Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. NINLARO 2,3 mg kemény kapszula Világos rózsaszínű, 4-es méretű kemény zselatin kapszula, a felső részen "Takeda", az alsó részen "2.3 mg" fekete festékes jelöléssel. NINLARO 3 mg kemény kapszula Világosszürke, 4-es méretű kemény zselatin kapszula, a felső részen "Takeda", az alsó részen "3 mg" fekete festékes jelöléssel. NINLARO 4 mg kemény kapszula Világos narancssárga, 3-as méretű kemény zselatin kapszula, a felső részen "Takeda", az alsó részen "4 mg" fekete festékes jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL NINLARO 2,3 mg kemény kapszula 2,3 mg ixazomibot tartalmaz (3,3 mg ixazomib-citrát formájában) kapszulánként. NINLARO 3 mg kemény kapszula 3 mg ixazomibot tartalmaz (4,3 mg ixazomib-citrát formájában) kapszulánként. NINLARO 4 mg kemény kapszula 4 mg ixazomibot tartalmaz (5,7 mg ixazomib-citrát formájában) kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása NINLARO 2,3 mg kemény kapszula Kapszulatöltet mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát talkum Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték sellak propilénglikol kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E172) NINLARO 3 mg kemény kapszula Kapszulatöltet mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát talkum Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) Jelölőfesték sellak propilénglikol kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E172) NINLARO 4 mg kemény kapszula Kapszulatöltet mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát talkum Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték sellak propilénglikol kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A NINLARO lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban olyan myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére javallott, akik legalább egy korábbi terápiában részesültek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a myeloma multiplex kezelésében járatos orvos felügyelete alatt kell megkezdeni és monitorozni. Adagolás Az ixazomib ajánlott kezdő dózisa 4 mg szájon át, hetente egyszer, a 28 napos kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján alkalmazva. A lenalidomid ajánlott kezdő dózisa 25 mg naponta, a 28 napos kezelési ciklus 1-21. napján alkalmazva. A dexametazon ajánlott kezdő dózisa 40 mg a 28 napos kezelési ciklus 1., 8., 15. és 22. napján alkalmazva. Adagolási séma: ixazomib lenalidomiddal és dexametazonnal bevéve 28 napos ciklus (egy 4 hetes ciklus) 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 1. nap 2-7. nap 8. nap 9-14. nap 15. nap 16- 21. nap 22. nap 23- 28. nap ixazomib ? ? ? lenalidomid ? ?naponta ? ?naponta ? ?naponta dexametazon ? ? ? ? ? = gyógyszerbevétel A lenalidomidra és dexametazonra vonatkozó további információért lásd ezen gyógyszerek alkalmazási előírását. Új terápiás ciklus megkezdése előtt: • az abszolút neutrofilszám legyen ? 1000/mm3, • a vérlemezkeszám legyen ? 75 000/mm3, • a nem hematológiai toxicitásoknak az orvos megítélése alapján általában javulnia kell a beteg kiinduláskori állapotáig vagy ? 1 súlyossági fokig. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig kell folytatni. A 24 ciklusnál hosszabb, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált ixazomib-kezelésnek az előny/kockázat arány egyedi értékelésén kell alapulnia, mivel a 24 ciklust meghaladó kezelésre vonatkozó tolerabilitási és toxicitási adatok limitáltak (lásd 5.1 pont). Késleltetett vagy elmulasztott dózisok Amennyiben egy ixazomib-dózist késleltettek vagy elmulasztottak, a dózis csak akkor vehető be, ha a következő, előírt dózis ideje ? 72 órányira van. Az elmulasztott adagot nem szabad bevenni a következő, előírt dózistól számított 72 órán belül. Az elmulasztott adag pótlására nem szabad kétszeres dózist bevenni. Ha a beteg hány egy adag bevétele után, a dózist nem szabad megismételni; az adagolást a következő, előírt dózis idején folytatni kell. Dózismódosítások Az ixazomib dóziscsökkentésének lépéseit az 1. táblázat mutatja be, a dózismódosítási ajánlások a 2. táblázatban szerepelnek. 1. táblázat: Az ixazomib dózismódosításának lépései Az ajánlott kezdő dózis* Az első csökkentés A második csökkentés Megszakítás 4 mg 3 mg-ra 2,3 mg-ra *Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás, súlyos vesekárosodás vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegség esetén 3 mg az ajánlott csökkentett dózis. Felváltva történő dózismódosítási megközelítés ajánlott az ixazomib és a lenalidomid átfedő toxicitása, thrombocytopaenia, neutropaenia és kiütés esetére. Ezen toxicitásoknál az első dózismódosítási lépés a lenalidomid dózisának megvonása/csökkentése. Lásd a lenalidomid alkalmazási előírásának 4.2 pontját a dóziscsökkentési lépések tekintetében ezen toxicitások esetére. 2. táblázat: Dózismódosítási ajánlások ixazomibhoz lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban Hematológiai toxicitások Ajánlott lépések Thrombocytopaenia (vérlemezkeszám) Vérlemezkeszám < 30 000/mm3 • Ne alkalmazza az ixazomibot és a lenalidomidot, amíg a vérlemezkeszám újra ? 30 000/mm3 nem lesz. • A rendeződés után folytassa a lenalidomid alkalmazását a következő kisebb dózisban annak alkalmazási előírása szerint és folytassa az ixazomib alkalmazását annak legutóbbi dózisában. • Ha a vérlemezkeszám ismét 30 000/mm3 alá esik, ne alkalmazza az ixazomibot és a lenalidomidot, amíg a vérlemezkeszám újra ? 30 000/mm3 nem lesz. • A rendeződés után folytassa az ixazomib alkalmazását annak következő kisebb dózisával és folytassa a lenalidomid alkalmazását annak legutóbbi dózisával*. Neutropaenia (abszolút neutrofilszám) Az abszolút neutrofilszám < 500/mm3 • Ne alkalmazza az ixazomibot és a lenalidomidot, amíg az abszolút neutrofilszám ? 500/mm3 nem lesz. Fontolja meg G-CSF adását a klinikai ajánlások szerint. • A rendeződés után folytassa a lenalidomid alkalmazását a következő kisebb dózisban annak alkalmazási előírása szerint és folytassa az ixazomibot annak legutóbbi dózisával. • Ha az abszolút neutrofilszám ismét < 500/mm3, ne alkalmazza az ixazomibot és a lenalidomidot, amíg az abszolút neutrofilszám újra ? 500/mm3 nem lesz. • A rendeződés után folytassa az ixazomib alkalmazását annak következő kisebb dózisában és folytassa a lenalidomid alkalmazását annak legutóbbi dózisával*. Nem hematológiai toxicitások Ajánlott lépések Kiütés 2-es vagy 3-as súlyossági fokú† • Ne alkalmazza a lenalidomidot, amíg a kiütés súlyossága legfeljebb 1-es fokúra nem csökken. • A rendeződés után folytassa a lenalidomid alkalmazását a következő kisebb dózisban annak alkalmazási előírása szerint. • Ha 2-es vagy 3-as súlyossági fokú kiütés újra jelentkezik, ne alkalmazza az ixazomibot és a lenalidomidot, amíg a kiütés súlyossága legfeljebb 1-es fokúra nem csökken. • A rendeződés után folytassa az ixazomibot a következő kisebb dózissal és a lenalidomidot annak legutóbbi dózisával*. 4-es súlyossági fokú Szakítsa meg a kezelési sémát. Perifériás neuropathia 1-es súlyossági fokú perifériás neuropathia fájdalommal vagy 2-es súlyossági fokú perifériás neuropathia • Ne alkalmazza az ixazomibot, amíg a perifériás neuropathia súlyossága legfeljebb 1-es fokúra - fájdalom nélkül - vagy a beteg kezelés előtti állapotára nem csökken. • A rendeződés után folytassa az ixazomib alkalmazását annak legutóbbi dózisával. 2-es súlyossági fokú perifériás neuropathia fájdalommal vagy 3-as súlyossági fokú perifériás neuropathia • Ne alkalmazza az ixazomibot. A toxicitásoknak, az orvos megítélése szerint, általában javulnia kell a beteg kezelés előtti állapotáig vagy legfeljebb 1-es súlyossági fokig, az ixazomib alkalmazásának folytatása előtt. • A rendeződés után folytassa az ixazomib alkalmazását a következő kisebb dózissal. 4-es súlyossági fokú perifériás neuropathia Szakítsa meg a kezelési sémát. Egyéb, nem hematológiai toxicitások Egyéb 3-as vagy 4-es súlyossági fokú, nem hematológiai toxicitások • Ne alkalmazza az ixazomibot. A toxicitásoknak, az orvos megítélése szerint, általában javulnia kell a beteg kezelés előtti állapotáig vagy legfeljebb 1-es súlyossági fokig, az ixazomib folytatása előtt. • Ha azok az ixazomibnak tulajdoníthatóak, a rendeződés után folytassa az ixazomibot alkalmazását a következő kisebb dózissal. *További előforduláskor felváltva módosítsa a lenalidomid és az ixazomib dózisát. † A súlyossági fok beosztása a Nemzeti Rákintézet közös terminológiai kritériumának (National Cancer Institute Common Terminology Criteria; CTCAE) 4.03 változatán alapul. Egyidejűleg adott gyógyszerek Az antivirális profilaxist meg kell fontolni az ixazomibbal kezelendő betegeknél a herpes zoster reaktivációja kockázatának csökkentésére. Az ixazomib klinikai vizsgálataiba bevont, előzetes antivirális profilaxisban részesülő betegeknél a herpes zoster-fertőzés gyakorisága kisebb volt, mint a profilaxisban nem részesült betegeknél. Thromboprophylaxis ajánlott a lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban ixazomibbal kezelendő betegeknek, és ennek a betegnél meglévő kockázatok és a beteg klinikai státuszának értékelésén kell alapulnia. Egyéb, esetleg szükséges, egyidejűleg adott gyógyszerek tekintetében lásd a lenalidomid és a dexametazon legutóbbi alkalmazási előírását. Különleges betegcsoportok Idősek Az ixazomib dózisának módosítása nem szükséges 65 évesnél idősebb betegeknél. Megszakítást 13 beteg (28%) esetén jelentettek az ixazomib kezelési sémában és 10 beteg (16%) esetén a placebo kezelési sémában 75 évesnél idősebb betegek körében. Szívritmuszavarokat 10 beteg (21%) esetén figyeltek meg az ixazomib kezelési sémában és 9 beteg (15%) esetén a placebo kezelési sémában 75 évesnél idősebb betegek körében. Májkárosodás Az ixazomib dózisának módosítása nem szükséges enyhe májkárosodásban szenvedő (az összbilirubinszint a normál érték felső határát [ULN] nem haladja meg és a glutamát-oxálacetát transzamináz-szint [GOT] ?ULN vagy az összbilirubinszint > 1-1,5× ULN a GOT-szinttől függetlenül) betegeknél. A 3 mg-os, csökkentett dózis ajánlott közepesen súlyos (az összbilirubinszint > 1,5-3× ULN) vagy súlyos (az összbilirubinszint > 3× ULN) májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Az ixazomib dózisának módosítása nem szükséges enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc). A 3 mg-os, csökkentett dózis ajánlott súlyos (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc) vesekárosodásban vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Az ixazomib nem dializálható, ezért a dialízis időzítésétől függetlenül alkalmazható (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolási ajánlásokra vonatkozóan lásd a lenalidomid alkalmazási előírását. Gyermekek és serdülők Az ixazomib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az ixazomib oralis alkalmazásra szolgál. Az ixazomibot megközelítőleg ugyanabban az időpontban kell bevenni minden kezelési ciklus 1., 8. és 15. napján, étkezés előtt legalább 1 órával vagy utána legalább 2 órával (lásd 5.2 pont). A kapszulát egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad összetörni, összerágni vagy felbontani (lásd 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mivel az ixazomibot lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazzák, lásd ezen gyógyszerek alkalmazási előírását a további ellenjavallatok tekintetében. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel az ixazomibot lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazzák, lásd ezen gyógyszerek alkalmazási előírását a további különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések tekintetében. Thrombocytopaenia Thrombocytopaeniát jelentettek az ixazomib alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.8 pont), a vérlemezkeszám mélypontja tipikusan a 28 napos kezelési ciklus 14-21. napján jelentkezett, és a következő ciklus kezdetéig visszaállt a kiindulási szintre (lásd 4.8 pont). A vérlemezkeszámot legalább havonta monitorozni kell az ixazomib-kezelés során. A gyakoribb monitorozást meg kell fontolni az első három ciklus során a lenalidomid alkalmazási előírása szerint. A thrombocytopaenia dózismódosítással (lásd 4.2 pont) és a standard orvosi ajánlások szerinti vérlemezke-infúzióval kezelhető. Gastrointestinalis toxicitások Diarrhoeát, székrekedést, hányingert és hányást jelentettek az ixazomib alkalmazásával kapcsolatban, mely esetenként hányáscsillapító és hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazását és támogató intézkedéseket igényelt (lásd 4.8 pont). A dózist korrigálni kell súlyos (3-4-es súlyossági fokú) tünetek esetén (lásd 4.2 pont). Súlyos gastrointestinalis események esetén a szérumkáliumszint monitorozása ajánlott. Perifériás neuropathia Az ixazomib alkalmazásával kapcsolatban perifériás neuropathia kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont). A beteget perifériás neuropathiás tünetek szempontjából megfigyelés alatt kell tartani. Az olyan betegek esetében, akiknél újonnan alakul ki a neuropathia, vagy a már fennálló neuropathia súlyosbodik, adagmódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). Perifériás oedema Az ixazomib alkalmazásával kapcsolatban perifériás oedema kialakulását jelentették (lásd 4.8 pont). A beteg állapotának hátterében meghúzódó okokat ki kell értékelni, és szükség esetén szupportív kezelést kell biztosítani. A dexametazon adagját az alkalmazási előírása szerint, illetve az ixazomib adagját a 3-as vagy a 4-es súlyossági fokú tüneteknek megfelelően kell beállítani (lásd 4.2 pont). Bőrreakciók Az ixazomib alkalmazásával kapcsolatban kiütések megjelenését jelentették (lásd 4.8 pont). A kiütést szupportív kezelés biztosításával, illetve 2-es vagy magasabb súlyossági fok esetén adagmódosítással kell kezelni (lásd 4.2 pont). Stevens--Johnson-szindrómáról is beszámoltak az ixazomib alkalmazásával kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Stevens--Johnson-szindróma jelentkezése esetén az ixazomib alkalmazását le kell állítani. Thrombotikus microangiopathia Ixazomibbal kezelt betegeknél beszámoltak thrombotikus microangiopathia (TMA) - többek között thrombotikus thrombocytopeniás purpura (TTP) - eseteiről. Ezen események némelyike halálos kimenetelű volt. A betegeket monitorozni kell, nem jelentkeznek-e náluk a TMA jelei, tünetei. Ilyen diagnózis gyanúja esetén az ixazomib-kezelést le kell állítani, és a betegeket ki kell vizsgálni a TMA irányában. Ha kizárták a TMA diagnózisát, az ixazomib-kezelést újra lehet kezdeni. Nem ismert, hogy biztonságos-e újrakezdeni az ixazomib-kezelést olyan betegeknél, akiknél korábban TMA lépett fel. Hepatotoxicitás Az ixazomib alkalmazásával kapcsolatban gyógyszer által kiváltott májkárosodást, májsejtkárosodást, hepaticus steatosist, cholestaticus hepatitist és hepatotoxicitást jelentettek nem gyakori esetekben (lásd 4.8 pont). A májenzimek szintjét rendszeresen monitorozni kell, és az adagot a 3-as vagy a 4-es súlyossági fokú tüneteknek megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Terhesség A nőknek el kell kerülniük a teherbe esést, amíg ixazomib-kezelést kapnak. Ha az ixazomibot terhesség során alkalmazzák vagy a beteg teherbe esik az ixazomib szedése során, a beteget figyelmeztetni kell a magzatát érintő potenciális kockázatra. Fogamzóképes nőknek igen hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az ixazomib szedése során és a kezelés abbahagyása után 90 napig (lásd 4.5 és 4.6 pont). Hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek kiegészítő, mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) fordult elő ixazomibot kapó betegeknél. A PRES egy ritka, reverzibilis idegrendszeri megbetegedés, mely jelentkezhet görcsroham, hypertensio, fejfájás, megváltozott mentális állapot és látászavarok formájában. Agyi képalkotó eljárást, lehetőleg MR-t alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Ha a betegnél PRES alakul ki, az ixazomib alkalmazását abba kell hagyni. Erős CYP3A-induktorok Erős induktorok csökkenthetik az ixazomib hatásosságát, ezért erős CYP3A-induktorok, mint karbamazepin, fenitoin, rifampicin és közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 és 5.2 pont). Ha az erős CYP3A-induktorokegyüttadását nem lehet mellőzni, a betegeket szorosan monitorozni kell a megfelelő betegségkontroll érdekében. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ixazomib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fáradtságot és szédülést figyeltek meg klinikai vizsgálatokban. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessen gépjárművet vagy kezeljen gépeket, ha ezen tünetek bármelyikét tapasztalja. 4.9 Túladagolás NINLARO-t szedő betegeknél jelentettek túladagolást. A túladagolás tünetei általánosságban összhangban vannak a NINLARO ismert kockázataival (lásd 4.8 pont). 12 mg-os (egyszerre bevett) dózissal való túladagolás súlyos nemkívánatos eseményeket okozott, például súlyos hányingert, aspiratiós pneumoniát, többszervi elégtelenséget és halálozást. Az ixazomib-túladagolásnak nem ismert specifikus antidótuma. Túladagolás esetén a beteget szorosan monitorozni kell mellékhatások tekintetében (lásd 4.8 pont) és megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani. Az ixazomib nem dializálható (lásd 5.2 pont). Túladagolás leggyakrabban a NINLARO-kezelést megkezdő betegeknél fordult elő. A kezelést megkezdő betegekkel meg kell beszélni az összes adagolási utasítás gondos követésének fontosságát. A betegeket arra kell utasítani, hogy pontosan, az előírások szerint szedjék a javasolt dózist, mert a túladagolás okozott már haláleseteket. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók CYP-gátlók Ixazomib klaritromicinnel - mely egy erős CYP3A-gátló - való együttes alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős változást az ixazomib szisztémás expozíciójában. Az ixazomib cmax-értéke 4%-kal csökkent és az AUC-érték 11%-kal nőtt. Ezért az ixazomib dózisának módosítása nem szükséges erős CYP3A-gátlókkal való együttes alkalmazáskor. Ixazomib és erős CYP1A2-gátlók együttes alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős változást az ixazomib szisztémás expozíciójában egy populációs farmakokinetikai (PK) analízis eredményei alapján. Ezért az ixazomib dózisának módosítása nem szükséges erős CYP1A2-gátlókkal való együttes alkalmazáskor. CYP-induktorok Ixazomib és rifampicin együttes alkalmazása az ixazomib cmax-értékét 54%-kal és AUC-értékét 74%-kal csökkentette. Ezért az erős CYP3A-induktorok és az ixazomib együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Az ixazomib hatása más gyógyszerekre Az ixazomib sem reverzibilisen, sem időfüggően nem gátolja a CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, vagy 3A4/5 izoenzimeket. Az ixazomib nem indukálta a CYP1A2-, CYP2B6- és CYP3A4/5-aktivitást és a vonatkozó immunreaktív fehérjék szintjét. Az ixazomib várhatóan nem okoz gyógyszer-gyógyszer interakciókat a CYP gátlása vagy indukciója révén. Transzportereken kialakuló interakciók Az ixazomib kis affinitású P-gp-szubsztrát. Az ixazomib nem szubsztrátja a BCRP-nek, az MRP2-nek vagy a máj-OATP-knek. Az ixazomib nem gátolja P-gp-t, a BCRP-t, az MRP2-t, az OATP1B1-et, az OATP1B3-at, az OCT2-t, az OAT1-et, az OAT3-at, a MATE1-et, vagy a MATE2-K-t. Az ixazomib várhatóan nem okoz transzporter-mediált gyógyszer-gyógyszer interakciókat. Oralis fogamzásgátlók Amennyiben az ixazomibot együtt alkalmazzák dexametazonnal, mely a CYP3A4 gyenge-közepesen erős, illetve más enzimek és transzporterek induktora, az oralis fogamzásgátlók csökkent hatásosságának kockázatát meg kell fontolni. Hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek kiegészítő, mechanikus fogamzágátló módszert is alkalmazniuk kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mivel az ixazomibot lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazzák, lásd ezen gyógyszerek alkalmazási előírását a további mellékhatások tekintetében. A biztonságossági profil összefoglalása A NINLARO biztonságossági profilja a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatokon, és az eddigi forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származó adatokon alapul. A lent, illetve a 3. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakoriságai klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján lettek megállapítva. Ha másképp nincs jelezve, az alábbi adatok a kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú, globálisan végzett C16010 klinikai vizsgálat (n = 720) és a kettős vak, placebokontrollos C16010 Kína folytatásos vizsgálat (n = 115) összesített biztonságossági adatai. Az ixazomib kezelési sémával kezelt 418, illetve placebo kezelési sémával kezelt 417 betegnél leggyakrabban (? 20%) jelentett mellékhatások a következők voltak: hasmenés (47% vs. 38%), thrombocytopaenia (41% vs. 24%), neutropenia (37% vs. 36%), székrekedés (31% vs. 24%), felső légúti fertőzés (28% vs. 24%), perifériás neuropathia (28% vs. 22%), hányinger (28% vs. 20%), hátfájás (25% vs. 21%), kiütés (25% vs. 15%), perifériás oedema (24% vs. 19%), hányás (23% vs. 12%), és bronchitis (20% vs. 15%). A betegek legalább 2%-ánál jelentett súlyos mellékhatások között szerepelt a hasmenés (3%), a thrombocytopaenia (2%) és a bronchitis (2%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriságának osztályozására a következő megállapodást alkalmazzák: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszereken belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak besorolva, előbb a leggyakoribb reakciók. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben szerepelnek. 3. táblázat: A lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban ixazomibbal kezelt betegeknél előfordult mellékhatások (minden, 3. és 4. súlyossági fokú) Szervrendszer / Mellékhatás Mellékhatás (minden súlyossági fokú) 3. súlyossági fokú mellékhatás 4. súlyossági fokú mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés nagyon gyakori gyakori bronchitis nagyon gyakori gyakori herpes zoster gyakori gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopaenia* nagyon gyakori nagyon gyakori gyakori neutropaenia* nagyon gyakori nagyon gyakori gyakori thrombotikus microangiopathia ritka ritka thrombotikus thrombocytopeniás purpura† ritka ritka ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek tumorlízis-szindróma† ritka ritka ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek perifériás neuropathiák* nagyon gyakori gyakori posterior reverzibilis encephalopathiás rendelleneségek*† ritka ritka ritka myelitis transversa† ritka ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés nagyon gyakori gyakori székrekedés nagyon gyakori nem gyakori hányinger nagyon gyakori gyakori hányás nagyon gyakori nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei kiütés* nagyon gyakori gyakori Stevens-Johnson-szindróma† ritka ritka akut, lázzal járó, neutrophil dermatosis ritka ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájdalom nagyon gyakori nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók perifériás oedema nagyon gyakori gyakori Megjegyzés: a preferált kifejezésként feltűntetett gyógyszer okozta mellékhatások a MedDRA 23.0 változatán alapulnak. *A preferált kifejezések összességét képviseli. †III. fázisú vizsgálatok keretein kívül számoltak be róla Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Felfüggesztések Minden egyes mellékhatás esetén a három gyógyszerből egy vagy több adását a betegek legfeljebb 3%-ánál függesztették fel az ixazomib kezelési sémában. Thrombocytopaenia Az ixazomib kezelési sémában és a placebo kezelési sémában is a betegek 2%-ának volt ? 10 000/mm3-es vérlemezkeszáma a kezelés során. A betegek kevesebb mint 1%-ának volt ? 5000/mm3-es vérlemezkeszáma mindkét sémában a kezelés során. Thrombocytopaenia a háromból egy vagy több gyógyszer adásának felfüggesztéséhez a betegek kevesebb mint 2%-ánál vezetett az ixazomib kezelési sémában, és a betegek 3%-ánál a placebo kezelési sémában. A thrombocytopaenia nem vezetett a vérzéses események vagy a vérlemezketranszfúziók számának növekedéséhez. Gasztrointesztinális toxicitások A hasmenés a betegek 2%-ánál vezetett a háromból egy vagy több gyógyszer adásának felfüggesztéséhez az ixazomib kezelési sémában és a betegek 1%-ánál a placebo kezelési sémában. Kiütés A betegek 25%-ánál fordult elő kiütés az ixazomib kezelési sémában, szemben a betegek 15%-ával a placebo kezelési sémában. A jelentett kiütések leggyakoribb típusa a maculo-papuláris és macularis volt mindkét sémában. 3-as súlyossági fokozatú kiütést a betegek 3%-ánál jelentettek az ixazomib kezelési sémában, szemben a betegek 2%-ával a placebo sémában. A kiütés a betegek kevesebb mint 1%-ánál vezetett a háromból egy vagy több gyógyszer adásának felfüggesztéséhez mindkét sémában. Perifériás neuropathia A betegek 28%-ánál fordult elő perifériás neuropathia az ixazomib kezelési sémában, szemben a betegek 22%-ával a placebo kezelési sémában. Perifériás neuropathia 3-as súlyossági fokú mellékhatásait az ixazomib kezelési sémában a betegek 2%-ánál jelentették, szemben a placebo kezelési séma 1%-ával. A leggyakrabban jelentett reakció a szenzoros perifériás neuropathia volt (sorrendben 21%-os és 15%-os gyakorisággal az ixazomib és a placebo kezelési sémákban). Perifériás motoros neuropathiát egyik kezelési sémában sem jelentettek gyakran (< 1%). A perifériás neuropathia az ixazomib kezelési sémában a betegek 3%-ánál, illetve a placebo kezelési sémában a betegek kevesebb mint 1%-ánál vezetett a háromból egy vagy több gyógyszer adásának felfüggesztéséhez. A szemet érintő rendellenességek Különböző megnevezésekkel többfajta, a szemet érintő rendellenességet jelentettek, de összességében ezek az ixazomib kezelési sémában a betegek 34%-át, a placebo kezelési sémában pedig a betegek 28%-át érintették. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: homályos látás (az ixazomib kezelési sémában 6%, a placebo kezelési sémában 5%), szemszárazság (az ixazomib kezelési sémában 6%, a placebo kezelési sémában 1%), kötőhártya-gyulladás (az ixazomib kezelési sémában 8%, a placebo kezelési sémában 2%) és szürkehályog (az ixazomib kezelési sémában 13%, a placebo kezelési sémában 17%). 3-as súlyossági fokú mellékhatásokat az ixazomib kezelési séma betegeinek 6%-ánál, illetve a placebo kezelési séma betegeinek 8%-ánál jelentettek. Egyéb mellékhatások A kulcsfontosságú (pivotális), III. fázisú, globálisan végzett C16010 klinikai vizsgálat (n = 720) és a kettős vak, placebokontrollos C16010 Kína folytatásos vizsgálat (n = 115) összesített adatai alapján a következő mellékhatások hasonló arányban fordultak elő az ixazomib és placebo sémákban: fáradtság (28% vs. 26%), csökkent étvágy (13% vs. 11%), hypotensio (5% vs.4%), szívelégtelenség† (mindegyik 5%), arrhythmia† (17% vs. 16%) és májkárosodás, beleértve az enzimszinteltéréseket† (11% vs. 9%). A hypokalaemia súlyos (3. és 4. fokú) eseményeinek gyakorisága nagyobb volt az ixazomib kezelési sémában (7%), mint a placebo kezelési sémában (2%). Halálos kimenetelű, fungális és virális pneumoniát ixazomib, lenalidomid és dexametazon kombinációval kezelt betegeknél ritkán jelentettek. † Standard MedDRA kérdőívek (SMQ-k) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG03 Hatásmechanizmus Az ixazomib-citrát egy "prodrug" hatóanyag, ami fiziológiás körülmények között gyorsan a biológiailag aktív formájává, ixazomibbá hidrolizál. Az ixazomib egy oralis, nagy mértékben szelektív és reverzibilis proteaszóma-gátló. Az ixazomib elsősorban a 20S proteaszóma béta-5 alegységéhez kötödődik és annak kimotripszin-szerű aktivitását gátolja. Az ixazomib több tumorsejttípus apoptózisát serkentette in vitro. Az ixazomib in vitro citotoxicitást mutatott többszörös korábbi terápiára - köztük bortezomib, lenalidomid és dexametazon - nem reagáló betegekből származó myeloma-sejtekkel szemben. Az ixazomib és lenalidomid kombinációja szinergista citotoxikus hatást mutatott myeloma multiplexes sejtvonalakon. Az ixazomib in vivo tumorellenes hatást mutatott különböző tumor-xenograft-, köztük myeloma multiplexes modellekben. Az ixazomib in vitro befolyásolta a csontvelő-mikrokörnyezetben lévő sejttípusokat, köztük az ér-endothel-sejteket, osteoclastokat és osteoblastokat. Szív-elektrofiziológia 245 beteg adatainak farmakokinetikai-farmakodinámiás elemzési eredményei alapján, klinikailag releváns expozíciók mellett, az ixazomib nem nyújtotta meg a QTc-távolságot. 4 mg-os dózisban a modell alapú értékelésből becsült, átlagos, a kiindulástól számított QTcF-változás 0,07 ms volt (90%-os CI; -0,22, 0,36). Az ixazomib-koncentráció és az RR-intervallum között nem volt észlelhető összefüggés, mely arra utal, hogy az ixazomibnak nincs klinikailag jelentős hatása a szívritmusra. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ixazomib hatásosságát és biztonságosságát lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú, szuperioritási vizsgálatban (C16010), olyan relapszusban lévő és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegek körében értékelték, akik legalább egy korábbi terápiában részesültek. Összesen 722 beteget (beválasztás szerinti [ITT, intent-to-treat] betegcsoport) vontak be 1:1 arányban, hogy vagy ixazomib, lenalidomid és dexametazon kombinációt (N = 360; ixazomib kezelési séma) vagy placebo, lenalidomid és dexametazon kombinációt (N = 362; placebo kezelési séma) kapjanak a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A vizsgálatba bevont myeloma multiplexes betegek refrakter, köztük elsődleges refrakter; korábbi terápiát követően relapszusban lévő, vagy már relapszusban lévő és bármilyen korábbi terápiával szemben refrakter stádiumban voltak. A betegség progressziója előtt terápiát váltó, valamint kontrollált cardiovascularis betegségekben szenvedő betegeket be lehetett vonni. A III. fázisú vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik lenalidomiddal vagy proteaszóma-gátlókkal szemben rezisztensek voltak, vagy korábban háromnál több terápiában részesültek. A refrakter betegséget a következő módon definiálták a vizsgálat során: a kezeléskor, illetve a lenalidomid vagy a proteaszóma-gátló utolsó adagját követő 60 napon belül a betegség progrediált. Mivel ezen betegek tekintetében a rendelkezésre álló adatok korlátozottak, az előny/kockázat arány körültekintő mérlegelése szükséges az ixazomib kezelési séma alkalmazásának megkezdése előtt. Thromboprophylaxist ajánlottak minden beteg részére mindkét kezelési csoportban a lenalidomid alkalmazási előírása szerint. Egyidejűleg olyan gyógyszerelést, mint hányáscsillapító, antivirális és antihisztamin gyógyszerek, alkalmaztak a kezelőorvos megítélése szerint profilaxisként és/vagy tüneti kezelésként. A betegek 4 mg ixazomibot vagy placebót kaptak az 1., 8. és 15. napon és lenalidomidot (25 mg) az 1-21. napon, valamint dexametazont (40 mg) a 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A vesekárosodásban szenvedő betegek a lenalidomid alkalmazási előírása szerinti kezdő dózist kapták. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. A kiindulási demográfiai és kórképjellemzők kiegyensúlyozottak és összevethetőek voltak a vizsgálati kezelési sémák között. Az életkor mediánja 66 év volt, 38-91 év tartományban; a betegek 58%-a 65 évesnél idősebb volt. A betegek 57%-a férfi volt. A betegcsoport 85%-a fehér bőrű, 9%-a ázsiai és 2%-a fekete bőrű volt. A betegek 93%-ának ECOG-teljesítménystátusza 0-1 pont volt, 12%-uknak volt kiinduláskor ISS szerinti III. stádiumú betegsége (N = 90). A betegek 25%-ának volt 60 ml/percnél kisebb kreatinin-clearance-e. A betegek 23%-ának volt könnyű láncú betegsége és a betegek 12%-nak csak szabad könnyű lánc vizsgálattal kimutatható betegsége volt. Tizenkilenc százalékuknál (N = 137) volt kimutatható valamilyen nagy kockázatú citogenetikai rendellenesség (del[17], t[4;14], t[14;16]), és 10%-uknál (N = 69) volt jelen del(17), valamint 34%-uk (N = 247) rendelkezett 1q-amplifikációval (1q21). A betegek egy-három (mediánérték 1) korábbi terápiában részesültek, köztük korábbi bortezomib- (69%), karfilzomib- (< 1%), talidomid- (45%), lenalidomid- (12%) és melfalán- (81%) kezelésben. A betegek 57%-a már részesült őssejt-transzplantációban. A betegek 77%-a került relapszusstádiumba korábbi kezelések után, és 11%-uk volt rezisztens a korábbi terápiákkal szemben. A betegek 6%-ánál dokumentáltak priméren refrakter betegséget (definíció szerint legjobb válaszként legfeljebb stabil betegség volt elérhető, vagy minden korábbi terápia mellett progrediált). Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival; PFS) volt egy független felülvizsgálati testület (independent review committee; IRC) központi laboratóriumi eredményeken alapuló, a 2011 Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group; IMWG) konszenzusos, egyöntetű válaszkritériuma szerinti vak értékelése alapján. A választ a betegség progressziójáig 4 hetenként értékelték. Az elsődleges analízisnél (az utánkövetés mediánja 14,7 hónap és a ciklusok számának mediánja 13 volt) a PFS statisztikailag szignifikáns eltérést mutatott a kezelési karok között. A PFS eredményeinek összegzése a 4. táblázatban és az 1. ábrán látható. A PFS-nek az ixazomib kezelési sémaban való javulását a teljes válaszarány javulása alátámasztotta. 4. táblázat: A prograssziómentes túlélés és a válaszarány eredményeinek összegzése a lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott ixazomibbal vagy placebóval kezelt mielóma multiplexes betegek esetében (beválasztás szerinti betegcsoport, elsődleges elemzés) ixazomib + lenalidomid és dexametazon (N = 360) Placebo + lenalidomid és dexametazon (N = 362) Progressziómentes túlélés Események, n (%) 129 (36) 157 (43) Medián (hónap) 20,6 14,7 p-érték* 0,012 Relatív hazárd† (95%-os CI) 0,74 (0,59-0,94) Teljes válaszarány‡, n (%) 282 (78,3) 259 (71,5) Válaszkategória, n (%) Teljes válasz 42 (11,7) 24 (6,6) Nagyon jó részleges válasz 131 (36,4) 117 (32,3) Részleges válasz 109 (30,3) 118 (32,6) A válaszig eltelt idő (hónap) Medián 1,1 1,9 A válasz időtartama§ (hónap) Medián 20,5 15,0 *A p-érték a stratifikált log-rank teszten alapul. †A relatív hazárd a stratifikált Cox-féle arányos hazárdregressziós modellen alapul. Az 1-nél kisebb relatív hazárd az ixazomib kezelési séma előnyét jelzi. ‡A teljes válaszarány (ORR) = teljes válasz (CR) + nagyon jó részleges választ (VGPR) + részleges válasz (PR) §Az értékelhető válaszú betegcsoportban a válaszadók alapján 1. ábra: A beválasztás szerinti betegcsoport progressziómentes túlélésének Kaplan- Meier-görbéje (elsődleges elemzés) Egy második, nem következtetéses PFS-elemzést végeztek 23 hónapos átlagos utánkövetéssel. Az analízis során a becsült medián PFS 20 hónap volt az ixazomib kezelési sémában és 15,9 hónap a placebo kezelési sémában (relatív hazárd = 0,82 [95%-os CI {0,67-1,0}]) a beválasztás szerinti betegcsoportban. Azon betegek esetében, akik korábban már átestek egy kezelésen, a medián PFS 18,7 hónap volt az ixazomib kezelési sémában, és 17,6 hónap volt a placebo kezelési sémában (relatív hazárd = 0,99). A korábban 2 vagy 3 kezelésen átesett betegeknél a PFS 22 hónap volt az ixazomib kezelési sémában és 13 hónap a placebo kezelési sémában (relatív hazárd = 0,62). A teljes túlélés (overall survival; OS) végső elemzésekor hozzávetőlegesen 85 hónapos medián utánkövetési idővel, a teljes túlélés mediánja a beválasztás szerinti betegcsoportban 53,6 hónap volt az ixazomib kezelési sémában és 51,6 hónap a placebo kezelési sémában kezelt betegek esetében (relatív hazárd = 0,94 [95%-os CI: 0,78, 1,13; p = 0,495]). Azon betegek esetében, akik korábban egy kezelést kaptak, a teljes túlélés mediánja 54,3 hónap volt az ixazomib kezelési sémában és 58,3 hónap a placebo kezelési sémában (relatív hazárd = 1,02 [95%-os CI: 0,80, 1,29]). Azoknál a betegeknél, akik korábban 2 vagy 3 kezelésen estek át, a teljes túlélés mediánja 53 hónap volt az ixazomib kezelési sémában és 43 hónap volt a placebo kezelési sémában (relatív hazárd = 0,85 [95%-os CI: 0,64, 1,11]). Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek Kínában (N = 115) hasonló vizsgálati elrendezéssel és beválasztási kritériumokkal. A vizsgálatba bevont betegek jelentős részénél (69%) a betegség előrehaladott, Durie-Salmon III. stádiumú volt a diagnózis felállításakor, sokuk (60%) már legalább kétféle terápiában részesült, illetve talidomid-refrakter (63%) volt. Az elsődleges elemzéskor (a követés idejének mediánja 8 hónap, a ciklusok számának mediánja 6) a medián PFS 6,7 hónap volt az ixazomib kezelési sémában, vs. 4 hónap a placebo kezelési sémában (p-érték = 0,035, relatív hazárd = 0,60). A teljes túlélés végső elemzésekor, 19,8 hónapos medián követéskor javult az ixazomib kezelési sémában kezelt betegek teljes túlélése, szemben a placebóval (p-érték = 0,0014, relatív hazárd = 0,42, 95%-os CI: 0,242-0,726). Mivel a myeloma multiplex egy heterogén betegség, a III. fázisú vizsgálatban (C16010) az előny az alcsoportok között változó lehet (lásd a 2. ábrát). 2. ábra Az alcsoportok progressziómentes túlélésének Forest-görbéje A III. fázisú vizsgálatban (C16010) 10 betegnek (5-5 mindkét kezelési sémában) volt súlyos vesekárosodása a kiinduláskor. Az ixazomib kezelési sémát kapó 5 beteg közül egynél volt megerősített, részleges válasz és 3-nál megerősített, stabil betegség (azonban volt 2 meg nem erősített, részleges válasz és 1 meg nem erősített, nagyon jó részleges válasz). A placebo kezelési sémát kapó 5 beteg közül 2-nél volt megerősített, nagyon jó részleges válasz. A globális egészségmutatókkal (EORTC QLQ-C30 és MY-20) értékelt életminőség a kezelés során megmaradt és a III. fázisú vizsgálatban (C16010) hasonló volt mindkét kezelési sémában. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ixazomib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplex indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Oralis alkalmazást követően az ixazomib plazma-csúcskoncentrációját az adagolás után körülbelül 1 órával érték el. Az átlagos abszolút oralis biohasznosulás 58%. Az ixazomib-AUC dózisarányosan nő a 0,2-10,6 mg-os dózistartományban. Nagy zsírtartalmú étel fogyasztása az ixazomib AUC-t 28%-kal csökkentette, összehasonlítva az éjszaka utáni éhomi alkalmazással (lásd 4.2 pont). Eloszlás Az ixazomib 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez és bejut a vörösvértestekbe 10-es vér-AUC / plazma-AUC arányban. A dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat 543 l. Biotranszformáció Radioizotóppal jelzett dózis oralis alkalmazását követően az ixazomib a plazmában lévő, teljes gyógyszereredetű anyag 70%-át tette ki. Az ixazomib clearance-ének fő útja várhatóan a több CYP-izoenzimen és a nem CYP fehérjéken való metabolizmus. Humán cDNS-sel expresszált citokróm P450 izoenzimeket alkalmazó in vitro vizsgálatok jelzik, hogy egyik specifikus CYP-izoenzim sem járul hozzá elsődlegesen az ixazomib metabolizmusához, illetve nem CYP fehérjék hozzájárulnak a teljes metabolizmushoz klinikailag releváns ixazomib-koncentrációknál. A klinikailag megfigyeltnél nagyobb koncentrációknál az ixazomibot több CYP-izoenzim metabolizálta, becsült relatív hozzájárulásuk: 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) és 2C9 (< 1%). Elimináció Az ixazomib multiexponenciális diszpozíciós profilt mutat. Populációs farmakokinetikai analízis alapján a szisztémás clearance (Cl) körülbelül 1,86 l/óra volt 44%-os egyének közötti variabilitással. Az ixazomib terminális felezési ideje (t1/2) 9,5 nap volt. Hetenkénti oralis alkalmazásnál a 15. napon az AUC kétszeres akkumulációját figyelték meg. Kiválasztódás A 14C-ixazomib egyszeri oralis adagjának alkalmazása után a bejuttatott radioaktivitás 62%-a ürült a vizelettel és 22%-a a széklettel öt, előrehaladott rákban szenvedő betegnél. A változatlan ixazomib a vizeletből visszanyert, beadott adag < 3,5%-át tette ki. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az ixazomib farmakokinetikája hasonló normál májműködésű és enyhe májkárosodásban (az összbilirubinszint ? ULN, a GOT-szint > ULN vagy az összbilirubinszint > 1-1,5 × ULN a GOT-szinttől függetlenül) szenvedő betegek esetén egy populációs farmakokinetikai analízis eredményei alapján. Az ixazomib farmakokinetikáját normál májműkődésű betegeknél (N = 12) 4 mg-os dózisnál, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (az összbilirubinszint > 1,5-3 × ULN, N = 13) betegeknél 2,3 mg-os dózisnál vagy súlyos májkárosodásban szenvedő (az összbilirubin > 3 × ULN, N = 18) betegeknél 1,5 mg-os dózisnál jellemezték. A szabad hatóanyag dózisnormalizált AUC-je 27%-kal volt nagyobb közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint normál májműködésű betegeknél (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Az ixazomib farmakokinetikája hasonló normál veseműködésű és enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ? 30 ml/perc) szenvedő betegek esetén egy populációs farmakokinetikai analízis eredményei alapján. Az ixazomib farmakokinetikáját 3 mg-os dózisnál jellemezték normál veseműködésű (kreatinin-clearance ? 90 ml/perc N = 18), súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 30 ml/perc, N = 14) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízist igénylő betegeknél (N = 6). A szabad hatóanyag AUC-je 38%-kal volt nagyobb súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízist igénylő betegeknél, mint normál veseműködésű betegekben. Az ixazomib dialízis előtti és utáni koncentrációi hasonlóak voltak, utalva arra, hogy az ixazomib nem dializálható (lásd 4.2 pont). Életkor, nem, rassz Az életkornak (23-91 év), a nemnek, a testfelületnek (1,2-2,7 m2) vagy a rassznak nem volt klinikailag jelentős hatása az ixazomib clearance-ére egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján. Az átlagos AUC ázsiai betegekben 35%-kal volt nagyobb, azonban az ixazomib AUC-értékének tekintetében átfedés volt a fehér bőrű és ázsiai betegek körében. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mutagenitás Az ixazomib nem volt mutagén egy bakteriális reverz mutációs vizsgálatban (Ames-teszt), illetve klasztogén egy csontvelő-mikronukleusz-tesztben egereknél. Az ixazomib egy, humán perifériás vérből származó limfocitákkal végzett in vitro klasztogenitási vizsgálata pozitív volt, egy, egereken végzett in vivo Comet-assay (egyetlen sejt gélelektroforézises) vizsgálata - melyben a DNS-vég arányát mérték a gyomorban és a májban - pedig negatív. Emiatt az evidencia súlya azt jelzi, hogy az ixazomibot nem tekintik genotoxikus kockázatot jelentőnek. Reproduktív és embrionális-magzati fejlődés Az ixazomib csak az anyára toxikus adagokban okozott embrionális-magzati toxicitást vemhes patkányoknál és egereknél, illetve olyan expozícióknál, melyek némileg nagyobbak voltak az ajánlott dózist kapó betegeknél megfigyelteknél. Fertilitási és korai magzati feljődési, pre- és postnatalis toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek az ixazomibbal, de az általános toxicitási vizsgálatokban a reproduktív szövetek értékelését elvégezték. Az ixazomib-kezelésnek nem volt hatása a hím és női reproduktív szervekre patkányoknál legfeljebb 6 hónapos időtartamú, illetve kutyáknál legfeljebb 9 hónapos időtartamú vizsgálatokban. Toxicitás és/vagy farmakológia állatoknál Több ciklusú, ismételt adagolású dózistoxicitási, patkányon és kutyán végzett vizsgálatokban a fő célszervek között szerepelt a gastrointestinalis tractus, a nyirokszövet és az idegrendszer. A 9 hónapos vizsgálatban (10 ciklus) kutyáknál a klinikai adagolási sémát (28 napos ciklus) utánzó adagolási rendnél a mikroszkopikus neuronális hatások általában minimális mértékűek voltak és csak 0,2 mg/ttkg-os (4 mg/m2) dózisnál észlelték őket. A célszerv-megfigyelések többsége részlegestől teljesig terjedő felépülést igazolt a kezelés megszakítása után, kivéve a neuronális jeleket a lumbaris dorsalis gyöki ganglionban és a dorsalis oszlopban. Egy, patkányon végzett szöveti eloszlási vizsgálat kimutatta, hogy oralis adagolást követően az ixazomib koncentrációja az agyban és a gerincvelőben az egyik legalacsonyabb, utalva arra, hogy az ixazomib penetrációja a vér-agy gáton valószínűleg korlátozott. Azonban az emberre vonatkozó relevancia nem ismert. Nem klinikai biztonságossági farmakológiai vizsgálatok mind in vitro (hERG csatornákon) mind in vivo (kutyáknál, egyszeri, oralis alkalmazást követően, telemetrikusan mért adatok alapján) igazolták, hogy az ixazomibnak nincs hatása a cardiovascularis vagy légzési funkcióra a klinikai érték 8-szorosát meghaladó AUC esetén. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Egyetlen kapszulát tartalmazó PVC-alumínium/alumínium buborékcsomagolás tárcacsomagolásba ragasztva. Egy kartondoboz három, egy buborékcsomagolást tartalmazó tárcacsomagolást tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az ixazomib citotoxikus. A kapszulákat csak közvetlenül a bevétel előtt szabad kivenni. A kapszulákat nem szabad felnyitni vagy összetörni. A kapszulatöltettel való közvetlen érintkezést kerülni kell. Ha a kapszula eltörött, a por felverését a tisztítás során el kell kerülni. Kontaktus esetén szappannal és vízzel alaposan meg kell mosakodni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánia medinfoEMEA@takeda.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/16/1094/001 EU/1/16/1094/002 EU/1/16/1094/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. november 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. szeptember 01. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Mivel az ixazomibot lenalidomiddal és a dexametazonnal kombinációban alkalmazzák, lásd ezen gyógyszerek alkalmazási előírását a termékenységre, terhességre és szoptatásra vonatkozó további információ tekintetében. Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknek és férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően még 90 napig. Az ixazomib nem ajánlott olyan fogamzóképes korú nők esetén, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Amennyiben az ixazomibot együtt alkalmazzák dexametazonnal, mely a CYP3A4 gyenge-közepesen erős, illetve más enzimek és transzporterek induktora, az oralis fogamzásgátlók csökkent hatásosságának kockázatát meg kell fontolni. Hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek ezért kiegészítő, mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell. Terhesség Az ixazomib alkalmazása terhesség során nem ajánlott, mivel magzatkárosodást okozhat, amennyiben terhes nőnél alkalmazzák. A nőknek ezért el kell kerülniük a teherbe esést, amíg ixazomib-kezelést kapnak. Az ixazomib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az ixazomibot a lenalidomiddal kombinácóban alkalmazzák. A lenalidomid szerkezeti hasonlóságot mutat a talidomiddal. A talidomid egy ismert humán teratogén hatóanyag, mely súlyos, életveszélyes születési rendellenességeket okoz. Ha a lenalidomidot a terhesség alatt alkalmazzák, embereknél a teratogén hatás megnyilvánulása várható. A lenalidomid terhességmegelőző programjának feltételeihez minden betegnek tartania kell magát, kivéve, ha megbízható bizonyítékokkal igazolva lett a fogamzóképtelenség. Kérjük, olvassa el a lenalidomid alkalmazási előírását. Szoptatás Nem ismert, hogy az ixazomib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Állatokkal végzett vizsgálatokból származó adatok nem állnak rendelkezésre. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a szoptatást fel kell függeszteni. Az ixazomibot a lenalidomiddal kombinációban fogják alkalmazni, és a lenalidomid alkalmazása miatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek ixazomibbal (lásd 5.3 pont). | 
