Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb idegrendszeri gyógyszerek, ATC kód: N07XX05

Hatásmechanizmus

Az amifampridin blokkolja a feszültségfüggő káliumcsatornákat, megnyújtva ezzel a praesynapticus sejtmembrán depolarizációját. Az akciós potenciál megnyújtása elősegíti a kalcium transzportját az idegvégződésbe. Az intracellularis kalciumkoncentráció ebből következő emelkedése elősegíti az acetilkolint tartalmazó vesiculák exocytosisát, ami így elősegíti a neuromuscularis transzmissziót.

Ez növeli az izomerőt és a nyugalmi összetett izom akciós potenciál (compound muscle action potential - CMAP) amplitúdóját, 1,69 mV-nak megfelelő (95% CI, 0,60-2,77) összesített súlyozott átlagkülönbséggel.

Farmakodinámiás hatások

Az amifampridin farmakodinámiás profilját számos dózissal vizsgálták. Egy 26, Lambert-Eaton myastheniás szindrómában (LEMS) szenvedő beteggel végzett, prospektív, placebokontrollos, randomizált vizsgálat az amifampridin klinikai hatásosságáról számolt be annak 60 mg-os maximális napi ajánlott dózisa mellett (Sanders et al. 2000). Az összesen 57, LEMS-ben szenvedő beteggel végzett két további vizsgálat nagyobb amifampridin dózisokról közölt eredményeket. 1989-ben McEvoy és munkatársai 12 LEMS-ben szenvedő beteggel végzett, rövid távú vizsgálat eredményeiről számoltak be, amelyek szerint az amifampridin 3 napig, maximum 100 mg /nap dózisban történő alkalmazása hatásosnak bizonyult a LEMS vegetatív és motoros tüneteinek kezelésében. Sanders és munkatársai 1998-ban közöltek adatokat 45 LEMS-ben szenvedő beteg átlagosan 31 hónapig tartó, maximum 100 mg/nap amifampridinnel végzett kezelésének hatásosságáról és biztonságosságáról. Ezért, kivételes esetekben, a nagyobb - napi 80 mg-ot meg nem haladó - adagok is jótékony hatásúak lehetnek, feltéve, hogy a beadás a biztonságosság szempontjából megfelelő ellenőrzés mellett történik. A dózis titrálását 60 mg/napról 80 mg/napra 7 naponta, 5 mg-os emelésekkel ajánlott elvégezni. Az adag emelését abba kell hagyni, ha bármilyen mellékhatás vagy EKG-rendellenesség alakul ki.

Az egyszeri 30 mg-os vagy 60 mg-os amifampridin-foszfát dózis hatását használták a gyógyszer koncentrációja és a szívizom repolarizáció expozíció közötti farmakokinetikai-QTc összefüggés értékelésére egészséges önkénteseken. Ezt az értékelést egy I. fázisú, kettős-vak, randomizált, keresztezett vizsgálatban folytatták le, amely az amifampridin-foszfát fent említett dózisainak EKG-ra gyakorolt hatásait vizsgálta placebóval és moxifloxacinnal (pozitív kontroll) összehasonlítva egészséges, lassú acetilátor férfiaknál és nőknél (n = 52). A szívfrekvencia, a PR és QRS szakasz időtartama alapján az amifampridin-foszfát nem volt hatással a szívfrekvenciára, az atrioventicularis átvezetésre vagy a szív depolarizációjára. Az amifampridin-foszfát adagolását követően egyetlen vizsgálati alanynál sem alakult ki új, klinikailag jelentős morfológiai elváltozás az EKG-n. A QTc intervallum felhasználásával végzett mérések szerint az amifampridin-foszfát nem volt hatással a szívizom repolarizációjára.

Klinikai biztonságosság és hatásosság
Egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált elvonási vizsgálatot végeztek az amifampridin-foszfát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére LEMS-ben szenvedő, 18. életévüket betöltött, felnőtt betegeknél (n=26). A betegek változatlan adagban és gyakoriságban kapták az amifampridin-foszfátot, a randomizálást megelőzően legalább 7 napig. Ebben a négynapos vizsgálatban a betegeket (1:1 arányban) randomizálták amifampridin-foszfát-kezelésre (a beteg számára optimális adagban) vagy placebokezelésre a 0. napon. A kiindulási értékeléseket a 0. napon végezték el. Az elsődleges végpont a beteg összbenyomási (Patient Global Impression, SGI) és a kvantitatív myasthenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) pontszám kiinduláshoz viszonyított változása volt a 4. napon. A másodlagos hatásossági végpont a CGI-I pontszám kiinduláshoz viszonyított változása volt a 4. napon, amelyet a kezelőorvosok határoztak meg. A betegek változatlan adagban alkalmazhattak perifériás hatású kolinészteráz-gátlókat vagy kortikoszteroidokat. Azokat a betegeket, akik a közelmúltban immunmodulátor-terápiában (pl. azatioprin, mikofenolát, ciklosporin) részesültek, rituximabot, intravénás immunglobulin G-t kaptak és plazmaferezisben részesültek, kizárták a vizsgálatból. A betegek medián életkora 55,5 év volt
(tartomány: 31-75 év), és a betegek 62%-a volt nő, 38%-a pedig férfi.

A 4 napos kettős vak leállítási időszakot követően az amifampridin-foszfáttal kezelt betegek izomereje megtartott volt a placebóval kezelt betegekhez képest, akiknek az izomereje romlott. A QMG összpontszám és az SGI kiinduláshoz viszonyított változási pontszám esetében megfigyelt átlagos különbsége a kezelések között rendre -6,54 (95%-os CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) és 2,95 (95%-os CI: 1,53, 4,38; p=0,0003) volt; mindkét érték statisztikailag szignifikáns volt az amifampridin-foszfát javára. Ezenkívül, a 4. napon az orvosok által meghatározott CGI-I pontszámok szignifikáns javulást mutattak az amifampridin-foszfátot továbbra kis kapó betegeknél, a placebóhoz képest (p=0,0020).

Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok kiinduláshoz viszonyított változásainak összefoglalása

Értékelés
Amifampridin (n=13)
Placebo (n=13)
QMG pontszámoka

LS átlagd
0,00
6,54
LS átlagos különbség (95%-os CI)
-6,54 (-9,78, -3,29)

p-értékd
0,0004

SGI pontszámb

LS átlagd
-0,64
-3,59
LS átlagos különbség (95%-os CI)
2,95 (1,53, 4,38)

p-értékd
0,0003

CGI-I pontszámokc

Átlag (szórás)
3,8 (0,80)
5,5 (1,27)
p-értéke
0,0020

a QMG összpontszám-tartomány 0 - 39, 13 tétel, tesztenként 0-3 pont. Magasabb pontszám = súlyosabb tünetek.
b Az SGI egy 7 pontos skála, amely a vizsgálati kezelés hatásaival kapcsolatos összbenyomást értékeli (1=szörnyű - 7=el van ragadtatva).
c A CGI-I egy 7 pontos skála a tünetek, a viselkedés és a funkcionális képességek változásai alapján (1=nagyon sokat javult - 7=nagyon sokat romlott).
d A QMG összpontszámra vonatkozó CFB-t modellezték válaszként, amelynél a kezelés és a kiinduláskor meghatározott QMG voltak a rögzített hatások.
e p-érték a Wilcoxon-féle rangösszeg próba alapján, a kezelések közötti különbségekre vonatkozóan.

Ezt a gyógyszert "kivételes körülmények" között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.

Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás:

Emberben a szájon át alkalmazott amifampridin gyorsan felszívódik 0,6 - 1,3 óra (átlagértékek) múlva elérve a plazma csúcskoncentrációt (Tmax).

Emberekben az amifampridin felszívódásának ütemét és mértékét az étel befolyásolja
(lásd 2. táblázat). A Cmax és az AUC csökkenése és a maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő meghosszabbodása volt megfigyelhető az amifampridin-foszfát étellel együtt történő alkalmazása esetén, az étel nélküli alkalmazásához képest. Étkezés közbeni alkalmazás mellett a Cmax (Tmax) eléréséhez szükséges idő a kétszeresére nőtt. Hasonlóképp a Cmax és az AUC0-? magasabb volt éhomi állapotban, mint étkezést követően. Összességében az étel a Cmax szerinti expozíció átlagosan kb. 44%-ával, az AUC szerinti expozíció pedig kb. 20%-ával lassította és csökkentette az amifampridin felszívódását a geometrikus középarány (táplált-éhomi) alapján.

Az étel-hatás vizsgálatban a plazma látszólagos terminális eliminációs felezési idők egyének közti különbségei 3-4-szeresek voltak. A biohasznosulás a nem metabolizált amifampridin visszanyerése és a vizelet fő 3-N-acetilált amifampridin tartalma alapján nagyjából 93-100%.

2. táblázat: Az amifampridin farmakokinetikai paraméterei étkezés utáni és éhomi állapotban, egy adag amifampridin-foszfát szájon át történő bevétele után

Amifampridin 20 mg
Cmax (ng/ml) átlag (SD), tartomány
AUC0-? (ngh/ml) átlag (SD), tartomány
Tmax (h) átlag(SD), tartomány
t1/2 (h) átlag (SD), tartomány
Éhomi (N=45)
59,1 (34,4),
16-137
117 (76,6),
22,1-271
0,637 (0,247),
0,25-1,5
2,5 (0,73),
1,23-4,31
Étkezés utáni* (N=46)
40,6 (31,3),
2,81-132
109 (76,4),
9,66-292
1,31 (0,88),
0,5-4,0
2,28 (0,704),
0,822-3,78
* Standardizált magas zsírtartalmú étel fogyasztása

Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a NAT enzimek összesített metabolikus acetilációs aktivitása és a NAT2 genotípus jelentősen befolyásolta a szisztémás amifampridin-expozíciót. A NAT gének erősen polimorfok, és a lassútól a gyorsig terjedő sebességtartományban változó acetilációs aktivitási fenotípust eredményeznek. Az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, meghatározás szerint gyors acetilátoroknak minősültek azok a résztevők, akiknél a koffein metabolit arány 0,3 felett volt, és lassú acetilátoroknak azok, akiknél 0,2 alatt volt. Az amifampridin-expozíció lényegesen nagyobb volt lassú, mint gyors acetilátorokban. A lassú és gyors acetilátorok között mindegyik dózisszinten statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az amifampridin
farmakokinetikai paramétereinél (Cmax, AUC0-?, t1/2 és látszólagos clearance). Ebben a vizsgálatban a lassú acetilátorok több mellékhatást tapasztaltak, mint a gyors acetilátorok. A biztonságossági profil ebben a vizsgálatban megfelel az amifampridinnel kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatásoknak.

3. táblázat: Az amifampridin farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei egészséges önkénteseknél, egyszeri (5-30 mg-os) per os dózisok adása után, lassú és gyors acetilátor fenotípus esetén

Amifampridin dózis (mg)
5
10
20

30

Alanyok (N)
6
6
6
6
6
6
6
6
Acetilátor fenotípus
Gyors
Lassú
Gyors
Lassú
Gyors
Lassú
Gyors
Lassú
Amifampridin farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei

AUC0-t
(ngˇóra/ml)
2,89
30,1
9,55
66,3
24,7
142
43,5
230
AUC0--?
(ngˇóra/ml)
3,57
32,1
11,1
68,9
26,2
146
45,2
234
Cmax (ng/ml)
3,98
17,9
9,91
34,4
16,2
56,7
25,5
89,6
Tmax (óra)
0,750
0,830
0,805
1,14
1,04
1,07
0,810
1,29
t 1/2 (óra)
0,603
2,22
1,21
2,60
1,23
2,93
1,65
3,11
Az átlagos koffein-acetilátor arány erre a 12, négy emelkedő dózist kapó alanyra vonatkozóan (sorrendben) 0,408 volt a gyors és 0,172 volt a lassú acetilátor típus esetén.

Eloszlás

Az amifampridin eloszlását patkányokon tanulmányozták. Izotóppal jelölt [14C] amifampridin szájon át történő adását követően a radioaktív anyag a gyomor-bélrendszerből gyorsan felszívódik, és a testben széles körben eloszlik. A szövetekben mért koncentráció általában hasonló vagy nagyobb, mint a plazmában mért koncentráció. A legnagyobb koncentráció a kiválasztó szervekben (máj, vese és gyomor-bél rendszer) és néhány mirigyes szövetben (könny-, nyál-, nyáktermelő-, agyalapi- és pajzsmirigyben) mérhető.

Biotranszformáció

Humán in vitro és in vivo vizsgálatok alapján az amifampridin egy fő 3-N-acetilált amifampridin metabolittá alakul.

Elimináció

Emberben az amifampridin 93,2 - 100%-a vizeletben, amifampridin formájában (19%) és a 3-N-acetilált amifampridin metabolitként (74,0-81,7%) választódik ki, a bevételt követő 24 órán belül. A plazma eliminációs felezési idő nagyjából 2,5 óra az amifampridin, és 4 óra a 3-N-acetilált amifampridin metabolit esetén.

Az amifampridin teljes clearance-e elsősorban N-acetiláció útján megy végbe, és az acetilátor fenotípusnak nagyobb hatása van az amifampridin egyéni metabolizmusára és eliminációjára, mint a vese általi eliminációnak (lásd 4. táblázat).

Vesekárosodás

Az amifampridin-expozíció rendszerint magasabb vesekárosodott betegeknél, mint azoknál, akiknek egészséges a veseműködése. Mindazonáltal a NAT2 fenotípus nagyobb hatást fejt ki az egyéni amifampridin-expozícióra, mint a vesefunkció állapota (lásd 4. táblázat). Az amifampridin AUC0-? szerinti expozíciója legfeljebb 2-szer magasabb volt a lassú acetilálóknál és legfeljebb 3-szor magasabb a súlyos vesekárosodásbam szenvedő gyors acetilálóknál, mint az egészséges veseműködésű alanyoknál. A Cmax szerinti expozíciót acetilációs státusztól függetlenül csak marginálisan befolyásolta a vesekárosodás.

Ezzel szemben a 3-N-acetil metabolit expozíciós szintjét nagyobb mértékben befolyásolta a vesekárosodás, mint az amifampridinét. A 3-N-acetil metabolit AUC0-? szerinti expozíciója legfeljebb 6,8-szer volt magasabb a lassú acetilálóknál, és legfeljebb 4-szer volt magasabb a súlyos vesekárosodásban szenvedő, gyors acetilálóknál, mint az egészséges veseműködésű alanyoknál. A Cmax szerinti expozíciót acetilációs státusztól függetlenül csak marginálisan befolyásolta a vesekárosodás. Bár a metabolit nem hat a káliumcsatornákra, az akkumuláció miatti lehetséges célon kívüli (off-target) hatások nem ismertek.

4. táblázat: Az amifampridin átlagos farmakokinetikai paraméterei normális és károsodott veseműködésű alanyoknál egyszeri 10 mg per os adagolását követően, lassú és gyors acetilátor fenotípusoknál

Normális
Enyhén károsodott
Közepesen károsodott
Súlyosan károsodott
Betegszám (N)
4
4
4
4
4
4
4
4
NAT2 fenotípus
Gyor
s
Lass ú
Gyors
Lassú
Gyors
Lassú
Gyors
Lassú
Az amifampridin átlagos PK paraméterei

AUC 0-? (ngˇh/ml)

10,7

59,1

16,1

81,3

14,3

126

32,8

119

Cmax (ng/ml)

7,65

38,6

11,1

33,5

8,33

52,5

9,48

44,1

Tmax (óra)

0,44

0,43

0,88

0,88

0,51

0,55

0,56

0,63
t1/2 (óra)

1,63

2,71

1,86

2,95

1,72

3,89

1,64

3,17
A 3-N-acetil amifampridin átlagos PK paraméterei

AUC 0 -? (ngˇh/ml)

872

594

1264

1307

2724

1451

3525

4014

Cmax (ng/ml)

170

115

208

118

180

144

164

178

Tmax (óra)
1,13
0,75
1,44
1,38
2,00
1,13
1,63

2,81

t 1/2 (óra)
4,32
4,08
5,35
7,71
13,61
6,99
18,22

15,7

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre az amifampridin farmakokinetikájára vonatkozó adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők esetén nem állnak rendelkezésre az amifampridin farmakokinetikájára vonatkozó adatok (lásd 4.2 pont).

Eddig még nem vizsgálták az életkornak az amifampridin farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányokon végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatokban 10 mg/kg-ig nem figyeltek meg légzőrendszerrel kapcsolatos hatást, illetve 40 mg/kg-ig központi idegrendszerrel kapcsolatos hatást.
A patkányokon és kutyákon végzett, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban központi és autonóm idegrendszeri hatásokat, máj- és vesetömeg-növekedést, valamint cardialis hatásokat (másodfokú atrioventricularis blokk) figyeltek meg. Az állatokon végzett vizsgálatokban nem érték el a humán expozíció biztonságossági határait, az alkalmazott állatmodellek szenzitivitása miatt.
Egy kétéves étrendi karcinogenitási vizsgálatban az amifampridin a patkányoknál mindkét nemnél a Schwannomák, és a nőstényeknél az endometrium carcinomák előfordulási gyakoriságának kicsi, de statisztikailag szignifikáns, dózisfüggő növekedését okozta. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.
A standard in vitro és in vivo vizsgálatsorozatban az amifampridin nem volt genotoxikus.
Az amifampridin reproduktív és fejlődési toxicitást értékelő állatkísérleteket patkányokon és nyulakon 75 mg/kg/nap dózisokig folytatták. Az amifampridinnak legfeljebb 75 mg/kg/nap dózisokig nem volt a termékenységre gyakorolt mellékhatása hím és nőstény patkányoknál, és a kezelt állatok utódainak születés utáni fejlődésére vagy termékenységére nem volt hatással. Egy amifampridinnel kezelt vemhes patkányokon végzett perinatális/posztnatális reproduktív vizsgálatban a halvaszületett utóddal rendelkező anyák százalékos arányának dózisfüggő emelkedését (16,7% - 20%) figyelték meg 22,5 mg/kg/nap és 75 mg/kg/nap dózisnál (ami a Cmax alapján a 80 mg/nap humán adag 1,1 és 2,7-szerese). Egy vemhes nyulakon végzett hasonló vizsgálatban legfeljebb 57 mg/kg/nap dózisoknál a közvetlenül a születést megelőzően végzett értékelés során nem volt az embriofötális életképességre gyakorolt hatás.