Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Venclyxto 10 mg filmtabletta Halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű, 6 mm átmérőjű, az egyik oldalán "V" jelzéssel, a másikon "10" jelzéssel mélynyomott tabletta. Venclyxto 50 mg filmtabletta Bézs színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, 14 mm hosszú, 8 mm széles, az egyik oldalán "V" jelzéssel, a másikon "50" jelzéssel mélynyomott tabletta. Venclyxto 100 mg filmtabletta Halványsárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, 17,2 mm hosszú, 9,5 mm széles, az egyik oldalán "V" jelzéssel, a másikon "100" jelzéssel mélynyomott tabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Venclyxto 10 mg filmtabletta 10 mg venetoklax filmtablettánként. Venclyxto 50 mg filmtabletta 50 mg venetoklax filmtablettánként. Venclyxto 100 mg filmtabletta 100 mg venetoklax filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Venclyxto 10 mg filmtabletta Tablettamag Kopovidon K28 Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Poliszorbát 80 (E433) Nátrium-sztearil-fumarát Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341 (ii)) Filmbevonat Sárga vas-oxid (E172) Polivinil-alkohol (E1203) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talkum (E553b) Venclyxto 50 mg filmtabletta Tablettamag Kopovidon K28 Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Poliszorbát 80 (E433) Nátrium-sztearil-fumarát Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341 (ii)) Filmbevonat Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Polivinil-alkohol (E1203) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talkum (E553b) Venclyxto 100 mg filmtabletta Tablettamag Kopovidon K28 Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) Poliszorbát 80 (E433) Nátrium-sztearil-fumarát Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341 (ii)) Filmbevonat Sárga vas-oxid (E172) Polivinil-alkohol (E1203) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talkum (E553b) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Venclyxto obinutuzumabbal kombinálva, korábban nem kezelt krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). A Venclyxto rituximabbal kombinálva olyan CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek. A Venclyxto monoterápiaként javallott CLL kezelésére: • 17p deléciót vagy TP53 mutációt hordozó, felnőtt betegek kezelésére, akiknél a B-sejt receptor jelút gátlás nem alkalmazható, vagy az eredménytelen volt, vagy • 17p deléciót vagy TP53 mutációt nem hordozó, felnőtt betegek kezelésére, akiknél az immuno-kemoterápia és a B-sejt receptor jelút gátlás is eredménytelen volt. A Venclyxto hipometiláló szerekkel kombinálva olyan újonnan diagnosztizált akut myeloid leukemiában (AML) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak intenzív kemoterápiára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A venetoklax-kezelést az onkológiai gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie. A venetoklaxszal kezelt betegeknél tumorlízis-szindróma (TLS) alakulhat ki. A TLS megelőzése és kockázatának csökkentése érdekében kövesse az ebben a pontban leírt információkat, ideértve a kockázatértékelést, a profilaktikus intézkedéseket, a dózistitrálás ütemezését, a laboratóriumi értékek monitorozását és a gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos intézkedéseket. Adagolás Krónikus lymphoid leukaemia A dózistitrálás ütemezése A kezdő adag 20 mg venetoklax naponta egyszer, 7 napon át. Az adagot 5 héten át fokozatosan kell növelni a 400 mg-os napi dózis eléréséig, az 1. táblázat szerint. 1. táblázat: A dózisnövelés ütemezése CLL-es betegeknél Hét A venetoklax napi adagja 1. 20 mg 2. 50 mg 3. 100 mg 4. 200 mg 5. 400 mg Az 5 hetes dózistitrálás ütemezését úgy tervezték, hogy fokozatosan csökkenjen a tumortömeg ("debulk"), és csökkenjen a TLS kockázata. Obinutuzumabbal kombinációban alkalmazott venetoklax A venetoklaxot összesen 12 cikluson keresztül kell adni; mely ciklusok mindegyike 28 napból áll; az első 6 ciklusban obinutuzumabbal kombinálva kell alkalmazni a venetoklaxot, ezt követően pedig 6 cikluson át monoterápiában. Az obinutuzumabból az 1. ciklus 1. napján 100 mg-os dózist kell adni, majd további 900 mg-ot az 1. vagy a 2. napon. Ezt követően 1000 mg-ot kell adni az 1. ciklus 8. és 15. napján, majd a további 28 napos ciklusok 1. napján, összesen 6 cikluson keresztül. A venetoklax 5 hetes dózistitrálását (lásd 1. táblázat) az 1. ciklus 22. napján kell megkezdeni, és ezt a 2. ciklus 28. napjáig kell folytatni. Miután befejeződött a dózistitrálási szakasz, a venetoklax javasolt dózisa naponta egyszer 400 mg az obinutuzumab 3. ciklusának 1. napjától kezdve a 12. ciklus utolsó napjáig. Rituximabbal kombinációban alkalmazott venetoklax adagja a dózistitrálást követően Rituximabbal együttadva a venetoklax ajánlott adagja 400 mg naponta egyszer (a kombinációs adagolási séma részleteit lásd az 5.1 pontban). A rituximab alkalmazását akkor kell elkezdeni, amikor a betegnél befejeződött a dózistitrálási szakasz, és 7 napja az ajánlott napi 400 mg-os adagot kapja. A venetoklaxot a rituximab 1. ciklusának 1. napjától számított 24 hónapig kell adni (lásd 5.1 pont). Monoterápiában alkalmazott venetoklax adagja a dózistitrálást követően A venetoklax ajánlott adagja naponta egyszer 400 mg. A kezelést a betegség progressziójáig, vagy addig kell folytatni, ameddig a beteg a kezelést tolerálja. Akut myeloid leukaemia A venetoklax ajánlott adagolása (beleértve a dózistitrálást) a 2. táblázatban látható. 2. táblázat: A dózisnövelés ütemezése AML-es betegeknél Nap A venetoklax napi adagja 1. 100 mg 2. 200 mg 3. és további napok 400 mg Az azacitidint 75 mg/testfelszín m2 dózisban kell alkalmazni intravénásan vagy szubkután, az egyes 28 napos ciklusok 1-7. napján, az 1. ciklus 1. napjától kezdve. A decitabint 20 mg/testfelszín m2 dózisban kell alkalmazni intravénásan, az egyes 28 napos ciklusok 1-5. napján, az 1. ciklus 1. napjától kezdve. Előfordulhat, hogy a venetoklax adagolását meg kell szakítani a hematológiai toxicitások kezelése és a vérkép helyreállítása érdekében (lásd 6. táblázat). A venetoklax hipometiláló szerekkel kombinációban történő alkalmazását folytatni kell a betegség progressziójáig, illetve nem tolerálható toxicitásig. A tumorlízis-szindróma (TLS) megelőzése A venetoklaxszal kezelt betegeknél TLS alakulhat ki. A TLS kezelésének specifikus részleteit javallatonként lásd alább, a megfelelő bekezdésben. Krónikus lymphoid leukaemia A venetoklax a tumor méretének gyors csökkenését okozhatja, így a kezdeti 5 hetes dózistitrálás időszakában minden CLL-ben szenvedő betegnél fennáll a tumorlízis-szindróma veszélye, a tumor tömegétől és a beteg egyéb jellemzőitől függetlenül. Az elektrolitszintek tumorlízis-szindrómának megfelelő, azonnali kezelést igénylő változásai korán, a venetoklax első adagját és minden egyes dózisnövelést követően már 6-8 óra elteltével kialakulhatnak. Az első adag venetoklax előtt fel kell mérni a betegspecifikus faktorokat a TLS-kockázat szintjének megállapításához, és biztosítani kell a profilaktikus hidrálást és antihyperurikaemiás kezelést a TLS kockázatának csökkentése érdekében. A tumorlízis-szindróma veszélye több tényező, pl. a komorbiditások, különösen a csökkent vesefunkció (kreatinin-clearance [CrCl] <80 ml/perc), és a tumortömeg miatt is folyamatosan fennáll. A splenomegalia hozzájárulhat a TLS általános kockázatához. A kockázat a venetoklax-kezelés eredményeként bekövetkező tumortömeg-csökkenéssel párhuzamosan mérséklődhet (lásd 4.4 pont). A venetoklax-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a tumor-terhelés értékelését, többek között radiológiai vizsgálatokkal (pl. CT). Értékelni kell a vérkémiai paramétereket (kálium, húgysav, foszfor, kalcium és kreatinin), és a fennálló eltéréseket korrigálni kell. A 3. táblázat a venetoklax-kezelés alatt javasolt TLS-profilaxist és monitorozást írja le a klinikai vizsgálati adatok alapján meghatározott tumortömeg szerint (lásd 4.4. pont). Emellett minden társbetegséget figyelembe kell venni a kockázatalapú profilaxis és monitorozás beállításakor, a járóbeteg- és a kórházi ellátás során is. 3. táblázat: Az ajánlott TLS-profilaxis a CLL-ben szenvedő betegek tumortömege alapján Tumortömeg Profilaxis Vérkémiai paraméterek monitorozásac,d Hidrálása Antihyperurikaemiás szerekb A vizsgálatok beállítása és gyakorisága Kis Minden nyirokcsomó <5 cm ÉS ALC <25 x109/l Szájon keresztül (1,5-2 l) allopurinol Járóbeteg • Az első 20 mg és 50 mgos adagnál: bevétel előtt, bevétel után 6- 8 órával, bevétel után 24 órával • További dózisnövelésnél: bevétel előtt Közepes Bármely nyirokcsomó 5 cm-től <10 cm- ig VAGY ALC ?25 x109/l Szájon keresztül (1,5-2 l) és további intravénás adagolás megfontolandó allopurinol Járóbeteg • Az első 20 mg és 50 mgos adagnál: bevétel előtt, bevétel után 6- 8 órával, bevétel után 24 órával • További dózisnövelésnél: bevétel előtt • Az első 20 mg és 50 mgos adagnál: A hospitalizáció megfontolandó azoknál a betegeknél, akiknél a CrCl <80 ml/perc, a kórházi monitorozást lásd lejjebb Nagy Bármely nyirokcsomó ?10 cm VAGY ALC ?25 x109/l ÉS bármely nyirokcsomó ?5 cm Szájon keresztül (1,5-2 l) és intravénásan (150-200 ml/óra amíg tolerált) allopurinol; raszburikáz adása megfontolandó, ha a kiinduláskor a húgysavszint emelkedett Kórházban • Az első 20 mg és 50 mgos adagnál: bevétel előtt, bevétel után 4, 8, 12 és 24 órával Járóbeteg • További dózisnövelésnél: bevétel előtt, bevétel után 6-8 órával, bevétel után 24 órával ALC = abszolút lymphocytaszám; CrCl = kreatinin-clearance. aKérje meg betegét, hogy már a dózistitrálás kezdetét megelőzően 2 nappal, valamint a dózistitrálás szakaszában végig igyon naponta több vizet, különösen a kezdődózis bevételét, valamint minden további dózisemelést megelőző napon, illetve az adott dózisemelés napján. Ha a szájon át történő hidrálás nem megoldható, alkalmazzon intravénás hidrálást. bAz allopurinol vagy xantin-oxidáz inhibitor adását a venetoklax-kezelés előtt 2-3 nappal kezdje el. cA vérkémiai paramétereket (kálium, húgysav, foszfor, kalcium, és kreatinin) valós időben értékelje. d A további dózisemelésekkor a vérkémiai paraméterek értékeit a 6-8. órában és a 24. órában monitorozni kell azoknál a betegeknél, akiknél továbbra is fennáll a TLS kockázata. Dózismódosítások a tumorlízis-szindróma és egyéb toxicitások miatt Krónikus lymphoid leukaemia A toxicitások miatt szükség lehet az adagolás szüneteltetésére és/vagy a dózis csökkentésére. A venetoklaxszal kapcsolatos toxicitások miatt ajánlott dózismódosításokról lásd a 4. és 5. táblázatot. 4. táblázat: A toxicitásoka előfordulása miatt javasolt venetoklax-dózismódosítások CLL-ben Esemény Előfordulás Teendő Tumorlízis-szindróma Megváltozott vérkémiai paraméterek vagy TLSre utaló tünetek Bármikor Tartsa vissza a következő napi adagot. Ha az utolsó dózist követő 24-48 órán belül helyreáll, akkor a kezelés változatlan dózissal folytatható. Olyan vérkémiai változások esetén, amelyek rendezéséhez több mint 48 órára van szükség, a kezelést csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 5. táblázat). Bármilyen klinikai TLSb esetén a TLS kezelése után a terápiát csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 5. táblázat). Nem hematológiai toxicitás 3-as vagy 4-es súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás 1. előfordulás Szüneteltesse a venetoklax adását. Amikor a toxicitás 1-es súlyossági fokúra enyhül, vagy megszűnik, a venetoklax-kezelés változatlan dózissal folytatható. Az adagolás módosítása nem szükséges. 2. és további előfordulás Szüneteltesse a venetoklax adását. Kövesse a 5. táblázatban leírt, dóziscsökkentésre vonatkozó irányelveket, amikor az esemény megszűnése után újrakezdi a venetoklax-kezelést. Az orvos nagyobb mértékű dóziscsökkentés mellett is dönthet. Hematológiai toxicitás 3. súlyossági fokú neutropénia fertőzéssel vagy lázzal; vagy 4. súlyossági fokú hematológiai toxicitás (kivéve lymphopenia) 1. előfordulás Szüneteltesse a venetoklax adását. A neutropeniával kapcsolatos fertőzések kockázatának csökkentése érdekében granulocytakolónia stimuláló faktort (G-CSF) lehet a venetoklax mellett adni, ha az klinikailag indikált. Amikor a toxicitás 1-es súlyossági fokúra enyhül, vagy megszűnik, a venetoklax-kezelés változatlan dózissal folytatható. 2. és további előfordulás Szüneteltesse a venetoklax adását. Fontolja meg a G-CSF klinikailag indikált használatát. Kövesse a 5. táblázatban leírt, dóziscsökkentésre vonatkozó irányelveket, amikor az esemény megszűnése után újrakezdi a venetoklax-kezelést. Az orvos nagyobb mértékű dóziscsökkentés mellett is dönthet. Mérlegelni kell a venetoklax-kezelés befejezését azoknál a betegeknél, akiknél több mint 2 hétig 100 mg alá kell csökkenteni az adagot. a A nemkívánatos eseményeket az NCI CTCAE 4.0 verzió alapján osztályozták. b A klinikai TLS definíciója az olyan laboratóriumi TLS, amelynek klinikai következményei vannak, például akut veseelégtelenség, szívritmuszavar vagy görcsroham és/vagy hirtelen halál (lásd 4.8 pont). 5. táblázat: Dózismódosítás tumorlízis-szindróma és egyéb toxicitások esetén CLL-es betegeknél A kezelés megszakításakor alkalmazott dózis (mg) Adagolás újrakezdésekor alkalmazandó dózis (mga) 400 300 300 200 200 100 100 50 50 20 20 10 a A módosított adagot 1 hétig kell alkalmazni a dózis növelése előtt. Azoknál a betegeknél, akiknél a dózistitrálás első 5 hetében több mint 1 hétig megszakították az adagolást, illetve akiknél a dózistitrálás szakaszát követően több mint 2 hétig szakították meg a kezelést, a tumorlízis-szindróma kockázatát újra kell értékelni annak eldöntése érdekében, hogy csökkentett dózissal kell-e újrakezdeni az adagolást (pl. a dózistitrálás legalsó vagy valamely közbülső szintjéről; lásd 5. táblázat). Akut myeloid leukaemia A venetoklax napi dózisának titrálása 3 nap, azacitidin vagy decitabin mellett (lásd 2. táblázat). Követni kell az alábbiakban felsorolt profilaktikus intézkedéseket: A venetoklax-terápia indítása előtt a fehérvérsejtszámnak minden betegnél 25×109/l alatt kell lennie, és citoredukciós eljárásra is szükség lehet a kezelés előtt. Minden betegnek megfelelően hidráltnak kell lennie, valamint hyperurikaemia elleni szereket kell kapni a venetoklax első adagja előtt és a dózistitrálási fázis alatt. A venetoklax-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a vérkémiát (kálium, húgysav, foszfor, kalcium és kreatinin) és korrigálni kell az esetlegesen fennálló rendellenességeket. A vérkémiát monitorozni kell a TLS szempontjából az első adag beadása előtt, a dózistitrálási fázisban az egyes új dózisok után 6 és 8 órával, és a végleges dózis elérése után 24 órával. Azoknál a betegeknél, akiknél TLS kockázati tényező áll fenn (például keringő blasztok, magas leukaemiás terhelés a csontvelőben, megnövekedett kezelés előtti laktát-dehidrogenáz [LDH] szint, vagy csökkent vesefunkció), fontolóra kell venni a további intézkedéseket, beleértve a fokozott laboratóriumi monitorozást és a venetoklax kezdődózisának csökkentését. A vérképet rendszeresen monitorozni kell a cytopeniák helyreállásáig. A dózis módosítása és az adagolás felfüggesztése cytopenia miatt a remissziós állapottól függ. A dózis mellékhatások esetén alkalmazandó módosításait a 6. táblázat tartalmazza. 6. táblázat: Ajánlott dózismódosítás mellékhatások esetén, AML-ben szenvedő betegeknél Mellékhatás Megjelenése Dózismódosítás Hematológiai mellékhatások 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 500/mikroliter) lázzal vagy fertőzéssel, illetve anélkül; vagy 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia (vérlemezkeszám <25 × 103/mikroliter) A remisszió elérése előtt jelenik mega Legtöbb esetben nincs szükség a venetoklax és azacitidin vagy decitabin kombináció adagolásának felfüggesztésére a cytopenia miatt, a remisszió elérése előtt. A remisszió elérését követően jelenik meg először és legalább 7 napig tart Halassza el a venetoklax és azacitidin vagy decitabin kombináció következő ciklusát és monitorozza a vérképet. Alkalmazzon granulocita-kolónia stimuláló faktort (G-CSF) a neutropeniára, ha az klinikailag indikált. 1-es vagy 2-es súlyossági fokra javulás esetén folytassa a venetoklax azacitidinnel vagy decitabinnal együtt történő alkalmazását ugyanazzal a dózissal. A remisszió elérése után többször, ciklusokban fordul elő és legalább 7 napig tart Halassza el a venetoklax és azacitidin vagy decitabin kombináció következő ciklusát és monitorozza a vérképet. Alkalmazzon G-CSF-et a neutropeniára, ha az klinikailag indikált. 1-es vagy 2-es súlyossági fokra javulás esetén folytassa a venetoklax azacitidinnel vagy decitabinnal együtt történő alkalmazását ugyanazzal a dózissal, és a következő ciklusokban csökkentse a venetoklax alkalmazásának időtartamát 7 nappal, azaz 28 nap helyett 21 napra. További információkért lásd az azacitidin alkalmazási előírását. Nem hematológiai mellékhatások 3-as vagy 4-es súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás Bármikor megjelenhet Szakítsa meg a venetoklax alkalmazását, ha a szupportív kezelés nem hoz javulást. 1-es súlyossági fokra vagy a kiindulási szintre javulás esetén folytassa a venetoklax alkalmazását ugyanazzal a dózissal. a Fontolja meg a csontvelő értékelését. Dózismódosítás CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén A venetoklax egyidejű alkalmazása erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal növeli a venetoklax expozíciót (Cmax és AUC) és növelheti a tumorlízis-szindróma kockázatát a kezelés kezdetén és a dózistitrálás időszakában, és az egyéb toxicitások kockázatát (lásd 4.5 pont). CLL-ben szenvedő betegeknél: a venetoklax egyidejű alkalmazása erős CYP3A-gátlókkal ellenjavallt a kezelés kezdetén és a dózistitrálási fázisban (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Minden betegnél: ha CYP3A-gátló alkalmazása elengedhetetlen, kövesse a gyógyszerinterakciók kezelésére vonatkozó ajánlásokat, amelyeket a 7. táblázat foglal össze. A betegeknél szorosabban kell monitorozni a toxicitásra utaló jeleket, és az adag további módosítására is szükség lehet. A venetoklaxnak a CYP3A-inhibitor alkalmazásának kezdete előtt alkalmazott dózisát az inhibitor adagolásának leállítása után 2-3 nappal kell visszaállítani (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). 7. táblázat: A venetoklax CYP3A-inhibitorokkal való lehetséges kölcsönhatásainak kezelése Inhibitor Fázis CLL AML Erős CYP3A-gátló Terápiaindítás és dózistitrálási szakasz Ellenjavallt 1. nap - 10 mg 2. nap - 20 mg 3. nap - 50 mg 4. nap - 100 mg vagy kevesebb Állandó napi dózis (Dózistitrálási fázist követően) Csökkentse a venetoklax adagját 100 mg-ra vagy kevesebbre (vagy legalább 75%-kal, ha már más okból módosításra került) Közepesen erős CYP3A-gátlóa Mind Csökkentse a venetoklax adagját legalább 50%-kal a CLL-es betegek esetében kerülje a venetoklax egyidejű használatát a közepesen erős CYP3A-gátlókkal a terápiaindításkor és a dózistitrálás szakaszában. Fontolja meg alternatív gyógyszerek alkalmazását vagy csökkentse a venetoklax dózisát a táblázatban leírtak szerint. Kihagyott adag Amennyiben egy beteg a megszokott alkalmazási időhöz képest legfeljebb 8 órán belül hagyja ki a venetoklax egy adagját, akkor a kihagyott adagot a betegnek ugyanazon a napon, amilyen hamar csak lehet, be kell vennie. Ha már több mint 8 óra telt el az esedékesség óta, akkor a kihagyott adagot nem veheti be, hanem a következő napon kell visszatérnie a megszokott adagolási rendhez. Amennyiben egy beteg a gyógyszer bevétele után hány, ugyanazon a napon nem szabad újabb adagot bevennie. A beteg a következő előírt adagot másnap, a szokásos időben vegye be. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél (?65 év) nincs szükség speciális dózismódosításra (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás A csökkent vesefunkciójú (CrCl <80 ml/perc) betegeknél az adagolás kezdetén és a dózistitrálás időszakában intenzívebb profilaxis és monitorozás válhat szükségessé a tumorlízis-szindróma kockázatának csökkentése érdekében (lásd fent "A tumorlízis-szindróma (TLS) megelőzése"). A venetoklaxot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl ?15 ml/perc és <30 ml/perc) csak akkor szabad alkalmazni, ha az előnyök felülmúlják a kockázatokat, illetve a betegeket a tumorlízisszindróma fokozott kockázata miatt szorosan monitorozni kell a TLS-re utaló jelek felismerése érdekében (lásd 4.4 pont). Nincs szükség az adag módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú (CrCl ?15 ml/perc és <90 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem javasolt dózismódosítást végezni enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a kezelés kezdetén és a dózistitrálás időszakában szorosan kell monitorozni a toxicitásra utaló jelek felismerése érdekében (lásd 4.8 pont). Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél legalább 50%-os dóziscsökkentés javasolt a kezelés teljes időtartama alatt (lásd 5.2 pont). Ezeket a betegeket szorosan kell monitorozni a toxicitásra utaló jelek felismerése érdekében (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A venetoklax biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Venclyxto filmtabletta szájon át alkalmazandó. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a tablettát egészben, vízzel nyeljék le, minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban. A tablettákat étellel kell bevenni a hatás elmaradásának kockázatát elkerülendő (lásd 5.2 pont). A tablettákat nem szabad szétrágni, összezúzni, összetörni lenyelés előtt. A dózistitrálás időszakában a venetoklaxot reggel kell bevenni a laboratóriumi monitorozás elősegítése érdekében. A venetoklax-kezelés során kerülni kell a grapefruit és grapefruit tartalmú készítmények, a keserű narancs és a csillaggyümölcs (karambola) fogyasztását (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. CLL-es betegeknél erős CYP3A-inhibitorokkal való egyidejű alkalmazás a kezelés kezdetén és a dózistitrálás időszakában (lásd 4.2 és 4.5 pont). Minden betegnél: közönséges orbáncfű tartalmú készítmények egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tumorlízis-szindróma A venetoklax-kezelés során előfordult tumorlízis-szindróma, köztük halálos kimenetelű esetek és dialízist igénylő veseelégtelenség is (lásd 4.8 pont). A venetoklax a tumortömeg gyors csökkenését okozhatja, így a terápiaindításkor és adózistitrálás alatt fennáll a tumorlízis-szindróma veszélye. Az elektrolitszintek tumorlízis-szindrómának megfelelő, azonnali kezelést igénylő változásai korán, a venetoklax első adagját és minden egyes dózisnövelést követően már 6-8 óra elteltével kialakulhatnak. A forgalomba hozatalt követően TLS-t, beleértve a halálos kimenetelű eseményeket jelentettek, egyszeri 20 mg-os venetoklax adag után. A TLS megelőzésének és kockázatának csökkentése érdekében a 4.2 pontban leírt információkat, beleértve a kockázatértékelést, a profilaktikus intézkedéseket, a dózistitrálást és a dózismódosítás ütemezését, a laboratóriumi értékek monitorozását és a gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos intézkedéseket követni kell. A tumorlízis-szindróma veszélye több tényező, többek között a komorbiditások (különösen a csökkent vesefunkció), a tumortömeg és CLL-ben kialakuló splenomegalia miatt is folyamatosan fennáll. Minden betegnél fel kell mérni a kockázatot és megfelelő tumorlízis-szindróma profilaxist kell alkalmazni, beleértve a hidrálást és az antihyperurikaemiás kezelést. Monitorozni kell a vérkémiai paramétereket és az eltéréseket azonnal kezelni kell. Az általános kockázat fokozódásával intenzívebb intézkedéseket (intravénás folyadékpótlás, gyakori intervallumú monitorozás, hospitalizáció) kell foganatosítani. Az adagolást szüneteltetni kell, ha szükséges. A venetoklax-kezelés újrakezdésekor a dózismódosítási útmutatást kell követni (lásd 4. és 5. táblázat). Követni kell a "A tumorlízis-szindróma (TLS) megelőzése" című részben található utasításokat (4.2 pont). Ennek a gyógyszernek az egyidejű alkalmazása erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal növeli a venetoklax expozíciót és növelheti a tumorlízis-szindróma kockázatát a kezelés kezdetén és a dózistitrálás időszakában (lásd 4.2 és 4.3 pont). Továbbá, a P-gp- vagy BCRP-gátlók növelhetik a venetoklax expozíciót (lásd 4.5 pont). Neutropenia és fertőzések A venetoklax-kezelésben részesülő CLL-es betegeknél 3-as vagy 4-es súlyossági fokú neutropeniát jelentettek a rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinációban végzett klinikai vizsgálatokban és a monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). AML-es betegeknél gyakori a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú neutropenia a kezelés megkezdése előtt. A neutrofilszám rosszabbodhat a venetoklax hipometiláló szerekkel kombinált alkalmazása esetén. A neutropenia visszatérhet a további kezelési ciklusokban. A kezelés során mindvégig ellenőrizni kell a teljes vérképet. Súlyos neutropeniában szenvedő betegeknél javasolt az adagolás felfüggesztése vagy a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont). Beszámoltak súlyos fertőzésekről, beleértve a halálos kimenetelű sepsist is (lásd 4.8 pont). Fertőzés jeleire és tüneteire irányuló monitorozás szükséges. Fertőzés gyanúja esetén azonnali kezelést kell kezdeni, beleértve antimikrobiális szerek alkalmazását, az adagolás felfüggesztését vagy csökkentését, valamint a növekedési faktorok (pl. G-CSF) használatát, ahogy megfelelőnek ítélik (lásd 4.2 pont). Immunizálás A venetoklax-kezelés során vagy azt követően nem vizsgálták az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát és hatásosságát. Élő kórokozókat tartalmazó vakcinát a kezelés során, és azt követően egészen a B-sejtek regenerálódásáig nem szabad beadni. CYP3A-induktorok A CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása csökkent venetoklax expozícióhoz, és ennek következtében a hatástalanság kockázatához vezethet. A venetoklax erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.3 és a 4.5 pont). Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek a venetoklax-kezelés alatt nagyon hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Venclyxto nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A venetoklax-kezelésben részesülő betegek némelyikénél fáradtságról és szédülésről számoltak be, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetői és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek értékelésekor. 4.9 Túladagolás A venetoklaxnak nincs specifikus antidotuma. Azokat a betegeket, akiknél túladagolást tapasztalnak, szoros megfigyelés alá kell vonni, és számukra megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani. A dózistitrálás időszaka alatt bekövetkező esetekben a kezelést fel kell függeszteni és a betegeknél gondosan monitorozni kell a tumorlízis-szindrómára utaló jeleket és tüneteket (láz, hidegrázás, émelygés, hányás, zavartság, légszomj, görcsrohamok, szívritmuszavarok, rendellenesen sötét vagy zavaros vizelet, szokatlan fáradtság, izom vagy ízületi fájdalom, hasfájás és puffadás), valamint az egyéb toxicitásokat (lásd 4.2 pont). Nagy megoszlási térfogata és erős fehérjekötődése miatt a venetoklaxot valószínűleg nem lehet dialízissel jelentős mértékben eltávolítani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A venetoklaxot elsősorban a CYP3A metabolizálja. Hatóanyagok, melyek a venetoklax plazmakoncentrációját módosíthatják CYP3A-inhibitorok 400 mg napi egyszer alkalmazott ketokonazol, egy erős CYP3A-, P-gp- és BCRP-inhibitor egyidejű alkalmazása 7 napon keresztül 11 betegnél 2,3-szeresére növelte a venetoklax Cmax-értékét és 6,4-szeresére az AUC-értékét. 50 mg napi egyszer alkalmazott ritonavir, egy erős CYP3A- és P-gpinhibitor egyidejű alkalmazása 14 napig 6 egészséges alanynál 2,4-szeresére növelte a venetoklax Cmax-értékét és 7,9-szeresére az AUC-értékét. A venetoklax 400 mg-os adagjának önmagában való alkalmazásához képest a 300 mg pozakonazol (egy erős CYP3A- és P-gp-gátló) 50 mg és 100 mg venetoklaxszal 7 napig történő együttes alkalmazása 12 beteg esetében a venetoklax Cmax-értékét sorrendben 1,6-szeresére és 1,9-szeresére, az AUC értékét pedig sorrendben 1,9-szeresére és 2,4-szeresére növelte. A venetoklax egyidejű alkalmazása egyéb erős CYP3A4-inhibitorokkal előreláthatóan a venetoklax AUC-értékét átlagosan 5,8-7,8-szeresére növeli. Azon betegek esetében, akiknél szükséges a venetoklax egyidejű alkalmazása erős CYP3Ainhibitorokkal (pl. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin, ritonavir) vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ciprofloxacin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil), a venetoklaxot a 7. táblázatban leírtak szerint kell adagolni. A betegeknél szorosabban kell monitorozni a toxicitásra utaló jeleket, és szükséges lehet az adag további módosítása. A venetoklaxnak a CYP3A-inhibitor alkalmazásának kezdete előtt adagolt dózisát az inhibitor adagolásának leállítása után 2-3 nappal kell visszaállítani (lásd 4.2 pont). CYP3A-inhibitor tartalmuk miatt a venetoklax-kezelés során kerülni kell a grapefruit és grapefruittartalmú készítmények, a keserű narancs és a csillaggyümölcs (karambola) fogyasztását. P-gp- és BCRP-inhibitorok A venetoklax a P-gp és a BCRP szubsztrátja. 600 mg egyszeri dózisban alkalmazott rifampicin, egy P-gp-inhibitor egyidejű alkalmazása 11 egészséges alanynál 106%-kal növelte a venetoklax Cmax-értékét és 78%-kal az AUC-értékét. A venetoklax és P-gp- vagy BCRP-inhibitorok együttadását a kezelés megkezdésekor és a dózistitrálás időszakában kerülni kell, amennyiben P-gp- és BCRPinhibitor alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan kell monitorozni a toxicitásra utaló jeleket (lásd 4.4 pont). CYP3A-induktorok 600 mg napi egyszer alkalmazott rifampicin, egy erős CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása 13 napig 10 egészséges alanynál 42%-kal csökkentette a venetoklax Cmax-értékét és 71%-kal csökkentette az AUC-értékét. Kerülni kell a venetoklax egyidejű alkalmazását erős CYP3A-induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampicin) vagy közepesen erős CYP3A-induktorokkal (pl. boszentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin). Ilyen esetekben megfontolandó kisebb CYP3A-indukciós potenciállal rendelkező alternatív kezelés alkalmazása. A közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása ellenjavallt venetoklax-kezelés során, mivel csökkenhet a hatásosság (lásd 4.3 pont). Azitromicin Egy 12 egészséges vizsgálati alannyal végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban az első napon adott 500 mg azitromicint követően napi egyszeri 250 mg azitromicin együttadása 4 napig 25%-kal csökkentette a venetoklax Cmax-értékét, és 35%-kal az AUC-értékét. Az azitromicin rövid távú alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra a venetoklaxszal történő egyidejű alkalmazás esetén. Gyomorsavcsökkentő szerek Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a gyomorsavcsökkentő szerek (pl. protonpumpa-gátlók, H2-receptor antagonisták, antacidumok) nem befolyásolják a venetoklax biohasznosulását. Epesavkötők Epesavkötők venetoklaxszal való együttes adása nem javasolt, mivel ez csökkentheti a venetoklax felszívódását. Ha egy epesavkötőt együtt kell adni a venetoklaxszal, az epesavkötő Alkalmazási előírását kell követni az interakció kockázatának csökkentése érdekében, és a venetoklaxot legalább 4-6 órával a savkötő bevétele után kell alkalmazni. Szerek, amelyeknek a plazmakoncentrációját a venetoklax megváltoztathatja Warfarin Egy három egészséges önkéntesen végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban az egyszeri dózisban adagolt 400 mg venetoklax 5 mg warfarinnal együtt adva 18-28%-kal növelte az R-warfarin és az S-warfarin Cmax- és AUC-értékét. Mivel a venetoklaxot nem adagolták a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig, a warfarin-kezelésben részesülő betegeknél javasolt a nemzetközi normalizált arányszám (INR) szoros monitorozása. A P-gp, BCRP és OATP1B1 szubsztrátjai A venetoklax P-gp-, BCRP- és gyenge OATP1B1-inhibitor in vitro. Egy gyógyszerinterakciós vizsgálatban egyszeri 100 mg venetoklax 0,5 mg digoxinnal, egy erős P-gp-szubsztráttal való egyidejű alkalmazása a digoxin Cmax-értékének 35%-os növekedését és a digoxin AUC-értékének 9%-os növekedését eredményezte. Kerülni kell a szűk terápiás indexű P-gp vagy BCRP-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, everolimusz, szirolimusz) venetoklaxszal való egyidejű alkalmazását. Ha szükséges egy szűk terápiás indexű P-gp- vagy BCRP-szubsztrát alkalmazása, elővigyázatosság szükséges. A gyomor-bélrendszerben a gátlásra érzékeny, per os P-gp- vagy BCRP-szubsztrát (pl. dabigatrán etexilát) alkalmazását a venetoklax alkalmazásától időben a lehető legjobban el kell választani a potenciális interakció minimálisra csökkentése érdekében. Egy sztatin (OATP-szubsztrát) venetoklaxszal való egyidejű alkalmazása esetén a sztatinnal összefüggő toxicitás szoros monitorozása javasolt. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus lymphoid leukaemia A Venclyxto összesített biztonságossági profilja 758, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő beteg adatain alapul, akiket klinikai vizsgálatokban venetoklax és obinutuzumab vagy rituximab kombinációval vagy venetoklax monoterápiával kezeltek. A biztonságossági analízis során két III. fázisú (CLL14 és MURANO), két II. fázisú (M13-982 és M14-032) és egy I. fázisú (M12-175) vizsgálatban részt vevő betegek adatait elemezték. A CLL14 egy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyben 212, korábban még nem kezelt, komorbid CLL-ben szenvedő beteg kapott venetoklaxot obinutuzumabbal kombinálva. A MURANO egy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyben 194, korábban már CLL-terápiában részesült beteg kapott venetoklaxot rituximabbal kombinálva. A II. fázisú és I. fázisú vizsgálatokban 352, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő, korábban már kezelt beteg részesült venetoklax monoterápiában, köztük 212 17p deléciót hordozó beteg és 146 olyan beteg, akinél nem volt sikeres a megelőző B-sejt receptor jelút gátlás (lásd 5.1 pont). Venetoklax-kezelésben részesülő betegeknél súlyossági foktól függetlenül a leggyakrabban előforduló mellékhatás (?20%) az obinutuzumabbal vagy rituximabbal végzett kombinációs vizsgálatokban a neutropenia, a hasmenés és a felső légúti fertőzés volt. A venetoklax monoterápiát alkalmazó vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatás a neutropenia/neutrophil sejtszám csökkenése, a hasmenés, az émelygés, az anaemia, a fáradtság és a felső légúti fertőzés volt. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (?2%) a venetoklax-kezelésben obinutuzumabbal vagy rituximabbal kombinálva részesülő betegeknél a pneumonia, a sepsis, a lázas neutropenia és a tumorlízis-szindróma volt. A monoterápiát alkalmazó vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (?2%) a pneumonia és a lázas neutropenia volt. Akut myeloid leukaemia A Venclyxto összesített biztonságossági profilját 314 újonnan diagnosztizált akut myeloid leukemiában (AML) szenvedő beteg adatai alapján állították fel, akiket klinikai vizsgálatokban venetoklax és hipometiláló szerek (azacitidin vagy decitabin) kombinációjával kezeltek (VIALE-A III. fázisú randomizált és M14-358 I. fázisú nem randomizált vizsgálat). A VIALE-A vizsgálatban a venetoklax és azacitidin kombinációval kezelt betegek esetében a leggyakrabban előforduló mellékhatások (?20%, bármely súlyossági fok) a következők voltak: thrombocytopenia, neutropenia, lázas neutropenia, hányinger, hasmenés, hányás, anaemia, fáradtság, pneumonia, hypokalaemia és csökkent étvágy. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (?5%) a venetoklax és azacitidin kombinációval kezelt betegeknél a lázas neutropenia, a pneumonia, a sepsis és a haemorrhagia volt. A M14-358 vizsgálatban a venetoklax és decitabin kombinációval kezelt betegek esetében a leggyakrabban előforduló mellékhatások (?20%, bármely súlyossági fok) a következők voltak: thrombocytopenia, lázas neutropenia, hányinger, haemorrhagia, pneumonia, hasmenés, fáradtság, szédülés/ájulás, hányás, neutropenia, hypotonia, hypokalaemia, csökkent étvágy, fejfájás, hasi fájdalom és anaemia. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (?5%) a lázas neutropenia, a pneumonia, a bacteriaemia és a sepsis volt. A VIALE-A vizsgálatban a 30 napos mortalitási arány 7,4% (21/283) volt a venetoklax és azacitidin kombináció alkalmazása esetén, és 6,3% (9/144) volt a placebo és azacitidin karon. Az M14-358 vizsgálatban a 30 napos mortalitási arány 6,5% (2/31) volt a venetoklax és decitabin kombináció alkalmazása esetén. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások listája az alábbiakban található a MeDRA szerinti szervrendszer és gyakorisági kategóriákra bontva. A gyakoriság meghatározás szerint lehet nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra. Krónikus lymphoid leukaemia CLL-ben szenvedő betegeknél a Venclyxto obinutuzumabbal vagy rituximabbal kombinációban, vagy monoterápiaként történő alkalmazása során előforduló mellékhatások gyakoriságát a 8. táblázat foglalja össze. 8. táblázat: A venetoklaxszal kezelt, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások Szervrendszerek szerinti osztályozás Gyakoriság Összes súlyossági foka Súlyossági fok ?3a Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Pneumonia Felső légúti fertőzés Gyakori Sepsis Húgyúti fertőzés Sepsis Pneumonia Húgyúti fertőzés Felső légúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia Anaemia Lymphopenia Neutropenia Anaemia Gyakori Lázas neutropenia Lázas neutropenia Lymphopenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyperkalaemia Hyperphosphataemia Hypocalcaemia Gyakori Tumorlízis-szindróma Hyperurikaemia Tumorlízis-szindróma Hyperkalaemia Hypophosphataemia Hypocalcaemia Hyperurikaemia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés Hányás Émelygés Székrekedés Gyakori Hasmenés Hányás Émelygés Nem gyakori Székrekedés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság Gyakori Fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett vér kreatininszint Nem gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben a Kizárólag a klinikai vizsgálatok során észlelt legnagyobb gyakoriság került jelentésre (a CLL14, a MURANO, az M13-982, az M14-032 és az M12-175 vizsgálatok alapján). Akut myeloid leukaemia AML-ben szenvedő betegeknél a Venclyxto hipometiláló szerekkel kombinációban történő alkalmazása során előforduló mellékhatások gyakoriságát a 9. táblázat foglalja össze. 9. táblázat: A venetoklaxszal kezelt, AML-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások Szervrendszer szerinti csoportosítás Gyakoriság Összes súlyossági foka Súlyossági fok ?3a Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Pneumoniab Sepsisb Húgyúti fertőzés Pneumoniab Sepsisb Gyakori Húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropeniab Lázas neutropenia Anaemiab Thrombocytopeniab Neutropeniab Lázas neutropenia Anaemiab Thrombocytopeniab Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypokalaemia Csökkent étvágy Hypokalaemia Gyakori Tumorlízis-szindróma Csökkent étvágy Nem gyakori Tumorlízis-szindróma Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Szédülés/ájulásb Fejfájás Gyakori Szédülés/ájulásb Nem gyakori Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypotonia Haemorrhagiab Haemorrhagiab Gyakori Hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dyspnoe Gyakori Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger Hasmenés Hányás Stomatitis Hasi fájdalom Gyakori Hányinger Hasmenés Hányás Nem gyakori Stomatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Cholecystitis/cholelithiasisb Cholecystitis/ cholelithiasisb A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia Nem gyakori Arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság Asthenia Gyakori Fáradtság Asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Bilirubinvérszint-emelkedés Gyakori Testtömegcsökkenés Bilirubinvérszintemelkedés a Kizárólag a klinikai vizsgálatok során észlelt legnagyobb gyakoriság került jelentésre (a VIALE-A és az M14-358 vizsgálatok alapján). b Többféle mellékhatást foglal magába. A kezelés felfüggesztése és dóziscsökkentés mellékhatások miatt Krónikus lymphoid leukaemia A CLL14, illetve a MURANO vizsgálatban a venetoklax és obinutuzumab, illetve a venetoklax és rituximab kombinációval kezelt betegek 16%-ánál állították le a kezelést mellékhatások miatt. A venetoklax monoterápiát alkalmazó vizsgálatokban a betegek 11%-ánál szakították meg a kezelést mellékhatások miatt. A CLL14 vizsgálatban a venetoklax és obinutuzumab kombinációval kezelt betegek 21%-ánál, a MURANO vizsgálatban a venetoklax és rituximab kombinációval kezelt betegek 15%-ánál, a venetoklax monoterápiát alkalmazó vizsgálatokban a betegek 14%-ánál kellett csökkenteni az adagokat mellékhatások miatt. A CLL14 vizsgálatban a venetoklax és obinutuzumab kombinációval kezelt betegek 74%-ánál, míg a MURANO vizsgálatban a venetoklax és rituximab kombinációval kezelt betegek 71%-ánál kellett felfüggeszteni az adagolást mellékhatások miatt, a kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a neutropenia volt (41% a CLL14 vizsgálatban, 43% a MURANO vizsgálatban). A venetoklax monoterápiát alkalmazó vizsgálatokban a betegek 40%-ánál kellett felfüggeszteni az adagolást mellékhatások miatt, a kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a neutropenia (5%) volt. Akut myeloid leukaemia A VIALE-A vizsgálatban a venetoklax alkalmazását a venetoklax és azacitidin kombinációval kezelt betegek 24%-ánál kellett leállítani mellékhatások miatt. A venetoklax dózisát a betegek 2%-ánál kellett csökkenteni mellékhatások miatt. A venetoklax adagolását a betegek 72%-ánál kellett felfüggeszteni mellékhatások miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a csontvelő leukaemiamentessé vált, 53% esetén felfüggeszték az adagolást az ANC <500/mikroliter érték miatt. A venetoklax adagolásának felfüggesztését eredményező leggyakoribb mellékhatás (>10%) a lázas neutropenia, a neutropenia, a pneumonia és a thrombocytopenia volt. Az M14-358 vizsgálatban a venetoklax és decitabin kombinációval kezelt betegek 26%-ánál kellett leállítani a kezelést mellékhatások miatt. A dózist a betegek 6%-ánál kellett csökkenteni mellékhatások miatt. Az adagolást a betegek 65%-ánál kellett felfüggeszteni mellékhatások miatt; a venetoklax adagolásának felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások (?5%) a következők voltak: lázas neutropenia, neutropenia/csökkent neutrofilszám, pneumonia, csökkent vérlemezkeszám és csökkent fehérvérsejtszám. Kiválasztott mellékhatások leírása Tumorlízis-szindróma A tumorlízis-szindróma fontos azonosított kockázat a venetoklax-kezelés megkezdésekor. Krónikus lymphoid leukaemia Az első I. fázisú dóziskereső vizsgálatokban, amelyekben a titrálási fázis rövidebb (2-3 hét), a kezdő dózis pedig magasabb volt, a tumorlízis-szindróma incidenciája 13% volt (10/77; 5 laboratóriumi TLS; 5 klinikai TLS), köztük 2 halálos kimenetelű esettel és 3 betegnél akut veseelégtelenséggel, melyből 1 dialízist igényelt. A tumorlízis-szindróma kockázata csökkent az adagolási séma felülvizsgálatával és a profilaxis és a monitorozás módosításával. A venetoklax klinikai vizsgálataiban azokat a betegeket, akiknél bármely mérhető nagyságú nyirokcsomó ?10 cm volt, illetve azokat, akiknél az ALC ?25 x 109/l és bármely mérhető nagyságú nyirokcsomó ?5 cm volt, a titrálási időszakban hospitalizálták a 20 mg és 50 mg adag adásának első napján, az intenzívebb hidrálás és monitorozás érdekében (lásd 4.2 pont). Annál a 168, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegnél, akiknél a kezelést napi 20 mg adaggal kezdték, és 5 hét alatt napi 400 mg-ra emelték az M13-982 és az M14-032 vizsgálatban, a tumorlízis-szindróma aránya 2% volt. Mindegyik eset laboratóriumi tumorlízis-szindróma volt (olyan laboratóriumi eltérések, melyek esetében 24 órán belül történő mérésekkel az alábbi kritériumok közül legalább kettő teljesült: kálium: >6 mmol/l, húgysav: >476 µmol/l, kalcium: <1,75 mmol/l vagy foszfor: >1,5 mmol/l; vagy tumorlízis-szindróma eseményként jelentett eltérés), és olyan betegeknél fordultak elő, akiknek ?5 cm méretű nyirokcsomója, és ?25 × 109/l ALC-értékük volt. Klinikai következményekkel pl. akut veseelégtelenséggel, szívritmuszavarral, vagy hirtelen halállal és/vagy a görcsrohammal járó tumorlízis-szindrómát ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg. Minden beteg esetében a CrCl ?50 ml/perc volt. A nyílt elrendezésű, randomizált III. fázisú (MURANO) vizsgálatban a TLS incidenciája 3% (6/194) volt a venetoklax és rituximab kombinációjával kezelt betegeknél. Miután a 389 betegből 77-et már bevontak a vizsgálatba, módosították a protokollt, hogy az tartalmazza a jelenlegi, az "Adagolás" résznél leírt TLS-profilaxist és monitorozási intézkedéseket (lásd 4.2 pont). Minden TLS-esemény a venetoklax dózistitrálási időszaka alatt történt és két napon belül megszűnt. Mind a hat betegnél be tudták fejezni a dózistitrálást, és elérték az ajánlott napi 400 mg venetoklax adagot. Nem figyeltek meg klinikai TLS-t azoknál a betegeknél, akik követték a jelenleg alkalmazott 5 hetes dózistitrálási ütemezést és TLS-profilaxist, illetve monitorozási intézkedéseket (lásd 4.2 pont). A TLS-sel összefüggő laboratóriumi értékek eltérései közül ?3 súlyossági fokú volt a hyperkalaemia (1%), a hyperphosphataemia (1%) és a hyperurikaemia (1%). A nyílt elrendezésű, randomizált III. fázisú vizsgálatban (CLL14) a TLS előfordulási gyakorisága 1,4% (3/212) volt a venetoklax és obinutuzumab kombinációjával kezelt betegeknél. Mindhárom TLSesemény megszűnt, és egyik sem vezetett a vizsgálatból való kiléptetéshez. Az obinutuzumab adását két esetben elhalasztották a TLS-események miatt. A forgalomba hozatalt követően TLS-t jelentettek, beleértve a halálos kimenetelű eseményeket, egyszeri 20 mg-os venetoklax adag után (lásd 4.2 és 4.4 pont). Akut myeloid leukaemia A randomizált, III. fázisú, venetoklax és azacitidin kombinációval végzett vizsgálatban (VIALE-A) a TLS incidenciája 1,1% (3/283, 1 klinikai TLS) volt. A venetoklax-terápia megkezdése előtt a vizsgálatban a fehérvérsejtszámot 25 x 109/l alá kellett csökkenteni, valamint a normál profilaktikus és monitorozási intézkedéseken kívül dózistitrálást is kellett végezni (lásd 4.2 pont). Minden TLS-eset a dózistitrálás szakasza alatt fordult elő. Az M14-358 vizsgálatban nem jelentettek laboratóriumi vagy klinikai TLS-t a venetoklax és decitabin kombináció alkalmazása során. Neutropenia és fertőzések A neutropenia a Venclyxto-kezelés azonosított kockázata. Krónikus lymphoid leukaemia A CLL14 vizsgálatban a venetoklax és obinutuzumab kezelési karon lévő betegek 58%-ánál jelentettek neutropeniát (minden súlyossági fok). A venetoklax és obinutuzumab kombinációjával kezelt betegek 41%-ánál szakították meg az adagolást, és 2%-uk hagyta abba a kezelést neutropenia miatt. A betegek 25%-ánál jelentettek 3-as fokú és 28%-ánál 4-es fokú neutropeniát. A 3-as és 4-es fokú neutropenia medián időtartama 22 nap volt (tartomány: 2-363 nap). A betegek 6%-ánál lázas neutropeniát, 19%-ánál ?3 súlyossági fokú fertőzést, és 19%-ánál súlyos fertőzést jelentettek. Fertőzés miatti halálozás a betegek 1,9%-ánál fordult elő a kezelés alatt, a betegek 1,9%-ánál pedig a kezelés megszakítása után. A MURANO vizsgálatban a venetoklax és rituximab kezelési karon lévő betegek 61%-ánál jelentettek neutropeniát (minden súlyossági fok). A venetoklax és rituximab kombinációjával kezelt betegek 43%-ánál szakították meg az adagolást, és 3%-uk hagyta abba a kezelést neutropenia miatt. A betegek 32%-ánál jelentettek 3-as fokú és 26%-ánál 4-es fokú neutropeniát. A 3-as és 4-es fokú neutropenia medián időtartama 8 nap volt (tartomány: 1-712 nap). A venetoklax és rituximab kombinációs kezelést kapó betegek 4%-ánál lázas neutropeniát, 18%-ánál ?3 súlyossági fokú fertőzést, és 21%-ánál súlyos fertőzést jelentettek. Akut myeloid leukaemia A VIALE-A vizsgálatban a betegek 45%-ánál jelentettek ?3-as súlyossági fokú neutropeniát. Emellett még a következőket is jelentették a venetoklax + azacitidin karon és a placebo + azacitidin karon, ebben a sorrendben: lázas neutropenia 42% és 19%, ?3-as súlyossági fokú fertőzések 64% és 51%, valamint súlyos fertőzések 57% és 44%. Az M14-358 vizsgálatban a betegek 35%-ánál (összes súlyossági fok) és 35%-ánál (3-as vagy 4 -es súlyossági fok) jelentettek neutropeniát a venetoklax + decitabin karon. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, egyéb antineopláziás szerek, ATC kód: L01XX52 Hatásmechanizmus A venetoklax potens, szelektív inhibitora a BCL-2 (B-cell lymphoma 2)-nek, egy anti-apoptotikus fehérjének. A BCL-2 fokozott expresszióját kimutatták a krónikus lymphoid leukaemia és az akut myeloid leukaemia sejtekben, ahol az a tumorsejtek túlélését mediálja, és összefüggésbe hozták a kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztenciával. A venetoklax közvetlenül a BCL-2 BH3 kötőhelyéhez kapcsolódik, leszorítva ezzel az olyan a BH3 motívumot tartalmazó pro-apoptotikus fehérjéket, mint például a BIM, melyek a későbbiekben elindítják a mitokondriumok külső membránjának permeabilizációját (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), a kaszpáz aktivációt és a programozott sejthalált. Nem-klinikai vizsgálatokban a venetoklax citotoxikus aktivitást mutatott a BCL-2-t fokozottan expresszáló tumorsejtekben. Farmakodinámiás hatások Szív-elektrofiziológia A venetoklax többszörös (napi egyszeri 1200 mg-ig megemelt) dózisainak a QTc szakaszra kifejtett hatását értékelték egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban, 176 beteg bevonásával. A venetoklax nem volt hatással a QTc szakaszra, és a venetoklax expozíció és a QTc szakasz változása között nem lehetett összefüggést kimutatni. Klinikai hatásosság és biztonságosság Krónikus lymphoid leukaemia Venetoklax obinutuzumabbal kombinálva korábban nem kezelt krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegeknél - BO25323 (CLL14) vizsgálat A venetoklax és obinutuzumab kombináció biztonságosságát és hatásosságát az obinutuzumab és klorambucil kombinációval szemben egy randomizált (1:1), multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban értékelték, korábban még nem kezelt, komorbid CLL-ben szenvedő betegeknél (kumulatív betegségértékelő skála [Cumulative Illness Rating Scale, CIRS] pontszám >6 vagy a kreatinin clearance [CrCl] < 70 ml/perc). A vizsgálatban részt vevő betegeknél felmérték a TLS kockázatát, és ennek megfelelő profilaxisban részesítették őket az obinutuzumab adása előtt. Minden beteg 100 mg obinutuzumabot kapott az 1. ciklus 1. napján, majd 900 mg-ot az 1. vagy a 2. napon, ezt követően pedig 1000 mg-ot az 1. ciklus 8. és 15. napján, majd a további ciklusok 1. napján, összesen 6 ciklusban. Az 1. ciklus 22. napján a venetoklax + obinutuzumab kezelési karon lévő betegeknél megkezdték a venetoklax 5 hetes dózistitrálását, amely a 2. ciklus 28. napjáig tartott. Miután befejeződött a dózistitrálási szakasz, a betegek naponta egyszer 400 mg venetoklaxot kaptak a 3. ciklus 1. napjától kezdve a 12. ciklus utolsó napjáig. A ciklusok 28 naposak voltak. Az obinutuzumab + klorambucil kezelési karra randomizált betegek 0,5 mg/ttkg klorambucilt kaptak per os az 1-12. ciklus 1. és 15. napjain. A betegek követésével a kezelés befejezése után is figyelték a betegség progresszióját és a teljes túlélést (OS). A kezdeti demográfiai és betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 72 év volt (tartomány: 41-89 év), a betegek 89%-a volt fehér bőrű, 67%-a férfi; 36%-a Binet B stádiumú, 43%-a Binet C stádiumú. A medián CIRS pontszám 8,0 volt (tartomány: 0-28) és a betegek 58%-ánál volt a CrCl < 70 ml/perc. A betegek 8%-ánál 17p deléciót, 10%-ánál TP53 mutációt, 19%-ánál 11q deléciót, 57%-ánál nem mutált IgHV státuszt igazoltak. Az elsődleges elemzéskor a medián követési idő 28 hónap volt (tartomány: 0-36 hónap). A vizsgálat kezdetén a medián limfocitaszám 55 × 109 sejt/l volt mindkét kezelési karon. Az 1. ciklus 15. napjára a medián limfocitaszám 1,03 × 109 sejt/l (tartomány: 0,2-43,4 × 109 sejt/l) értékre csökkent az obinutuzumab + klorambucil vizsgálati karon és 1,27 × 109 sejt/l (tartomány: 0,2-83,7 × 109 sejt/l) értékre a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon. A progressziómentes túlélést (PFS) vizsgálóorvosok értékelték az NCI-WG (National Cancer Institutesponsored Working Group) IWCLL által (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia) revideált irányelvei (2008) szerint. Az elsődleges analízis idején (adatzárás időpontja: 2018. augusztus 17.) a venetoklax + obinutuzumab kezelési karon a betegek 14%-ánál (30/216) fordult elő PFS esemény: betegségprogresszió vagy halálozás, míg ez az arány az obinutuzumab + klorambucil vizsgálati karon 36% (77/216) volt a vizsgálóorvosok értékelése alapján (relatív hazárd [HR]: 0,35 [95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifikált lograng-próba). Egyik vizsgálati karon sem érték el a medián PFSt. A progressziómentes túlélést egy független értékelőbizottság (Independent Review Committee, IRC) is értékelte, az eredmények pedig összhangban voltak a vizsgálóorvosok által értékelt PFS-sel. A vizsgálóorvosok által értékelt teljes terápiás válaszarány (ORR) a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon 85% [95%-os CI: 79,2; 89,2] volt, az obinutuzumab + klorambucil vizsgálati karon pedig 71% (95%-os CI: 64,8; 77,2) (p=0,0007, Cochran-Mantel-Haenszel teszt). A vizsgálóorvosok által értékelt komplett remisszió (CR) + komplett remisszió részleges csontvelői regenerációval (CRi) 50% volt a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon, míg az obinutuzumab + klorambucil vizsgálati karon 23% (p<0,0001, Cochran-Mantel-Haenszel teszt). A kezelés végén a minimális reziduális betegséget (MRD) allélspecifikus oligonukleotid polimeráz láncreakcióval (ASO-PCR) értékelték. Az MRD-negativitás definíciója az egynél kevesebb CLL sejt/104 leukocyta volt. Az MRD negativitási arány a perifériás vérben 76% (95%-os CI: 69,2; 81,1) volt a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon, az obinutuzumab + klorambucil vizsgálati karon pedig 35% (95%-os CI: 28,8; 42,0) (p<0,0001). A protokoll szerint az MRD-t csontvelőben csak a reszponder betegeknél értékelték (CR/CRi és részleges remisszió [PR]). Az MRD-negativitási arány a csontvelőben 57% (95%-os CI: 50,1; 63,6) volt a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon, míg 17% (95%-os CI: 12,4; 22,8) volt az obinutuzumab + klorambucil vizsgálati karon (p<0,0001). 65 hónapos utánkövetés A hatásosságot 65 hónapos (medián érték) követés után értékelték (adatzárás időpontja: 2021. november 8.). A CLL14 vizsgálat 65 hónapos követéséből származó hatásossági eredmények a 10. táblázatban láthatók. A vizsgálóorvosok által értékelt PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier görbét az 1. ábra mutatja be. 10. táblázat: Vizsgálóorvosok által értékelt hatásossági eredmények a CLL14 vizsgálatban (65 hónapos utánkövetés) Végpont Venetoklax + obinutuzumab n = 216 Obinutuzumab + klorambucil n = 216 Progressziómentes túlélés Események száma (%) 80 (37) 150 (69) Medián, hónap (95%-os CI) NR (64,8; NE) 36,4 (34,1; 41,0) Relatív hazárd, stratifikált (95%-os CI) 0,35 (0,26; 0,46) Teljes túlélés Események száma (%) 40 (19) 57 (26) Relatív hazárd, stratifikált (95%-os CI) 0,72 (0,48; 1,09) CI = konfidenciaintervallum; NE = nem értékelhető; NR = nem került elérésre 1. ábra: A vizsgálóorvosok által értékelt progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbe a CLL14 vizsgálatban 65 hónapos követéssel (intent-to-treat, beválogatás szerinti betegcsoport) A venetoklax + obinutuzumab kombináció az obinutuzumab + klorambucil kezeléssel szemben mutatott PFS-előnyét a betegek összes értékelt alcsoportjában megfigyelték, beleértve a magas kockázatú (17p deléciót/TP53 mutációt hordozó és/vagy nem mutált IgHV státuszú) betegeket is. Venetoklax rituximabbal kombinálva olyan krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak - GO28667 (MURANO) vizsgálat A venetoklax és rituximab kombináció biztonságosságát és hatásosságát a bendamusztin és rituximab (BR) kombinációval szemben egy randomizált (1:1), multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban értékelték, korábban már kezelt CLL-es betegeknél. A venetoklax és rituximab karon a betegek előbb megkapták a Venclyxto 5 hetes dózistitrálási sémája szerinti adagokat, majd naponta egyszer 400 mg-ot kaptak a rituximab 1. ciklusának 1. napjától kezdve, 24 hónapon keresztül, amennyiben nem progrediált a betegség, illetve, ha nem fordult elő tolerálhatatlan toxicitás. A rituximabot az 5 hetes dózistitrálási szakaszt követően az 1. ciklusban 375 mg/m2, a 2-6. ciklusban 500 mg/m2 adagban adták. Minden ciklus 28 napos volt. A BR karra randomizált betegek a bendamusztint 6 cikluson keresztül az 1. és a 2. napon 70 mg/m2 adagban, a rituximabot pedig a fentiek szerint kapták. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 22-85); a betegek 74%-a férfi volt, és 97%-uk fehér bőrű volt. A diagnózis óta eltelt idő mediánja 6,7 év volt (tartomány: 0,3-29,5). A megelőző kezelések számának mediánja 1 volt (tartomány: 1-5 kezelés), ideértve az alkilálószerekkel (94%); anti-CD20 ellenanyagokkal (77%), B-sejt receptor jelút gátlóval (2%) és korábbi purin-analógokkal (81%, beleértve 55% fludarabin-ciklofoszfamid-rituximab [FCR] kombinációt) végzett kezeléseket. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 47%-ának volt egy vagy több ?5 cm méretű nyirokcsomója, és a betegek 68%-ánál volt az ALC ?25 x 109/l. A betegek 27%-ánál 17p deléciót, 26%-ánál TP53 mutációt, 37%-ánál 11q deléciót, és 68%-ánál nem mutált IgHV gént mutattak ki. Az elsődleges elemzés medián követési ideje 23,8 hónap volt (tartomány: 0-37,4 hónap). A progressziómentes túlélést (PFS) klinikai vizsgálóorvosok értékelték az NCI-WG IWCLL által revideált irányelvei (2008) szerint. Az elsődleges analízis idején (adatzárás időpontja 2017. május 8.) a venetoklax + rituximab vizsgálati karon a betegek 16%-ánál (32/194) tapasztaltak PFS-eseményt, míg ez az arány a bendamusztin + rituximab vizsgálati kar betegeinél 58% (114/195) volt (HR: 0,17 [95%-os CI: 0,11; 0,25]; p < 0,0001, stratifikált lograng próba). A PFS-események között 21 betegségprogresszió és 11 halálozás volt a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg 98 betegségprogresszió és 16 halálozás a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. A venetoklax + rituximab vizsgálati karon nem érték el a medián PFS-t, míg ez 17,0 hónap [95%-os CI: 15,5; 21,6] volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. A 12 hónapos, illetve a 24 hónapos becsült PFS 93% (95%-os CI: 89,1; 96,4), illetve 85% (95%-os CI: 79,1; 90,6) volt a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg 73% (95%-os CI: 65,9; 79,1), illetve 36% (95%-os CI: 28,5; 44,0) volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. Az elsődleges elemzés hatásossági eredményeit egy független értékelő bizottság (IRC) is értékelte, és igazolta a progresszió vagy halál kockázatának stasztikailag szignifikáns, 81%-os csökkenését a venetoklax és rituximab kombinációval kezelt betegeknél (HR: 0,19 [95%-os CI: 0,13, 0,28]; p < 0,0001). A vizsgálóorvosok által értékelt ORR a venetoklax + rituximab kombinációval kezelt betegeknél 93% [95%-os CI: 88,8; 96,4] volt, 27%-os CR + CRi aránnyal, 3%-os nodális részleges remisszió (nPR) aránnyal és 63%-os PR aránnyal. A bendamusztin + rituximab kombinációval kezelt betegeknél az ORR 68% (95%-os CI: 60,6; 74,2) volt, 8%-os CR + CRi aránnyal, 6%-os nPR aránnyal és 53%-os PR aránnyal. A terápiás válasz időtartamának (DOR) mediánját a hozzávetőlegesen 23,8 hónapos medián követési idő alatt nem érték el. Az IRC által értékelt ORR a venetoklax + rituximab kombinációval kezelt betegeknél 92% (95%-os CI: 87,6; 95,6) volt, 8%-os CR + CRi aránnyal, 2%-os nPR aránnyal és 82%-os PR aránnyal. A bendamusztin + rituximab kombinációval kezelt betegeknél az IRC által értékelt ORR 72% (95%-os CI: 65,5; 78,5) volt, 4%-os CR + CRi aránnyal, 1%-os nPR aránnyal és 68%-os PR aránnyal. Az IRC által és a vizsgálóorvosok által értékelt CR arány közötti eltérést a CT-felvételeken látható reziduális adenopathia különböző értelmezése okozta. Negatív csontvelő és <2 cm nyirokcsomók venetoklax + rituximab vizsgálati karon 18, a bendamusztin + rituximab vizs | 
