hatására a legtöbb esetben normalizálódott a vizeletben levő szabad kortizol szintje, valamint klinikai javulás következett be: helyreállt a növekedés üteme és az ivarmirigyek működése, normalizálódott a vérnyomás, elmúltak a Cushing-szindrómás jellegek, és csökkent a testtömeg. A 12 évesnél idősebb serdülők esetében alkalmazott dózisok megegyeztek az endogén Cushingszindrómás felnőttek kezelésére alkalmazott dózisokkal. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A ketokonazol egy gyenge kétbázisos hatóanyag, így savas környezetre van szüksége a feloldódáshoz és a felszívódáshoz. Étkezés közben, szájon át bevett egyszeri 200 mg-os dózis után 1-2 órán belül elérésre kerül a plazmakoncentráció átlagos csúcsértéke, ami körülbelül 3,5 µg/ml. A Cmax és az AUC értéke az arányosnál nagyobb mértékben növekszik a dózissal. A beszámolók szerint a dinamikus egyensúlyi állapotban a koncentráció átlagos csúcsértéke 1,7-15,6 µg/ml a 200-1200 mg/napos összdózisok esetében. Eloszlás In vitro a plazmaproteinhez való kötődés kb. 99%-os, a vegyület főleg az albumin frakcióhoz kötődik. A ketokonazol széles körben eloszlik a szövetekben, azonban csak a ketokonazol elhanyagolhatóan kis része jut be a cerebrospinalis folyadékba. Biotranszformáció A ketokonazol széles körben metabolizálódik számos inaktív metabolittá. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a CYP3A4 az egyik fő enzim, amelyik részt vesz a ketokonazol metabolizálásában. A beazonosított fő metabolikus folyamatok a következők: az imidazol és piperazin gyűrűk oxidálódása és lebomlása, oxidatív O-dealkiláció és aromás hidroxiláció. A ketokonazol a CYP3A4 enzim és a P-gp enzim erős hatású inhibitora. A ketokonazol nem mutatta jelét annak, hogy indukálná a saját metabolizmusát. Elimináció A plazmából történő elimináció kétfázisos, amelynek 2 óra a felezési ideje az első 10 órában, azután pedig 8 óra. A ketokonazol felezési ideje nő a dózissal és a kezelés időtartamával. A > 400 mg/napos dózis esetében 3-10 órás felezési időkről számoltak be. A dózis kb. 13%-a választódik ki a vizeletben, aminek 2- 4%-a módosulatlan gyógyszer. A kiválasztás fő útvonala az epe és a bélrendszer. Speciális populációk Gyermekek A korlátozott mennyiségben rendelkezésre álló adatok alapján az 5-10 mg/kg/napos dózisokban (ami körülbelül megfelel a napi 200-800 mg-os adagoknak) adott ketokonazol farmakokinetikai paraméterei (AUC, Cmax és felezési idő) hasonlóak a gyermekek és a felnőttek esetében. Beszűkült veseműködésű betegek A ketokonazol farmakokinetikája nem volt lényegesen eltérő a beszűkült veseműködéssel élő betegeknél az egészséges egyénekhez képest. Idős betegek Hivatalosan nem vizsgálták az életkornak a ketokonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Nincs arra utaló adat, hogy speciális dózismódosításra lenne szükség ebben a populációban. In vitro adatok azt mutatják, hogy a ketokonazol az OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 és OCT2 erős inhibitora, és az OAT1 és BSEP kisebb mértékű inhibitora. Nem zárható ki a ketokonazol klinikailag releváns koncentrációi esetén ezen különböző transzporterek gátlása. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A ketokonazol toxikológiai profilját patkányokon és kutyákon végzett hosszú távú vizsgálatok alapján állapították meg. A csontok törékennyé válásáról és lábtörésekről számoltak be a patkányoknál, de ezt nem figyelték meg más fajok esetében. A ketokonazol farmakológiai hatásmechanizmusával összhangban mellékvesére és ivarmirigyekre kifejtett hatásokat figyeltek meg a patkányokban és a kutyákban. Patkányokban és kutyákban a ketokonazol ismételt adagolását követően a májenzimek szintjének megemelkedését, valamint a máj szövettani elváltozásait figyelték meg, ami a májsejtekben történő dózisfüggő lipofuszcin felhalmozódásból állt. Az elektrofiziológiai vizsgálatok szerint a ketokonazol gátolja a szív késleltetett repolarizációs káliumáramlásának gyorsan aktiválódó komponensét, megnyújtja az akciós potenciál időtartamát, és megnyújthatja a QT-intervallumot. Azonban 12 hónapig adott napi 40 mg/kg-os dózisnál nem észleltek EKG eltérést a kutyáknál. A ketokonazol nem volt genotoxikus sem in vitro, sem pedig in vivo körülmények között. Azonban a genotoxicitási potenciál nem lett megfelelően megállapítva az endogén Cushing-szindróma kezelésére javasolt adagolási rendre vonatkozóan. A ketokonazol nem karcinogén. A reprodukciós vizsgálatokban a ketokonazol csökkentette a hímek és nőstények termékenységét. A 25 mg/kg-os és magasabb dózisok spermium-rendellenességeket okoztak a hím patkányoknál és kutyáknál, valamint csökkentették a termékenységet a patkányoknál. A legfeljebb 40 mg/kg-os ketokonazol dózisok nem voltak hatással a nőstények termékenységére a patkányok esetében, míg a 75 mg/kg-os és magasabb dózisok csökkentették a vemhesség arányát és a beágyazódási helyek számát. A 80 és 160 mg/kg-os dózis gátolta az ovulációt a nem ivarérett patkányokban. A 40 mg/kg/napos vagy nagyobb dózisban adott ketokonazol bizonyított embriotoxicitást és teratogenitást mutatott a patkányokban és a nyulakban. A megfigyelt teratogén hatások főleg a csontvázat érintő rendellenességek voltak, beleértve a farkastorkot, a brachydactyliát, az ectrodactyliát és a syndactyliát. Azoknál a fiatal patkányoknál, amelyeknél 21 napos koruktól kezdve 30 napos kezelést végeztek, a szer késleltette a serdülés bekövetkeztét. Nem zárható ki az emberi reprodukcióra kifejtett hatás. A vemhes patkányokon és tengerimalacokon 3H-ketokonazollal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a ketokonazol átjut a placentán. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/alumínium buborékcsomagolás, amely 10 tablettát tartalmaz. A csomag 60 darab tablettát tartalmaz (6 darab 10 tablettás buborékcsomagolás). 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA HRA Pharma Rare Diseases 200 avenue de Paris 92320 CHATILLON Franciaország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/14/965/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A ketokonazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A preklinikai adatok azt mutatják, hogy a ketokonazol átjut a placentán, és teratogén hatású. A ketokonazol alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt, és nem szabad olyan fogamzóképes nőknél alkalmazni, akik nem használnak hatékony fogamzásgátló módszert (lásd 4.3 pont). Szoptatás Mivel a ketokonazol kiválasztódik az anyatejbe, a kezelés alatt álló anyáknak tilos szoptatniuk a Ketoconazole HRA-val történő kezelés idején (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatkísérletekben kimutatták, hogy a készítmény hatással van a hímek és a nőstények szaporodási paramétereire (lásd 5.3 pont). | 
