Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Serdolect 4 mg: sárga színű, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "S 4" kódjelzéssel ellátott filmtabletta. Serdolect 12 mg: bézs színű, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "S 12" kódjelzéssel ellátott filmtabletta. Serdolect 16 mg: piros színű, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "S 16" kódjelzéssel ellátott filmtabletta. Serdolect 20 mg: rózsaszín, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású "S 20" kódjelzéssel ellátott filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Serdolect 4 mg filmtabletta: 4 mg szertindolt tartalmaz filmtablettánként. Serdolect 12 mg filmtabletta: 12 mg szertindolt tartalmaz filmtablettánként. Serdolect 16 mg filmtabletta: 16 mg szertindolt tartalmaz filmtablettánként. Serdolect 20 mg filmtabletta: 20 mg szertindolt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: A 4 mg-os filmtabletta 60,78 mg laktóz-monohidrátot, a 12 mg-os filmtabletta 84,52 mg laktóz-monohidrátot, a 16 mg-os filmtabletta 95,08 mg laktóz-monohidrátot, és a 20 mg-os filmtabletta 118,84 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: magnézium-sztearát, hidroxipropilcellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, mikrokristályos cellulóz, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát Filmbevonat: 4 mg: "Opadry 03B22082 yellow"{(hipromellóz 6 mPa, titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172), makrogol 400} 12 mg: "Opadry 03B27149 beige" {hipromellóz 6 mPa, titán-dioxid (E171), makrogol 400, sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172)} 16 mg: "Opadry 03B24027 rose" {hipromellóz 6 mPa, titán-dioxid (E 171), makrogol 400, vörös vas-oxid (E172)} 20 mg: "Opadry 03B24282 pink" {hipromellóz 6 mPa, titán-dioxid (E 171), makrogol 400, vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172)} Javallat4.1 Terápiás javallatok Schizophrenia kezelése. Cardiovascularis biztonságossági okokból a szertindol kizárólag olyan betegeknél alkalmazható, akik előzőleg már legalább egy antipszichotikumot nem toleráltak. A szertindol nem alkalmazható akut esetekben sürgősségi tünetcsökkentésre. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Per os, naponta egyszer, étkezéstől függetlenül alkalmazható. Amennyiben a betegnek nyugtatóra van szüksége, kiegészítésként benzodiazepin-származék adható. Megjegyzés: A szertindol kezelés megkezdése előtt és a kezelés folyamán EKG vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok szerint a szertindol néhány egyéb antipszichotikumnál nagyobb mértékben nyújtja meg a QT intervallumot. Ezért a szertindol kizárólag azoknál a betegeknél alkalmazható, akik előzőleg már legalább egy antipszichotikumot nem toleráltak. A kezelőorvosnak mindenben a javasolt biztonsági előírások szerint kell eljárnia: lásd 4.3 és 4.4 pont. Titrálás A kezdő adag minden esetben napi 4 mg szertindol. Az adag 4-5 naponta 4 mg-onként emelhető az optimális fenntartó dózis eléréséig, ami napi 12-20 mg között van. A szertindol ?1-receptorgátló hatása miatt a titrálási szakasz kezdetén posturalis hypotensio tünetei léphetnek fel. A 8 mg-os kezdő-adag vagy a gyors dózisemelés szignifikánsan növeli a posturalis hypotensio veszélyét. Fenntartó kezelés A napi adag a beteg egyéni reakciójától függően 20 mg-ig emelhető. A maximális 24 mg-os adag csak kivételes esetekben alkalmazható, mivel a klinikai vizsgálatok 20 mg felett nem mutattak ki egyértelműen nagyobb hatékonyságot, viszont a QT megnyúlás kockázata a magasabb dózistartományban nagyobb lehet. A betegek vérnyomását a dózis titrálása során és a fenntartó dózis alkalmazásának első szakaszában ellenőrizni kell. Idősek Egy farmakokinetikai vizsgálatban nem találtak különbséget az idős és fiatal betegek között. A 65 évnél idősebb betegek kezeléséről azonban kevés a klinikai vizsgálati adat. A kezelés megkezdése előtt részletes cardiovascularis kivizsgálás szükséges. Idős betegeknél lassabb dózistitrálás és alacsonyabb fenntartó adag ajánlott (lásd 4.4 pont). Gyermekek és 18 év alatti serdülők A Serdolect nem javasolt gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Vesekárosodás A szertindol vesekárosodásban szenvedő betegeknek a szokásos adagban adható (lásd 4.3 pont). A szertindol farmakokinetikáját a hemodialízis nem befolyásolja. Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodás esetén csak lassabban szabad emelni az adagot, és alacsonyabb fenntartó dózis szükséges. A szertindol ellenjavallt súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3 pont). Visszaállítás a szertindol kezelés kihagyása után Amennyiben a beteg egy hétnél rövidebb ideig nem szedte a szertindolt, nem szükséges újra beállítani a dózist, hanem visszaállítható a korábbi fenntartó adag. 1 hétnél hosszabb kimaradás esetén a titrálás ismertetett módszere szerint kell eljárni. A terápia ismételt megkezdése előtt EKG vizsgálatot kell végezni. Átállítás egyéb antipszichotikumról Egyéb, per os alkalmazott antipszichotikumról történő átváltás esetén a szertindol kezelést az ajánlott titrálás szerint kezdjük el, az adott szer elhagyásával párhuzamosan. Előzőleg depó antipszichotikumokkal kezelteknél a szertindol kezelést a következő depó injekció időpontjában, a depókezelést elhagyva kezdjük el. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A szertindol ellenjavallt ismert és kezeletlen hypokalaemia és hypomagnesaemia esetén. A szertindol ellenjavallt az anamnézisben szereplő, klinikailag jelentős cardiovascularis betegség, congestiv szívelégtelenség, cardialis hypertrophia, arrhythmia vagy bradycardia (<50 ütés percenként) esetén. Nem adható szertindol veleszületett hosszú QT szindróma fennállása vagy családi anamnézisben való előfordulása esetén, illetve azoknál a betegeknél, akiknél ismert, szerzett QT idő megnyúlás áll fenn (férfiaknál 450 msec feletti, nőknél 470 msec feletti QTc). A szertindol ellenjavallt ismerten QT idő megnyúlást okozó készítményeket szedő betegnek, vagyis az alábbi gyógyszercsoportok esetén: * I a és III típusú antiaritmikumok (pl. kinidin, amiodaron, szotalol, dofetilid) * néhány antipszichotikum (pl. tioridazin) * néhány makrolid (pl. eritromicin) * néhány antihisztamin készítmény (pl. terfenadin, asztemizol) * néhány kinolon antibiotikum (pl. gatifloxacin, moxifloxacin). A fenti felsorolás nem teljes, és minden egyéb QT megnyúlást okozó gyógyszer is ellenjavallt (pl. ciszaprid, lítium). A szertindol nem adható együtt a CYP 450 3A enzimet erősen gátló szerekkel (lásd 4.5 pont), vagyis az alábbi gyógyszercsoportokkal: * szisztémásan adott 'azol' típusú gombaellenes készítmények (pl. ketokonazol, itrakonazol) * egyes makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin, klaritromicin), * HIV proteáz-gátlók (pl. indinavir) * egyes Ca-csatorna blokkolók (pl. diltiazem, verapamil). A fenti felsorolás nem teljes, és minden egyéb CYP3A enzimet erősen gátló szer is ellenjavallt (pl. cimetidin). A szertindol ellenjavallt súlyos májkárosodás esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szív és érrendszeri betegségek A klinikai vizsgálatok szerint a szertindol a QT intervallumot néhány egyéb antipszichotikumnál nagyobb mértékben nyújtja meg. Az átlagos QT idő megnyúlás a javasolt dózistartomány magasabb adagjainál (20 és 24 mg) nagyobb mértékű. A QT intervallum meghosszabbodása egyes gyógyszereknél Torsades de Pointes típusú arrhythmiával (potenciálisan halálos, polimorf kamrai tachycardia), illetve hirtelen halállal társul. Ugyanakkor klinikai és nem klinikai adatok sem támasztották alá, hogy a szertindol aritmogén hatása kifejezettebb lenne, mint a többi antipszichotikumé. A fentiek miatt azonban a szertindol kizárólag olyan betegeknél alkalmazható, akik előzőleg már legalább egy antipszichotikumot nem toleráltak. A kezelőorvosnak mindenben a javasolt biztonsági előírások szerint kell eljárnia. EKG vizsgálatok - A szertindol kezelés megkezdése előtt az EKG vizsgálat kötelező, és az ellenőrzést a kezelés alatt is folytatni kell. - A szertindol alkalmazása ellenjavallt, ha a QTc intervallum a kezelés kezdetekor meghaladja férfiak esetében a 450 msec-t, illetve nők esetében a 470 msec-t. - EKG vizsgálatot a titrálás megkezdésekor, majd a steady state (kb. 3 hét után) vagy a 16 mg-os adag elérésekor, valamint 3 hónappal a kezelés megkezdése után kell végezni. - A fenntartó kezelés során 3 havonta kell EKG vizsgálatot végezni. - A fenntartó kezelés során dózisnövelés előtt és után is EKG vizsgálatot kell végezni. - EKG vizsgálat szükséges a kísérő gyógyszerekben bekövetkező minden olyan változás esetén - új gyógyszer beállítása vagy a dózis emelése - ami a szertindol koncentráció növekedését eredményezheti (lásd 4.5 pont). - A szertindol kezelést meg kell szakítani, ha a QTc intervallum 500 msec fölé emelkedik. - Arrhythmiára utaló tünetek pl. palpitatio, convulsiok vagy syncope esetén sürgős kivizsgálás szükséges, az EKG vizsgálatot is beleértve. - Az EKG vizsgálatot reggel célszerű végezni és a QTc intervallum számításához a Bazett vagy a Fridericia formula alkalmazása javasolt. A QT megnyúlás kockázata fokozott, ha a beteg a QTc intervallum megnyúlását okozó vagy a szertindol metabolizmusát gátló hatású kísérő gyógyszeres kezelést kap (lásd 4.3 pont). Olyan betegeknél, akiknél jelentősebb elektrolit zavar kockázata áll fenn, a szertindol kezelés megkezdése előtt javasolt a szérum kálium- és magnéziumszint ellenőrzése. Az alacsony szérum kálium- és magnéziumszintet a kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. Hányás, hasmenés esetén és nem kálium-megtakarító diuretikumokkal kezelt betegeknél vagy bármilyen egyéb elektrolit-zavar esetén javasolt a szérum kálium folyamatos ellenőrzése. A szertindol ?1-receptorgátló hatása miatt a titrálási szakasz kezdetén posturalis hypotensio tünetei fordulhatnak elő. Az antipszichotikumok gátolhatják a dopamin-agonisták hatását. Parkinson-szindrómában a szertindol alkalmazása fokozott óvatosságot igényel. Némely SSRI, így pl. a fluoxetin és paroxetin (mindkettő potens CYP2D6-gátló) a plazma szertindol szintjének 2-3-szoros növekedését okozhatja. Emiatt a szertindol ezekkel a szerekkel együtt csak igen nagy óvatossággal és kizárólag akkor alkalmazható, ha az előny/kockázat arány a kombináció mellett szól. Ebben az esetben alacsonyabb fenntartó dózist kell alkalmazni, és e szerek bármelyikének dózisváltoztatása előtt és után is EKG vizsgálatot kell végezni (lásd. 4.5 pont). A szertindol körültekintéssel alkalmazandó ismert CYP2D6 gyengén metabolizáló betegeknél (lásd 4.5 pont). Nagyon ritkán hyperglikaemiáról vagy a fennálló diabetes súlyosbodásáról számoltak be szertindol kezelés alatt. A diabetes és a diabetes szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek megfelelő orvosi ellenőrzése javasolt. Megnövekedett mortalitás demenciában szenvedő idős betegeknél Két nagy, beavatkozással nem járó vizsgálat eredményei szerint az antipszichotikummal kezelt idős, demens betegeknél halálozási kockázata kismértékben magasabb volt az antipszichotikummal nem kezeltekhez képest. A rendelkezésre álló adatok alapján a kockázat nagysága pontosan nem állapítható meg, és a megnövekedett kockázat oka nem ismert. A szertindol nem javallott a demencia kísérő tüneteként fellépő magatartási zavarok kezelésére. A cerebrovascularis mellékhatások kockázata Egyes atípusos antipszichotikumok esetén a randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, a demens betegcsoportban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának közel megháromszorozódását észlelték. A megnövekedett kockázat mechanizmusa nem ismert. A megnövekedett kockázat egyéb antipszichotikumok vagy más betegcsoportok esetében sem zárható ki. A szertindol óvatossággal alkalmazandó stroke szempontjából veszélyeztetett betegeknél. Tekintettel arra, hogy a klinikailag jelentős cardiovascularis betegségek kockázata időskorban fokozott, a szertindol kizárólag óvatosan alkalmazandó 65 évesnél idősebb betegeknél. A kezelés csak alapos cardiovascularis kivizsgálás után kezdhető el. Vénás thromboembolia Antipszichotikumok szedése mellett beszámoltak vénás tromboemboliás (VTE) esetek előfordulásáról. Mivel az antipszichotikumot szedő betegnél gyakoriak a VTE-re hajlamosító, szerzett rizikófaktorok, ezért a szertindol kezelés előtt és alatt az összes lehetséges VTE rizikófaktort ki kell szűrni és a VTE megelőzése érdekében szükséges intézkedéseket meg kell tenni. Csökkent májfunkció A májfunkció enyhe/középsúlyos károsodása esetén a beteg szoros ellenőrzést igényel. Ilyen esetekben lassú dózisemelés és alacsonyabb fenntartó adag ajánlott. Tardív dyskinesia A tardív dyskinesiát a bazális ganglionok dopamin receptorainak túlérzékenységével magyarázzák, amelyért az antipszichotikumok által előidézett tartós receptorblokád felelős. A klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek ritka (a placebóhoz hasonló gyakorisággal) előfordulását észlelték szertindol mellett. Mindazonáltal a hosszú távú antipszichotikus kezelés (különösen nagy dózisban) kockázati tényező a tardív dyskinesia kialakulására. Amennyiben tardív dyskinesia tünetei jelentkeznek, az adag csökkentése vagy a kezelés megszakítása megfontolandó. Görcsrohamok A szertindol óvatosan adandó, amennyiben a beteg kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek. Neuroleptikus malignus szindróma Az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben beszámoltak egy potenciálisan az életet veszélyeztető komplex tünetegyüttes, a neuroleptikus malignus szindróma (NMS) előfordulásáról. Az NMS kezelés részeként az antipszichotikum adását azonnal fel kell függeszteni. Megvonási tünetek Akut megvonási tüneteket, pl. hányingert, hányást, verejtékezést és álmatlanságot írtak le az antipszichotikumok hirtelen megvonása után. Ilyenkor a pszichotikus tünetek is visszatérhetnek, és az akarattól független mozgási rendellenességek (akathisia, dystonia és dyskinesia) előfordulásáról is beszámoltak. Ezek miatt a gyógyszerelés fokozatos leállítása javasolt. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Bár a szertindol nem szedatív hatású, alkalmazásának első szakaszában - egyénenként meghatározandó ideig - gépjárművet vezetni vagy baleseti veszéllyel járó munkát végezni tilos. A továbbiakban egyedileg határozandó meg a tilalom mértéke. 4.9 Túladagolás A szertindol akut túladagolásáról csak kevés tapasztalat van. Halálos kimenetelű esetek is ismertek. Előfordult azonban valószínűsíthetően 840 mg-ot elérő túladagolás is, ami szövődménymentesen gyógyult. A jelentések alapján a túladagolás a következő tünetekkel jár: álmosság, elkent beszéd, tachycardia, hypotonia és a QTc intervallum átmeneti megnyúlása. Leírták Torsades de Pointes előfordulását is, ám ezen esetekben gyakori volt egyéb, a TdP-t ismerten előidéző gyógyszer együttes bevétele. Kezelés Akut túladagolás esetén a légutak folyamatos biztosításáról és a megfelelő oxigénellátásról kell gondoskodni. Azonnal meg kell kezdeni az EKG és az életfunkciók folyamatos monitorozását. Amennyiben a QTc intervallum megnyúlt, a beteg monitorozása egészen addig javasolt, amíg a QTc normalizálódik. Ilyen esetekben figyelembe kell venni, hogy a szertindol felezési ideje 2-4 nap. Vénát kell biztosítani, és megfontolandó aktív szén és hashajtó együttes adása. Gondolni kell több gyógyszer által együttesen okozott mérgezés lehetőségére is. A szertindolnak nincsen specifikus antidotuma, és nem dializálható, ezért megfelelő tüneti kezelést kell biztosítani. A vérnyomásesés és a keringési elégtelenség kezelése a szokásos módon, intravénás folyadékbevitellel történjék. Amennyiben szimpatomimetikus szereket használunk a keringés támogatására, úgy óvatosan adjunk epinefrint és dopamint, mivel a ß-stimuláció és a szertindol okozta ?1-receptorgátlás együttes fennállása súlyosbíthatja a hypotoniát. Egyes antiaritmikumok, például kinidin, dizopiramid vagy prokainamid alkalmazása elméletileg a QT-idő meghosszabbodásának veszélyével jár, ami a szertindol ilyen hatását tovább fokozhatja. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg gyógyszert kell alkalmazni. A beteg gyógyulásáig szoros orvosi felügyelet és ellenőrzés indokolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A szertindol kezeléssel kapcsolatban felmerülő QT intervallum megnyúlást tovább fokozhatja a QT intervallum megnyúlását előidéző egyéb gyógyszer együttes alkalmazása. Ezért az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ilyen kölcsönhatás fordulhat elő például a kinidin és a szertindol között. A QT intervallum megnyújtásán túl (lásd 4.3 pont) a kinidin erőteljesen gátolja a CYP2D6 izoenzimet is. A szertindol metabolizmusát a citokróm P450 rendszer CYP2D6 és CYP3A izoenzimjei végzik. A CYP2D6 polimorf jellegű a populációban, és mindkét izoenzimet többféle pszichotrop és egyéb gyógyszer is gátolhatja (lásd 4.4 pont). CYP2D6 Az egyidejűleg fluoxetint vagy paroxetint (erős CYP2D6-gátlók) is szedő betegeknél a szertindol plazma-koncentrációja 2-3 szorosára növekedett, ezért a szertindol ezekkel a szerekkel vagy egyéb CYP2D6-gátló gyógyszerrel együtt kizárólag igen nagy óvatossággal alkalmazható. Ebben az esetben a szertindolt alacsonyabb fenntartó adagban kell adni, és a szerek bármelyikének dózis-módosítása előtt és után is EKG vizsgálatot kell végezni (lásd 4.4 pont). CYP3A A szertindol plazma-koncentrációjának kismértékű (<25%) növekedését írták le makrolid antibiotikumok (pl. eritromicin, CYP3A-gátló) és kalciumcsatorna-blokkolók (diltiazem, verapamil) együttadásakor. A CYP2D6 gyengén metabolizálók esetén lehet kifejezettebb változásra számítani, mivel ilyenkor a szertindol kiürülése a CYP2D6 és a CYP3A részéről egyaránt csökkent. Mivel azonban a CYP2D6 gyengén metabolizálók rutinszerű felismerése lehetetlen, ezért a szertindol együttadása CYP3A-gátló gyógyszerekkel ellenjavallt, mert a szertindol vérszintjének jelentős növekedését okozhatják (lásd 4.3 pont). A szertindol metabolizmusát jelentősen fokozhatják a CYP izoenzimeket indukáló gyógyszerek (pl. a rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál), melyek a szertindol plazmakoncentrációját felére-harmadára csökkenthetik. Ezeket illetve egyéb enzimindukáló gyógyszereket is szedő betegeknél a csökkenő antipszichotikus hatás miatt indokolt lehet a javasolt dózistartományon belül magasabb szertindol dózist alkalmazni. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatokban a szertindol alkalmazása során az alábbi, a placebótól szignifikánsan eltérő nemkívánatos hatások jelentkeztek 1%-nál nagyobb gyakorisággal (az előfordulás gyakoriságának sorrendjében): rhinitis/orrdugulás, rendellenes ejakuláció (csökkent ejakulátum térfogat), szédülés, szájszárazság, posturalis hypotensio, súlygyarapodás, perifériás oedema, dyspnoe, paraesthesia, valamint a QT intervallum megnyúlása (lásd 4.4 pont). Extrapiramidális tünetek (EPS) A szertindolt szedő betegek hasonló arányban számoltak be EPS-szerű tünetekről, mint a placebót szedők. Emellett a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a szertindollal kezelt és a placebocsoportba tartozó betegeknél pontosan ugyanolyan arányban volt szükség az EPS gyógyszeres kezelésére. Néhány, a kezelés kezdetén jelentkező mellékhatás (pl. a posturalis hypotensio) a folyamatos kezelés során megszűnik. Az alábbi táblázat szervrendszerek és gyakoriság szerint osztályozza a mellékhatásokat. Nagyon gyakori (?1/10); Gyakori (?1/100 - ?1/10), Nem gyakori (?1/1000 - ?1/100); Ritka (?1/10 000 -?1/1000), Nagyon ritka (? 1/10 000), Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Hyperprolaktinaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Testtömegnövekedés Nem gyakori Hyperglikaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, paraesthesia Nem gyakori Syncope, görcsrohamok, mozgászavar (különösen tardív dyskinesia, lásd 4.4 pont) Ritka Egyes esetekben neuroleptikus malignus szindróma (NMS) előfordulását jelentették a szertindol alkalmazása mellett (lásd 4.4 pont) Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Perifériás oedema QT-intervallum megnyúlás (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Torsades de Pointes (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek Gyakori Posturalis hypotensio (lásd 4.4 pont) Nem ismert Antipszichotikumok alkalmazása mellett beszámoltak vénás thromboemboliás esetek (beleértve tüdőembóliát) és mélyvénás thrombosis előfordulásáról. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Rhinitis/orrdugulás Gyakori Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szájszárazság A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Nem ismert Újszülöttkori elvonási tünetek (lásd a 4.6 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori Ejakuláció képtelensége Gyakori Ejakulációs zavar Merevedési zavar Nem gyakori Galactorrhoea Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Vizeletben megjelenő vörösvértest, vizeletben megjelenő fehérvérsejt Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antipszichotikumok, indol származékok. ATC kód: N05A E 03 Feltételezik, hogy a szertindol neurofarmakológiai profilja és antipszichotikus hatása a mezolimbikus dopaminerg neuronok szelektív gátlásán alapul, ami a központi dopamin D2 és szerotonin 5HT2 receptorok, valamint az ?1-adrenerg receptorok gátlásának eredménye. Állatokon végzett farmakológiai vizsgálatok alapján a szertindol gátolja a mezolimbikus ventrális tegmentális (VTA) terület dopaminerg neuronjainak spontán aktivitását, a substantia nigra pars compactában (SNC) lévő dopaminerg neuronokhoz képest több mint 100-szoros szelektivitással. Több antipszichotikum okozhat motoros mellékhatásokat (EPS), aminek kialakulásában az SNC aktivitás gátlása is szerepet játszhat. Az antipszichotikumok a dopamingátlás révén köztudottan növelik a szérum prolaktin szintjét. Ezzel szemben a szertindolt szedő betegek prolaktin szintje mind a rövid, mind a hosszú távú (1 éves) klinikai vizsgálatokban a normál tartományon belül maradt. A szertindol forgalomba hozatala óta azonban esetenként beszámoltak hyperprolaktinaemiáról és a prolaktinhatással összefüggő esetekről. A szertindol nincs hatással a muszkarin és a hisztamin H1 receptorokra. Ezt alátámasztja az ezen receptorokhoz kapcsolódó antikolinerg és szedatív hatás hiánya. A klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos további információk A rutinszerű klinikai alkalmazás mellett végzett, kiterjedt, nemzetközi SCoP (Sertindole Cohort Prospective) vizsgálatban a szertindol és a riszperidon összes okra visszavezethető mortalitását, cardialis biztonságosságát, valamint az öngyilkosságra kifejtett hatását hasonlította össze. A prospektív, randomizált, részben vak vizsgálatot két párhuzamos csoportban (szertindol; n=4930 és riszperidon; n=4928) 4 évig folytatták. A szertindol és riszperidon összes okra visszavezethető mortalitása (elsődleges végpont) nem különbözött. A két kezelési csoportban a halálokok különböztek. A szertindollal kezelt betegek vezető halálozási oka cardialis eredetű volt, a riszperidonnal kezelt csoporthoz képest szignifikánsan nagyobb cardialis mortalitási kockázattal. A szertindollal kezelt csoportban az öngyilkossági kísérletek kockázata kisebb volt, azonban az elkövetett öngyilkosságok kockázatában nem volt szignifikáns különbség a két csoport között. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szertindol a májban metabolizálódik, a terminális felezési idő átlagosan 3 nap. Az adag emelésével a szertindol clearance csökken, átlag mintegy 14 l/h-ra (nőkben a látszólagos clearance kb. 20%-kal alacsonyabb, mint férfiakban; az izomtérfogatra számított clearance a két nemben hasonló). Ismételt adagolásnál a megnövekedett biohasznosulás miatt nagyobb mértékű akkumulációra lehet számítani, mint azt az egyszeri adagolás alapján várnánk. A steady state állapotban viszont a clearance már független az adagtól és a plazma koncentráció a beadott mennyiséggel arányos. Kisebb egyéni különbségek vannak a szertindol farmakokinetikájában, aminek oka a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) polimorfizmusa. Azoknál, akiknél ez az enzim gyengébben működik, a szertindol clearance értéke fele-harmada annyi, mint a CYP2D6 gyors metabolizálóknál. A lassú metabolizálók esetében (a populáció max. 10%-a) így a normál plazmaszint 2-3-szorosa alakulhat ki. Egy adott beteg szertindol vérszintjéből nem lehet a kezelés hatékonyságára következtetni. Az adagolást a kezelés hatékonyságának és tolerálhatóságának megítélése alapján lehet legjobban egyénre szabottan beállítani. Felszívódás A szertindol jól szívódik fel, per os adva a tmax körülbelül 10 óra. A különböző hatáserősségek bioekvivalensek. Ételfogyasztás és alumínium/magnézium alapú antacidumok a szertindol felszívódásának sebességét vagy mértékét nem befolyásolják klinikailag szignifikáns mértékben. Eloszlás A szertindol látszólagos megoszlási térfogata (Vß/F) ismételt adagolás esetén körülbelül 20 l/kg. Mintegy 99,5%-a kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz és ?1-savas glikoproteinhez. Az ajánlott adagokkal kezelt betegekben mért koncentráció-értékek 90%-a 140 ng/ml (~320 nmol/l) alatt volt. A szertindol belép a vörösvértestekbe; a vér/plazma arány 1,0. A szertindol könnyen átjut a vér-agy gáton és a méhlepényen. Biotranszformáció Az emberi plazmában kétféle metabolitot mutattak ki: a dehidroszertindolt (az imidazolidinon gyűrű oxidációjával keletkezik), és a norszertindolt (N-dealkiláció). A dehidroszertindol és a norszertindol koncentrációja steady-state állapotban körülbelül az anyavegyület 80, illetve 40%-a. Az emberi szervezetben elsősorban a szertindol anyavegyülete aktív, a metabolitok farmakológiai hatása nem számottevő. Elimináció A szertindolnak és metabolitjainak kiürülése igen lassú. Az izotóppal jelölt, per os adott szertindol 50-60%-a ürül ki a beadást követő 14. napig. A beadott mennyiség körülbelül 4%-a változatlanul, vagy metabolitként távozik a vizelettel. Az anyavegyület ebből kevesebb, mint 1%-ot tesz ki. A kiválasztás zömében a széklettel történik, az anyavegyület és a metabolitok fennmaradó része ezzel távozik a szervezetből. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben az EKG-n a QT idő megnyúlását tapasztalták, ami feltehetően a késői káliumbeáramlás (Ikr, HERG) gátlásának következménye. Ugyanakkor a nyulak és kutyák cardialis Purkinje rostjaiban a szertindol mellett nem jelentkezett korai utó-depolarizáció. A korai utó-depolarizáció viszont szükségszerű feltétele a Torsades de Pointes kialakulásának. A szertindol nem okozott Torsades de Pointes típusú kamrai arrhythmiát azokban a nyúlszívekben, amelyből az atrio-ventricularis csomót eltávolították, még a kísérleti okokból előidézett súlyos hypokalaemia (1,5 mmol) és bradycardia esetén sem. A QT idő megnyúlására és az arrhythmiára vonatkozó állatkísérletes adatokból azonban csak óvatosan vonhatunk le következtetéseket a humán szervezetre, mivel jelentős fajok közötti eltérések lehetségesek. A szertindol akut toxicitása kismértékű. A krónikus toxicitási vizsgálatokban, patkányban és kutyában (3-5-szörös klinikai expozíció) több tünetet figyeltek meg. Ezek összefüggtek a gyógyszer farmakológiai tulajdonságaival. A reprodukciós állatkísérletek nem jeleztek teratogén hatást. Egy patkányokkal végzett peri/posztnatalis vizsgálatban a kölykök megnövekedett mortalitását, növekedésbeli elmaradását és az utódok fejlődésbeli lemaradását jegyezték fel az anyai hatásokkal összefüggésben olyan dózisok esetén, amelyek a mg/m2 alapon számolt javasolt maximális klinikai dózishoz hasonlók vagy annál alacsonyabbak voltak. A szertindollal kezelt nőstény patkányok utódainál a párzás és fertilitás csökkent. Napi 0,14 mg/ttkg és afölötti dózis esetében a hím patkányok körében kimutatható volt a párzásra és fertilitásra gyakorolt hatás. A kifejlett állatoknál kialakuló reverzibilis fertilitás-csökkenés a szertindol farmakológiai hatására vezethető vissza. A számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban sem volt toxikus. Az egereken és patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok nem utaltak a szertindol klinikai alkalmazásával összefüggésben tumorok kialakulására. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db 4 mg-os; 28 db 12 mg-os, 16 mg-os, és 20 mg-os filmtabletta színtelen, átlátszó UPVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9, 2500 Valby, Dánia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-5605/01 Serdolect 4 mg filmtabletta 30 × OGYI-T-5605/02 Serdolect 12 mg filmtabletta 28 × OGYI-T-5605/03 Serdolect 16 mg filmtabletta 28 × OGYI-T-5605/04 Serdolect 20 mg filmtabletta 28 × 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. 04. 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. 01. 05. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. január 6. 2 OGYÉI/38970/2020 OGYÉI/38973/2020 OGYÉI/38974/2020 OGYÉI/38975/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység A szertindolt szájon át alkalmazva hím egereknél és patkányoknál a termékenység csökkenését mutatták ki a javasolt maximális klinikai dózissal elérhető humán expozícióhoz hasonló vagy annál kisebb szisztémás expozíció mellett. A termékenység felnőtt hímeknél jelentkező károsodása reverzibilis volt, és feltehetőleg az ?1-adrenoreceptor hatásra vezethető vissza. A szertindollal kezelt nőstény patkányok utódainál szintén csökkent a párzás és a fertilitás (lásd 5.3 pont). Embereknél mellékhatásokról számoltak be, mint hyperprolaktinaemia, galactorrhoea, amenorrhoea, merevedési zavar, ejakulációs zavar és ejakuláció képtelensége. Ezek a hatások negatívan befolyásolhatják a nők és/vagy férfiak szexuális funkcióját vagy termékenységét. Amennyiben klinikailag jelentős hyperprolaktinaemia, galactorrhoea és szexuális diszfunkció jelentkezik, az adag csökkentése (amennyiben lehetséges) vagy a kezelés leállítása mérlegelendő. A hatások a kezelés leállítása után reverzibilisek. Terhesség A szertindol terhesség alatti biztonságossága nem bizonyított. Reprodukciós állatkísérletekben a szertindol nem bizonyult teratogén hatásúnak. Patkány peri/posztnatális vizsgálatokban a humán terápiás dózistartományban kimutatható volt az utódok fertilitásának csökkenése (lásd 5.3 pont). A fentiek alapján a szertindol terhesség alatt nem alkalmazható. Ha az antipszichotikumokat (beleértve a Serdolectet is) a terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazzák, a szülést követően az újszülöttben fennáll a mellékhatások, például változó súlyosságú és idejű extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek, kialakulásának kockázata. Előfordultak agitációval, izomtónus fokozódással, izomtónus csökkenéssel, tremorral, aluszékonysággal, respiratoricus distresszel járó esetek, valamint táplálkozási zavarral kapcsolatos mellékhatás-jelentések. Az újszülötteket emiatt alapos megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás Szoptató anyákkal nem végeztek ugyan vizsgálatokat, a szertindol azonban valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe. Amennyiben szertindol kezelés szükséges, úgy megfontolandó a szoptatás megszakítása. | 
