Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A légzőrendszerre ható egyéb készítmények; ATC kód: R07AX30

Hatásmechanizmus

A CFTR fehérje egy klorid-csatorna, amely több szerv epithelialis sejtjeinek felszínén megtalálható. A F508del mutáció többféle módon befolyásolja a CFTR fehérjét, elsősorban a cellularis feldolgozást és transzportot károsítja, ami csökkenti a CFTR mennyiségét a sejtfelszínen. A sejtfelszínt elérő kis mennyiségű F508del-CFTR fehérjét alacsony csatornanyitási valószínűség jellemzi (károsodott a csatorna kapuzási funkciója). A lumakaftor közvetlenül az F508del-CFTR-re hatva korrigálja a CFTR működését azáltal, hogy javítja a cellularis feldolgozást és transzportot, növelve ezzel a működő CFTR mennyiségét a sejtfelszínen. Az ivakaftor potenciálja a CFTR-t, ami a sejtfelszíni CFTR fehérje csatornanyitási (vagyis kapuzási) valószínűségének növelésével elősegíti a fokozott kloridtranszportot. A lumakaftor és az ivakaftor együttes hatásának köszönhetően megnövekszik a sejtfelszíni
F508del-CFTR mennyisége és javul a működése, ami fokozott kloridion-transzportot eredményez. Nem ismert a pontos mechanizmus, amellyel a lumakaftor javítja a F508del-CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, illetve amellyel az ivakaftor potenciálja az F508del-CFTR-t.

Farmakodinámiás hatások

A verejték kloridszintjére gyakorolt hatások

A verejték kloridszintjében az önmagában alkalmazott lumakaftor, illetve az ivakaftorral kombinációban alkalmazott lumakaftor hatására létrejövő változást egy kettős vak, placebokontrollos II. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeket vontak be. Ebben a vizsgálatban 10, (a F508del-CFTR mutációt homozigóta formában hordozó) beteg fejezte be az önmagában, 12 óránként adott 400 mg lumakaftorral 28 napon át végzett kezelést, amelyet ezt követően 250 mg ivakaftor 12 óránkénti, további 28 napon át történő alkalmazásával egészítettek ki, és 25, (az F508del mutáció homozigóta vagy heterozigóta formáját hordozó) beteg fejezte be a placebóval végzett kezelést. A 12 óránként önmagában adott 400 mg lumakaftorral, illetve placebóval végzett kezelés közötti különbség, melyet a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetéhez képest a 28. napra bekövetkezett átlagos változás alapján értékeltek, statisztikailag szignifikáns, -8,2 mmol/l (95%-os CI: -14, -2) volt. A 12 óránként adott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor-kombinációval, illetve placebóval végzett kezelés közötti különbség, melyet a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetéhez képest az 56. napra bekövetkezett átlagos változás alapján értékeltek, statisztikailag szignifikáns, -11 mmol (95%-os CI: -18, -4) volt.

A 809-109. vizsgálatban (lásd: Klinikai hatásosság és biztonságosság), amelybe olyan 6-< 12 éves betegeket vontak be, akik F508del-CFTR mutációt hordoztak homozigóta formában, a verejték kloridszintjében a 24. hétre placebóhoz képest bekövetkezett abszolút változás tekintetében a kezelések közötti különbség (legkisebb négyzetösszegek átlaga) -24,9 mmol/l volt (névleges p < 0,0001). A verejték kloridszintjében a 15. napra, illetve a 4. hétre a placebóhoz képest bekövetkezett abszolút változás tekintetében a kezelések közötti különbség (legkisebb négyzetösszegek átlaga) -20,8 mmol/l volt (95%-os CI: -23,4, -18,2; névleges p < 0,0001).

A FEV1-értékben bekövetkezett változások

A kettős vak, placebokontrollos, II. fázisú vizsgálatban, amelybe CF-ban szenvedő 18 éves és idősebb beteget vontak be, az önmagában vagy ivakaftorral kombinációban adott lumakaftor hatására a ppFEV1-értékben bekövetkezett változásokat is értékelték. A 12 óránként önmagában adott 400 mg lumakaftorral és placebóval végzett kezelés közötti különbség a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás formájában értékelve -4,6 százalékpont (95%-os CI: -9,6, 0,4) volt a vizsgálat kezdetétől a 28. napig, 4,2 százalékpont (95%-os CI: -1,3, 9,7) a vizsgálat kezdetétől az
56. napig és 7,7 százalékpont (95%-os CI: 2,6, 12,8; statisztikailag szignifikáns) a 28. naptól az
56. napig (miután a lumakaftor-monoterápiát ivakaftorral egészítették ki).

A szívfrekvencia csökkenése

A 24 hetes, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatok során a kiindulási értékhez képest 6 ütés/perces maximális csökkenést figyeltek meg az átlagos szívfrekvenciában az 1. napon és a 15. napon, az adag beadása után nagyjából 4-6 óra elteltével. Ezekben a vizsgálatokban a 15. nap után nem ellenőrizték a szívfrekvenciát az adag beadása utáni időszakban. A 4. héttől az adag beadása előtti átlagos szívfrekvenciában bekövetkezett csökkenés 1-2 ütés/perc között mozgott a kiindulási értékhez képest a humakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a kezelés alatt 50 ütés/perc alatti szívfrekvencia fordult elő, 11% volt a lumakaftor/ivakaftorkombinációval kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél 4,9% volt.

A szív elektrofiziológiája

A QT-szakasz részletes klinikai vizsgálatában, melynek során napi egyszer 600 mg lumakaftor/12 óránként 250 mg ivakaftor vagy napi egyszeri 1000 mg lumakaftor/12 óránként 450 mg ivakaftor alkalmazását vizsgálták, nem figyeltek meg számottevő változást a QTc-intervallumban vagy a vérnyomásban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő, a CFTR génen F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegekkel végzett vizsgálatok

A lumakaftor/ivakaftor hatásosságát a CFTR génen a F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél két randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során értékelték, melybe 1108, klinikailag stabil állapotú CF-ban szenvedő beteget vontak be, akik közül 737 beteget randomizáltak lumakaftor/ivakaftor-kombinációra, és kezeltek ezzel a kombinációval. A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1:1 arányban randomizálták naponta egyszer 600 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor 12 óránkénti vagy 400 mg lumakaftor 12 óránként/250 mg ivakaftor 12 óránként történő alkalmazására, illetve placebo alkalmazására. A betegek zsírtartalmú étellel bevéve, 24 héten át szedték a vizsgálati gyógyszert a számukra rendelt CF elleni terápiák (például bronchodilatátorok, inhalációs antibiotikumok, dornáz-alfa és hypertoniás sóoldat) mellett. Ezekből a vizsgálatokból a betegek átkerülhettek egy vak jellegű kiterjesztett vizsgálatba.

A 809-103. vizsgálat során 549, 12 éves és idősebb (átlagos életkor: 25,1 év), CF-ban szenvedő beteget értékeltek, akinél a várt FEV1 százalékos értéke (ppFEV1) 40-90 között volt (az átlagos ppFEV1 60,7 volt a vizsgálat kezdetén [tartomány: 31,1-94,0]). A 809-104. vizsgálat során 559, 12 éves és idősebb (átlagos életkor: 25,0 év) beteget értékeltek, akiknél a szűréskor a ppFEV1-érték 40-90 között volt (az átlagos ppFEV1 60,5 volt a vizsgálat kezdetén [tartomány: 31,3-99,8]). Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében kolonizáció szerepelt olyan mikroorganizmusokkal, mint a Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa vagy Mycobacterium abscessus, illetve akiknél 3 vagy több alkalommal fordultak elő kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (GOT [ASAT] vagy GPT [ALAT], AP, GGT eléri vagy meghaladja az ULN háromszorosát vagy az összbilirubinszint eléri vagy meghaladja az ULN kétszeresét).

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest a 24. hétre bekövetkezett abszolút változás volt. Az egyéb hatásossági változók közé tartozott a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett relatív változás, a BMI-ben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett abszolút változás, a CFQ-R légzőrendszeri doménjében a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett abszolút változás, a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest a 24. hétre legalább 5%-os relatív változást elérő betegek aránya, valamint a 24. hétig fellépő pulmonalis exacerbatiók száma (beleértve a hospitalizációt vagy iv. antibiotikus terápiát igénylő exacerbatiókat is).

A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelés mindkét vizsgálatban a ppFEV1-érték statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte (lásd 6. táblázat). A ppFEV1-érték átlagos javulása gyorsan (a 15. napon) jelentkezett, és a 24 hetes kezelési időszak alatt mindvégig fennmaradt. A 15. napon a 12 óránként alkalmazott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor-kombinációval, illetve placebóval végzett kezelések közötti különbség a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (95%-os CI) tekintetében 2,51 százalékpont volt a 809-103. és 809-104. vizsgálat összevont adatai alapján (P < 0,0001). A ppFEV1-értékben javulást figyeltek meg, függetlenül az életkortól, a betegség súlyosságától, a nemtől és a földrajzi régiótól. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett III. fázisú vizsgálatokba 81 olyan beteget vontak be, akiknél a ppFEV1-érték a vizsgálat kezdetén 40 alatti volt. Ebben az alcsoportban hasonló volt a kezelések közötti különbség, mint amit a legalább 40-es ppFEV1-értékkel rendelkezőknél megfigyeltek. A 24. héten a 12 óránként alkalmazott 400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftorkombinációval, illetve placebóval végzett kezelések közötti különbség a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetéhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (95%-os CI) tekintetében a 809-103. és 809-104. vizsgálat összevont adatai alapján 3,39 százalékpont (P = 0,0382) volt a 40 alatti ppFEV1-értékkel rendelkező betegeknél és 2,47 százalékpont (P < 0,0001) a legalább 40-es ppFEV1 -értékkel rendelkező betegeknél.

6. táblázat: A 809-103. vizsgálat és a 809-104. vizsgálat elsődleges és fő másodlagos kimeneteli mutatóinak összefoglalása*

809-103. vizsgálat
809-104. vizsgálat
Összevontan (809-
103. és 809104. vizsgálat)

Placebo (n = 184)
400 mg LUM
12 óránként/2
50 mg IVA
12 óránként
(n = 182)
Placebo (n = 187)
400 mg
LUM
12 óránként /250 mg IVA
12 óránként
(n = 187)
Placebo (n = 371)
400 mg
LUM
12 óránkén t/250 mg IVA
12 óránkén
t
(n = 369)
A ppFEV1-érté kben a 24. héten tapasztalt abszolút változás (százalékpon
t)
Kezelések közötti különbség
-
2,41
(P = 0,0003)
-
2,65
(P = 0,0011)

-
2,55
(P < 0,0001
)

Csoporton belüli változás
-0,73
(p = 0,216 8)
1,68 p = 0,0051)
-0,02
(p = 0,973 0)
2,63 p < 0,0001)
-0,39
(p < 0,349 4)
2,16
(p < 0,0001
)
A ppFEV1-érté kben a 24. héten tapasztalt relatív változás (%)
Kezelések közötti különbség
-
4,15
(p = 0,0028)
-
4,69
(p = 0,0009)

-
4,4
(p < 0,0001
)

Csoporton belüli változás
-0,85
(p = 0,393 4)
3,3
(p = 0,0011)
0,16
(p = 0,879 3)
4,85
(p < 0,0001)
-0,34
(p = 0,637 5)
4,1
(p < 0,0001
)
A BMI-ben a 24. héten tapasztalt abszolút változás (kg/m2)
Kezelések közötti különbség
-
0,13
(p = 0,1938)
-
0,36
(p = 0,0001)

-
0,24
(p = 0,0004
)

Csoporton belüli változás
0,19
(p = 0,006 5)
0,32
(p < 0,0001)
0,07
(p = 0,289 2)
0,43
(p < 0,0001)
0,13
(p = 0,006 6)
0,37
(p < 0,0001
)
A CFQ-R
légzőrendsze ri
doménjének pontszámába n a 24. héten tapasztalt abszolút változás (pont)
Kezelések közötti különbség
-
1,5
(P = 0,3569)
-
2,9
(P = 0,0736)
-
2,2
(P = 0,0512
)

Csoporton belüli változás
1,1
(p = 0,342 3)
2,6
(p = 0,0295)
2,8
(p = 0,015 2)
5,7
(p < 0,0001)
1,9
(p = 0,021 3)
4,1
(p < 0,0001
)
A ppFEV1-érté kben a 24. héten ? 5%-os relatív változást mutató betegek aránya
%
25%
32%
26%
41%
26%
37%

Esélyhány ados
-
1,43
(p = 0,1208)
-
1,90
(p = 0,0032)
-
1,66
(p = 0,0013
)

809-103. vizsgálat
809-104. vizsgálat
Összevontan (809-
103. és 809104. vizsgálat)

Placebo (n = 184)
400 mg LUM
12 óránként/2
50 mg IVA
12 óránként
(n = 182)
Placebo (n = 187)
400 mg
LUM
12 óránként /250 mg IVA
12 óránként
(n = 187)
Placebo (n = 371)
400 mg
LUM
12 óránkén t/250 mg IVA
12 óránkén
t
(n = 369)
A 24. hétig bekövetkezet t pulmonalis exacerbatiók száma
Eseménye k száma
(előfordulá s 48 hétre vonatkozta tva)
112 (1,07)
73 (0,71)
139 (1,18)
79 (0,67)
251 (1,14)
152 (0,70)

Relatív kockázat
-
0,66
(p = 0,0169)
-
0,57
(p = 0,0002)
-
0,61
(p < 0,0001
)
* Valamennyi vizsgálat során hierarchikus statisztikai próbákat végeztek mindegyik aktív kezelési karon az elsődleges és másodlagos végpontok vs. Placebo tekintetében; mindegyik lépésnél a statisztikai szignifikancia feltétele volt a 0,0250-es vagy ennél alacsonyabb p-érték, és hogy minden korábbi próba esetében is teljesüljön ez a szignifikancia-szint.
A hierarchikus statisztikai próbák során igazolt statisztikai szignifikanciát jelzi.

A 24. héten a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest szignifikáns mértékben magasabb volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél nem következett be pulmonalis exacerbatio. Az összevont elemzésben a 24. hétig előfordult exacerbatiók relatív kockázata a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt vizsgálati alanyoknál (400 mg lumakaftor/250 mg ivakaftor 12 óránként; n = 369) 0,61 (P < 0,0001) volt, ami 39%-os csökkenést jelent a placebóhoz képest. Az évenkénti eseménygyakoriság, 48 hétre évesítve 0,70 volt a lumakaftor/ivakaftor-csoportban és 1,14 a placebo-csoportban. A lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett kezelés a placebóhoz képest szignifikáns mértékben, 61%-kal csökkentette a hospitalizációt igényelő exacerbatiók kockázatát (relatív kockázat = 0,39, P < 0,0001; 48 heti eseménygyakoriság 0,17 a lumakaftor/ivakaftor kombnáció, és 0,45 a placebo esetében), valamint 56%-kal csökkentette az intravénás antibiotikumok alkalmazását igénylő exacerbatiók előfordulását (relatív kockázat = 0,44,
P < 0,0001; 48 heti eseménygyakoriság a lumakaftor/ivakaftor esetében 0,25, a placebo esetében pedig 0,58). Ezeket az eredményeket az egyes vizsgálatok során végzett hierarchikus statisztikai próbák keretében nem tekintették statisztikailag szignifikánsnak.

Hosszú távú biztonságossági és hatásossági, gyógyszerváltással végzett ("rollover") vizsgálat

A 809-105. vizsgálat egy III. Fázisú, párhuzamos csoportos, multicentrikus, gyógyszerváltással végzett ("rollover"), kiterjesztett vizsgálat volt, amelybe 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeket vontak be a 809-103. vizsgálatból és a 809-104. vizsgálatból. Ezt a kiterjesztett vizsgálatot a lumakaftor/ivakaftor-kombinációval végzett hosszú távú kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére tervezték. Az 1108 beteg közül, akik a 809-103. vizsgálatban vagy a 809104. vizsgálatban bármilyen kezelésben részesültek, 1029 (93%) beteg kapta az aktív kezelés adagjait
(600 mg lumakaftor naponta egyszer/250 mg ivakaftor 12 óránként vagy 400 mg lumakaftor 12 óránként/250 mg ivakaftor 12 óránként) a 809-105. vizsgálat során további 96 héten át (vagyis összesen legfeljebb 120 héten át). E kiterjesztett vizsgálat elsődleges hatásossági elemzésébe a 809105. vizsgálat 72. hetéig kapott adatokat vonták be, és szenzitivitási elemzést végeztek a 809105. vizsgálat 96. hetéig kapott adatokkal.

A 809-103. vizsgálatban vagy a 809-104. vizsgálatban lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél a 809-105. vizsgálat folyamán további 96 héten át tartó hatást figyeltek meg a vizsgálat megkezdéséhez képest. Azoknál a betegeknél, akiket placebóról az aktív kezelésre állítottak át, hasonló változásokat figyeltek meg, mint amelyeket a 809-103. vizsgálatban vagy a 809104. vizsgálatban lumakaftor/ivakaftor-kombinációval kezelt betegeknél észleltek (lásd a
6. táblázatot). A 809-105. vizsgálatból származó eredményeket az 1. ábra és a 7. táblázat mutatja be.

1. ábra: A várt FEV1 százalékos értékében a vizsgálat kezdetéhez képest az egyes vizitekre bekövetkezett abszolút változás

Kiind. 15. 4. 8. 16. 24. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Kiterj. Na
p hét hét hét hét 15. nap 8. hét 16. hét 24. hét 36. hét 48. hét 60. hét 72. hét 84. hét 96. hét
Vizit

400 mg LUM 12 óránként/250 mg IVA 12 óránként
Placebo/400 mg LUM 12 óránként/250 mg IVA 12 óránként Placebo

A 809-103., 809-104. és 809-105. vizsgálatokból kapott adatok

7. táblázat: A lumakaftor/ivakaftor hosszú távú hatása a 809-105. Vizsgálatban*

Áttérés placebóról
12 óránként adott 400 mg lumakaftor/
12 óránként adott 250 mg ivakaftor kezelésre
(n = 176)**
400 mg lumakaftor
12 óránként/
250 mg ivakaftor 12 óránként (n = 369)
Kiindulás és végpont
Átlag (SD)
Legkisebb négyzet-
összegek átlaga
(95%-os CI)
P-érté k
Átlag (SD)
Legkisebb négyzet-
összegek átlaga
(95%-os C
I)
P-érték
Kiindulási ppFEV1
60,2
(14,7)

60,5
(14,1)

A ppFEV1-értékben a kiindulási értékhez képest tapasztalt abszolút változás (százalékpont)
A kiterjesztett vizsgálat
72. hete

(n = 134)
1,5
(0,2; 2,9)

0,0254

(n = 273)
0,5
(-0,4; 1,5)

0,2806
A kiterjesztett vizsgálat
96. hete

(n = 75)
0,8
(-0,8; 2,3)

0,3495

(n = 147)
0,5
(-0,7; 1,6