Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Az IG 10% átlátszó vagy enyhén opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga oldat. Az oldat pH-ja 4,6-5,1, ozmolalitása 240-300 mOsm/kg. Az rHuPH20 átlátszó, színtelen oldat. Az oldat pH-ja 6,5-8,0, ozmolalitása 290-350 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBaxalta Innovations GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A HyQvia egy két injekciós üvegből álló gyógyszer, az egyik injekciós üvegben humán normál immunglobulin (immunglobulin 10% vagy IG 10%), a másik injekciós üvegben pedig rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) van. Humán normál immunglobulin (SCIg)* 100 mg humán normál immunglobulint (legalább 98%-os tisztaságú IgG-t) tartalmaz 1 ml oldat 2,5 g humán normál immunglobulint tartalmaz a 25 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg 5 g humán normál immunglobulint tartalmaz az 50 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg 10 g humán normál immunglobulint tartalmaz a 100 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg 20 g humán normál immunglobulint tartalmaz a 200 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg 30 g humán normál immunglobulint tartalmaz a 300 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg Az IgG alosztályok eloszlása (hozzávetőleges értékek): IgG1 ? 56,9% IgG2 ? 26,6% IgG3 ? 3,4% IgG4 ? 1,7% A maximális IgA-tartalom 140 mikrogramm/ml. *Humán donorok plazmájából készült. Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) 160 egységet tartalmaz 1 ml rekombináns humán hialuronidáz 200 egység rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz az 1,25 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg 400 egység rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz a 2,5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg 800 egység rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz az 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg 1600 egység rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz a 10 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg 2400 egység rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz a 15 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg Ismert hatású segédanyagok: • Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) Az rHuPH20 egy 447 aminosavból álló tisztított glikoprotein, amit kínaihörcsög-petefészeksejtekben (CHO) állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. • Nátrium (klorid és foszfát formájában) 4,03 mg nátriumot tartalmaz ml-enként a rekombináns humán hialuronidáz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Humán normál immunglobulin (IG 10%) injekciós üveg Glicin Injekcióhoz való víz Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) injekciós üveg Nátrium-klorid Dinátrium-foszfát Humán albumin Dinátrium-etiléndiamin-tetraacetát Kalcium-klorid Nátrium-hidroxid (a pH-beállításhoz) Sósav (a pH-beállításhoz) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Pótló terápia felnőtt, gyermek és serdülő (0-18 éves) betegek számára: • Primer immunhiányban (PID) károsodott ellenanyag-termeléssel (lásd 4.4 pont). • Szekunder immunhiányos (SID) állapotokban olyan betegeknél, akik súlyos vagy visszatérő fertőzésekben szenvednek, akiknél hatástalannak bizonyul az antimikrobiális kezelés és vagy igazolt specifikus antitestválasz-elégtelenség (proven specific antibody failure, PSAF)* vagy 4 g/l alatti szérum-IgG-szint áll fenn. *PSAF = az IgG-antitest-szint pneumococcus poliszacharidot és polipeptidet tartalmazó antigén vakcinák hatására bekövetkező legalább 2-szeres emelkedésnek elmaradása. Immunmoduláns terápia felnőtt, gyermek és serdülő (0-18 éves) betegek számára: • Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiával (CIDP) élő betegek fenntartó kezelésére, IVIg-gel történő stabilizációt követően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápia megkezdését és monitorozását olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott az immunhiányos állapotok/CIDP kezelésében.A gyógyszert subcutan (sc.) kell alkalmazni. A dózis és az adagolási rend az indikációtól függ. Az adott beteg farmakokinetikai (PK) és klinikai válasza alapján a dózis személyre szabására lehet szükség. A testtömegen alapuló adagolás alultáplált, illetve túlsúlyos betegeknél módosítást igényelhet. A következő adagolási rendek iránymutatásként szolgálnak. Adagolás Pótló terápia PID esetén Betegek, akik korábban még nem kaptak immunglobulin-terápiát 6 g/l-es mélyponti szint eléréséhez 0,4-0,8 g/ttkg/hónap nagyságrendű dózis szükséges. A dinamikus egyensúlyi szint tartásához 2-4 hetes adagolási gyakoriság szükséges. A mélyponti IgG-szinteket a fertőzések incidenciájához igazodva kell mérni és elemezni. A fertőzések gyakoriságának csökkentése érdekében előfordulhat, hogy növelni kell a dózist, és magasabb mélyponti IgG-szintet kell megcélozni (> 6 g/l). A terápia elkezdésekor javasolt, hogy az első infúziók adagolási gyakoriságát folyamatosan nyújtsák hetenkénti dózisról 3 vagy 4 hetenkénti dózisra. Az IG 10% összesített havi dózisát el kell osztani hetenkénti, 2 hetenkénti stb. dózisokra a HyQvia-terápia tervezett adagolási gyakorisága szerint. Betegek, akik korábban intravénás immunglobulint (IVIg) kaptak Azoknál a betegeknél, akiket most állítanak át közvetlenül IVIg-ról, illetve akik régebben kaptak IVIg-t, és ismert annak dózisa, ezt a gyógyszert a korábbi IVIg-terápiájukkal azonos dózisban és azonos gyakorisággal kell beadni. Amennyiben a beteg korábban 3 hetes adagolási rendet követett, akkor úgy lehet áttérni 4 hetes adagolási gyakoriságra, hogy az egy hétre eső dózis ne változzon. Betegek, akik korábban subcutan immunglobulint (SCIg) kaptak A gyógyszer kezdeti dózisa megegyezik az SCIg-kezelés dózisával, de 3 vagy 4 hetenkénti adagolási gyakoriságra módosítható. Az első infúziót egy héttel az előző immunglobulin-terápia utolsó dózisa után kell beadni. Pótló terápia szekunder immunhiányos állapot (SID) esetén A javasolt dózis 3-4 hetente 0,2-0,4 g/ttkg. Az IgG mélyponti szintjét a fertőzések incidenciájához igazodva kell mérni és elemezni. A fertőzések elleni optimális védelem elérése érdekében szükség szerint módosítani kell a dózist, tartósan fennálló fertőzésben szenvedő betegeknél dózisnövelésre lehet szükség, míg azoknál a betegeknél, akiknél tartósan nem fordul elő fertőzés, a dóziscsökkentés mérlegelhető. Immunmoduláns terápia CIDP esetén A terápia megkezdése előtt ki kell számítani az egy hétre eső dózist, ami a tervezett dózis és a tervezett adagolási intervallum (hetek száma) hányadosa. A HyQvia jellemző adagolási intervalluma 3-4 hét. Az ajánlott subcutan dózis 0,3-2,4 g/ttkg havonta, 1 vagy 2 alkalommal, 1 vagy 2 nap alatt beadva. A dózis beállításakor elsősorban a beteg klinikai válaszát kell figyelembe venni. A kívánt klinikai válasz eléréséhez szükség lehet a dózis módosítására. Klinikai állapotromlás esetén a dózis az ajánlott maximális havi 2,4 g/ttkg-ra emelhető. Ha a beteg klinikailag stabil, szükség lehet a dózis rendszeres csökkentésére annak megállapítására, hogy a betegnek továbbra is szüksége van-e IG-terápiára. Annak biztosítása érdekében, hogy a beteg jól tolerálja a gyógyszert, a teljes dózis eléréséig olyan dózistitrálási ütemterv ajánlott, ami lehetővé teszi a dózis fokozatos, idővel történő növelését (bevezetési, "ramp-up" szakasz). A dózistitrálás időszakában a kiszámított HyQvia-dózist és az ajánlott adagolási időközöket kell követni az első és a második infúzió során. A kezelőorvos döntésének függvényében azon betegeknél, akik jól tolerálták az első 2 infúziót, a további infúziókat szakaszosan növekvő dózissal és adagolási intervallummal lehet beadni, figyelembe véve a térfogatot és a teljes infúziós időt. Meg kell fontolni a gyorsított bevezetést, ha a beteg jól tolerálja a subcutan (sc.) infúziós térfogatokat és az első 2 infúziót. A legfeljebb 0,4 g/ttkg dózisokat bevezetési időszak nélkül is be lehet adni, ha a beteg elfogadható mértékben tolerálja. A betegeknek stabil dózisban* kell kapniuk az IVIg-t. A gyógyszerrel végzett kezelés megkezdése előtt ki kell számítani az egy hétre eső dózist, ami az utolsó IVIg-dózis és az IVIg adagolási intervallum (hetek száma) hányadosa. A kiindulási dózis és az adagolási gyakoriság megegyezik a beteg korábbi IVIg-kezelésével. A HyQvia jellemző adagolási intervalluma 4 hét. Az ennél ritkábban IVIg-t (4 hétnél hosszabb intervallum) kapó betegeknél az adagolási intervallum átállítható 4 hétre, fenntartva ugyanazt az egy hónapra eső IgG-dózist. A kiszámított egy heti dózist (1. infúzió) az alábbi táblázatban leírtak szerint az utolsó IVIg-infúzió után 2 héttel kell beadni. Egy héttel az első dózis után a következő hétre eső dózist kell beadni (2. infúzió). A bevezetési időszak az adagolási intervallumtól és a tolerálhatóságtól függően akár 9 hétig is eltarthat (1. táblázat). *(A betegek IgG-infúzióinak adagolási intervallumában a ± 7 napos, illetve az egy hónapra eső dózisában a ± 20%-os eltérés stabil dózisnak minősül.) 1. táblázat: Javasolt dózistitrálási ütemterv IVIg-ről HyQvia infúzióra való váltáskor Hét* Infúzió sorszáma Adagolási intervallum Példa: 100 g négyhetente 1. nincs infúzió 2. 1. infúzió 1 heti dózis 25 g 3. 2. infúzió 1 heti dózis 25 g 4. 3. infúzió 2 heti dózis 50 g 5. nincs infúzió 6. 4. infúzió 3 heti dózis 75 g 7. nincs infúzió 8. nincs infúzió 9. 5. infúzió 4 heti dózis 100 g (a teljes dózis elérése) *Az 1. infúzió az utolsó IVIg-dózis után 2 héttel kezdődik. Egy infúziós napon az infúzió maximális térfogata nem haladhatja meg az 1200 ml-t a ? 40 kg testtömegű betegeknél és a 600 ml-t a < 40 kg-os betegeknél. Abban az esetben, ha a dózis meghaladja a napi maximális határértéket vagy a beteg nem tolerálja az infúziós térfogatot, akkor a dózis több napon át is beadható olyan osztott dózisokban, amelyek között 48-72 óra eltelik, hogy az infúziós folyadék a beadási hely(ek)ről felszívódhasson. A dózis legfeljebb 3 beadási helyen is beadható, az infúzió térfogata egy beadási helyen legfeljebb 600 ml (vagy a tolerált mennyiség) lehet. Három beadási hely esetén a térfogat beadási helyenként legfeljebb 400 ml lehet. Gyermekek és serdülők Pótló terápia Gyermekek és serdülők (0-18 évesek) esetében az adagolási rend ugyanaz, mint a felnőtteknél. A dózis a testtömeg szerint van megadva, és a klinikai kimenetel szerint kell módosítani. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Immunmoduláns terápia Gyermekek és serdülők (0-18 évesek) esetében az adagolási rend ugyanaz, mint a felnőtteknél. A dózis a kiszámított, egy hétre eső dózis szerint van megadva, és a klinikai kimenetel szerint kell módosítani. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Az alkalmazás módja Ez a gyógyszer kizárólag subcutan alkalmazható, ne adja be intravénásan! Minden egyes IG 10% injekciós üveg a hozzá tartozó megfelelő mennyiséget tartalmazó rHuPH20szal együtt kerül forgalomba (lásd 6.5 pont). Az rHuPH20 injekciós üveg teljes tartalmát be kell adni függetlenül attól, hogy az IG 10% injekciós üveg tartalmát teljes egészében, vagy csak részben adják be. A gyógyszer 2 komponensét egymás után kell beadni, ugyanazon a subcutan tűn keresztül, az rHuPH20-szal kezdve, majd utána következik az IG 10%. Példa: A betegnek 110 gramm (g) HyQvia alkalmazása javasolt. Ehhez 3 db 30 g és 1 darab 20 g oldatot tartalmazó injekciós üveg szükséges a HyQvia IG 10% komponensének teljes, 110 g/1100 ml dózisához. Az rHuPH20 térfogata (3×15 ml + 1×10 ml) = 55 ml lesz. Ha a dózis meghaladja a 120 got, akkor az beadható több napon, osztott dózisokban, a dózisok között 48-72 órát hagyva az infúziós folyadék felszívódására az infúziós hely(ek)en. Immunglobulin - például HyQvia - subcutan beadása közben vagy után is előfordulhat szivárgás az infúzió beadása helyén. Érdemes fontolóra venni hosszabb (12 mm-es vagy 14 mm-es) tű és/vagy több infúziós hely használatát. A más méretű tűre való áttérést a kezelőorvosnak kell felügyelnie. Otthoni kezelés Amennyiben a HyQvia subcutan infúziót otthoni kezelés keretében használják, a terápiát olyan orvosnak kell elindítania és monitoroznia, aki járatos a betegek otthoni kezelésre való betanításában. A beteg vagy gondozója számára részletes útmutatást kell adni az infúziós technikákról, az infúziós pumpa vagy fecskendős pumpa használatáról, a kezelési napló vezetéséről, az esetleges súlyos mellékhatások felismeréséről, valamint a szükséges teendőkről, ha ilyenek fellépnek. A HyQvia beadható a teljes terápiás dózisban legfeljebb 3 infúziós helyre, legfeljebb 4 hetente. Az infúziós helyek számát és a gyakoriságot a térfogat, a teljes infúziós idő és a tolerálhatóság figyelembevételével kell beállítani, hogy a beteg egy hétre eső dózisa ne változzon. Ha a beteg kihagy egy dózist, azt minél hamarabb pótolni kell, majd megfelelően folytatni kell az ütemezett terápiát. Eszközzel segített infúzió-beadás Az IG 10% komponenst egy pumpa segítségével kell beadni. Az rHuPH20 beadását el lehet végezni kézzel vagy infúziós pumpával. Ahhoz, hogy a beteg infúzióbeadási helyenként 300 ml/óra sebességgel tudja beadni az infúziót, egy 24G méretű tűre lehet szükség. Ugyanakkor használhatók kisebb átmérőjű tűk is, ha alacsonyabb sebességek is elfogadhatók. Az 1,25 ml-es rHuPH20 injekciós üveg tartalmának felszívásához 18-22 G méretű tűt kell használni, hogy elkerüljük a dugótörmelék képződését és bejutását az üvegbe vagy a tű lumenébe. Az összes többi méretű injekciós üveg tartalmának felszívásához bármilyen tű vagy tű nélküli eszköz használható. Infundálási hely A gyógyszer infundálásának javasolt helyei a hasfal középső vagy felső része és a combok. Ha 2 infundálási helyet használnak, akkor azoknak a test ellentétes oldalain kell lenniük. Ha három infundálási helyet használnak, azoknak legalább 10 cm távolságra kell lenniük egymástól. A csontos kiemelkedések és a hegek területeit kerülni kell. Egy lokalizált fertőzés szétterjedésének potenciális kockázata miatt a gyógyszert nem szabad fertőzött vagy akut gyulladásos területre, illetve annak közelébe beadni. Kerülje a küldök 5 cm-es környékét. Infundálási sebesség Javasolt, hogy az rHuPH20-at állandó sebességgel adják be, és az IG 10% beadásának sebességét ne növeljék a javasolt értékek fölé, különösen akkor, ha a beteg most kezdte a HyQvia-terápiát. Először az rHuPH20 oldat teljes dózisát kell beadni 1-2 ml/perc (vagy 60-120 ml/óra) per infúziós hely sebességgel, vagy ahogy a beteg tolerálja. Az rHuPH20 beadásától számított 10 percen belül el kell kezdeni az adott beadási helyre jutó IG 10% teljes dózisának infúzióját ugyanazon a subcutan tűn keresztül. Az IG 10% esetében az alábbi infundálási sebességek javasoltak beadási helyenként. 2. táblázat: Az IG 10% javasolt infundálási sebessége infundálási helyenként Beteg testtömege < 40 kg Beteg testtömege ? 40 kg Időtartam (perc) Első 2 infúzió (ml/óra/infúzió beadási hely) További 2-3 infúzió (ml/óra/infúzió beadási hely) Első 2 infúzió (ml/óra/infúzió beadási hely) További 2-3 infúzió (ml/óra/infúzió beadási hely) 10 perc 5 10 10 10 10 perc 10 20 30 30 10 perc 20 40 60 120 10 perc 40 80 120 240 Maradék infúzió 80 160 240 300 Ha a beteg tolerálja a kezdeti infúziókat az adott beadási helyre jutó teljes dózissal és maximális sebességgel, akkor a kezelőorvos és a beteg közös mérlegelése alapján fontolóra vehető a további infúziók beadási sebességének növelése. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére és előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A HyQvia-t nem szabad intravénásan vagy intramuszkulárisan beadni. A készítmény hatóanyagával (IgG) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont). Humán immunglobulinokkal szembeni túlérzékenység, különösen az IgA-hiány azon nagyon ritka eseteiben, amikor a beteg szervezetében IgA-ellenes antitestek vannak. A hialuronidázzal vagy az rHuPH20-szal szembeni ismert szisztémás túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ha a HyQvia-t véletlenül érbe adják be, a betegnél sokk léphet fel. Be kell tartani a 4.2 pontban leírt javasolt infundálási sebességeket. Az infundálás teljes ideje alatt a beteg szoros monitorozása szükséges, különösen azok esetében, akik most kezdik a terápiát. Bizonyos mellékhatások gyakrabban fordulhatnak elő, ha a beteg először kap humán normál immunglobulint, vagy nagyon ritkán olyankor is, amikor a beteget másik humán normál immunglobulin-készítményre állítják át, illetve ha az előző infúzió óta hosszabb idő telt el. A lehetséges szövődmények gyakran elkerülhetők az alábbiakkal: • A készítményt első alkalommal lassan kell beadni (lásd 4.2 pont). • Az infundálás teljes ideje alatt a beteg szoros monitorozása szükséges, hogy nem jelentkezik-e valamilyen tünet. Különösen azokat a betegeket szükséges az első infúzió alatt és az azt követő órában a potenciális nemkívánatos jelek felismerése érdekében monitorozni, akik a humán normál immunglobulin-kezelésben első ízben részesülnek, akiket valamilyen alternatív immunglobulin-készítményről váltottak át, illetve akkor, ha az előző infúzió óta hosszabb idő telt el. Minden más beteget a beadás után legalább 20 percen keresztül megfigyelés alatt kell tartani. Ha a kezelést otthon végzik, akkor rendelkezésre kell állnia egy másik felelős személynek, aki képes kezelni a mellékhatásokat, illetve segítséget tud hívni egy súlyos mellékhatás esetén. Az otthoni kezelést végző betegeket és/vagy az ápolójukat (segítőjüket) meg kell tanítani a túlérzékenységi reakciók korai tüneteinek felismerésére. Mellékhatás esetén vagy csökkenteni kell a beadás sebességét, vagy le kell állítani az infúziót. A szükséges kezelés a mellékhatás jellegétől és súlyosságától függ. Sokk esetén azonnal le kell állítani az infúziót, és a sokkos beteget kezelni kell. Klinikai vizsgálatok során nem észleltek krónikus bőrelváltozásokat. A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy számoljanak be minden krónikus gyulladásról vagy indurációról, illetve olyan gyulladásról, amely az infúzió beadásának helyén alakul ki, és néhány napnál tovább fennáll. IG 10% készítmény elleni túlérzékenység A valódi túlérzékenységi reakciók ritkák. Különösen az anti-IgA antitestekkel rendelkező betegeknél fordulhatnak elő, akiket rendkívül óvatosan kell kezelni. Az anti-IgA antitestekkel rendelkező olyan betegek esetében, akiknél a SCIg készítménnyel történő kezelés marad az egyetlen lehetőség, a HyQvia-val való kezelést kizárólag szoros orvosi felügyelet alatt szabad végezni. Ritkán előfordulhat, hogy a humán normál immunglobulin anaphylaxiás reakcióval kísért vérnyomásesést vált ki, akár még olyan beteg esetében is, aki korábban jól tolerálta a humán normál immunglobulin kezelést. • Ha a betegnél magas a kockázat, az allergiás reakciók veszélye miatt a gyógyszerkészítményt csak olyan helyen szabad beadni, ahol rendelkezésre állnak az esetleges életveszélyes reakciók kezeléséhez szükséges feltételek. • A beteget tájékoztatni kell az anaphylaxia/túlérzékenység korai tüneteiről (urticaria, pruritus, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotonia). • A reakció súlyosságától és a bevett orvosi gyakorlattól függően az ilyen reakció premedikációval esetleg megelőzhető. • A humán immunglobulinnal szembeni ismert anaphylaxiás reakciót, ill. túlérzékenységet fel kell tüntetni a beteg dokumentációjában. Az rHuPH20-szal szembeni túlérzékenység Ha az rHuPH20 beadásakor bármilyen gyanú merül fel allergiás vagy anaphylaxiaszerű reakcióra, akkor az infúziót azonnal le kell állítani, és standard orvosi kezelést kell kezdeni, ha szükséges. Az rHuPH20 immunogenitása Klinikai vizsgálatokban HyQvia-kezelésben részesülő betegeknél az rHuPH20 komponenssel szembeni, nem neutralizáló és neutralizáló antitestek kialakulásáról számoltak be. Fennáll a lehetősége, hogy az ilyen antitestek keresztreakcióba lépnek az endogén hialuronidázzal, amiről ismert, hogy expresszálódik a felnőtt férfiak heréjében, mellékheréjében és spermájában. Nem ismert, hogy ezeknek az antitesteknek van-e valamilyen klinikai jelentősége embereknél (lásd 4.8 pont). Thromboembolisatio Az immunglobulinok alkalmazása artériás és vénás thromboemboliás eseményekkel társult, ideértve a myocardialis infarctust, stroke-ot, mélyvénás thrombosist és pulmonalis embolisatiót is. Az immunglobulinok alkalmazása előtt a betegeket megfelelően hidratálni kell. Óvatosan kell eljárni a thromboemboliás események szempontjából már fennálló kockázati tényezőkkel rendelkező betegek esetében (pl. idősebb életkor, hypertonia, diabetes mellitus és anamnesisben szereplő vascularis betegség vagy thromboticus epizódok, szerzett vagy örökölt thrombophiliás rendellenességek, tartós immobilizáció, súlyos hypovolemia, a vér viszkozitását növelő betegségek). A hyperviscositas által veszélyeztetett betegeknél monitorozni kell a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket, és vizsgálni kell a vér viszkozitását. Ismert kockázati tényezők hiányában is előfordulhat thrombosis. A betegeket tájékoztatni kell a thromboemboliás események első tüneteiről, pl. légszomj, valamely végtag fájdalma és duzzanata, helyi neurológiai rendellenességek, mellkasi fájdalom, és fel kell őket szólítani, hogy ilyen tünetek észlelése esetén azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. Haemolyticus anaemia Az immunglobulin-készítmények vércsoportok (pl. A, B, D) elleni antitesteket tartalmaznak, amelyek haemolysinként viselkedhetnek. Ezek az antitestek a vörösvértest epitópokhoz kötődnek (ami a direkt antiglobulin teszt [Coombs-teszt] pozitív eredményeként észlelhető), és ritka esetben haemolysist is okozhatnak. Az immunglobulin-készítményeket kapó betegeknél monitorozni kell a haemolysis klinikai jeleit és tüneteit. Asepticus meningitis szindróma (AMS) Asepticus meningitis szindróma előfordulásáról számoltak be IVIg- és SCIg-kezeléssel összefüggésben; a tünetek általában az immunglobulin-kezelés utáni néhány órán belül, esetleg 2 napon belül jelentkeznek. A betegeket tájékoztatni kell az első tünetekről, amelyek közé a következők tartoznak: erős fejfájás, nyakmerevség, álmosság, láz, fénykerülés, hányinger és hányás. Az immunglobulin-kezelés leállítása az AMS néhány napon belüli, szövődmények nélküli remisszióját eredményezheti. A liquorvizsgálatok gyakran pozitívak, néhány ezer sejt/mm3 értékig pleocytosist mutatva, túlnyomóan a granulocyta sorozatból, és emelkedett fehérjeszintek láthatók néhány száz mg/dl értékig. AMS gyakrabban fordulhat elő nagy dózisú (2 g/ttkg) IVIg-kezelés esetén. A forgalomba hozatal után gyűjtött adatok alapján nem figyeltek meg egyértelmű korrelációt az AMS és a magasabb dózisok között. Nőknél az AMS magasabb incidenciáját tapasztalták. Szerológiai vizsgálatok megzavarása Az immunglobulinok beadása után különféle, passzívan átvitt antitestek szintje átmenetileg megemelkedik a beteg vérében, ami félrevezető pozitív eredményeket adhat szerológiai vizsgálatokban. Erythrocyta felszíni antigének elleni antitestek (pl. A, B, D) passzív átvitele megzavarhatja néhány vörösvértest-antitestekre irányuló szerológiai vizsgálat eredményét, pl. direkt antiglobulin teszt (DAT, direkt Coombs teszt). Immunglobulin-készítmények alkalmazása fals pozitív eredményt adhat olyan vizsgálatok esetében, amelyekben a gombás fertőzések diagnosztizálása a béta-D-glükánok detektálásán alapul. Ez a jelenség a készítmény beadását követően hetekig fennállhat. Átvihető ágensek A humán normál immunglobulin és a humán szérum albumin (az rHuPH20 stabilizátora) humán plazmából készül. A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek okozta fertőzések megelőzésére szolgáló szokásos óvintézkedések közé tartozik a donorok szelektálása, az egyes vérminták és plazmakészletek szűrése bizonyos fertőzésmarkerekre, valamint a vírusok inaktiválására/eltávolítására szolgáló hatékony lépések beiktatása a gyártási eljárásba. Humán vérből vagy plazmából készült gyógyszerek alkalmazása esetén mindezek ellenére sem zárható ki teljes bizonyossággal a fertőző ágensek átvitele. Ugyanez érvényes ismeretlen vagy új vírusokra és más kórokozókra. Az óvintézkedések hatásosnak számítanak a burokkal rendelkező vírusok, például a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B-vírus (HBV) és a hepatitis C-vírus (HCV), valamint a burokkal nem rendelkező hepatitis A-vírus (HAV) és a B19-parvovírus esetében. Megnyugtató klinikai bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozólag, hogy az immunglobulinokkal nem kerül átvitelre hepatitis A-vírus, illetve B19-parvovírus, és feltételezhető, hogy az antitesttartalom fontos szerepet játszik a virális biztonságban. Nátriumtartalom Az IG 10% komponens gyakorlatilag nátriummentes. Az rHuPH20 injekciós üvegenként az alábbi mennyiségekben (mg) tartalmaz nátriumot: 1,25 ml mennyiség 5,0 mg nátriumot tartalmaz, 2,5 ml mennyiség 10,1 mg nátriumot tartalmaz, 5 ml mennyiség 20,2 mg nátriumot tartalmaz, 10 ml mennyiség 40,3 mg nátriumot tartalmaz, 15 ml mennyiség 60,5 mg nátriumot tartalmaz. Ez megfelel a WHO által ajánlott napi 2 g maximális nátriumbevitel 0,25-3%-ának felnőtteknél. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre, gyermekekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a gyógyszerrel kapcsolatos egyes mellékhatások, pl. szédülés (lásd 4.8. pont), korlátozhatják. Azoknak a betegeknek, akiknél a kezelés során mellékhatások jelentkeznek, meg kell várniuk ezek megszűnését, mielőtt gépjárművet vezetnének vagy gépeket kezelnének. 4.9 Túladagolás Nem ismertek a túladagolás következményei. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák Az immunglobulin a beadása után legalább 6 héten, legfeljebb 3 hónapon keresztül ronthatja az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák - pl. kanyaró, rubeola, mumps és varicella - hatásosságát. Ezen gyógyszer beadása után 3 hónapnak el kell telnie, mielőtt élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinát adnak be a betegnek. Kanyaró esetében a hatásosságnak ez a csökkenése akár 1 évig is eltarthat. Ezért a kanyaró vakcinát kapó betegeknél meg kell vizsgálni az antitest-státuszt. Gyermekek és serdülők A felsorolt kölcsönhatások felnőttekre, gyermekekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A HyQvia leggyakrabban jelentett mellékhatásai a helyi reakciók voltak. A leggyakrabban jelentett szisztémás mellékhatások: fejfájás, kimerültség, hányinger és pyrexia. Ezen mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. IG 10% A következő mellékhatások fordulhatnak elő esetenként: hidegrázás, fejfájás, szédülés, láz, hányás, allergiás reakciók, hányinger, arthralgia, alacsony vérnyomás és mérsékelt derékfájdalom. Ritkán előfordulhat, hogy a humán normál immunglobulinok hirtelen vérnyomásesést okoznak, és nagyon ritkán anaphylaxiás sokk is előfordulhat, még olyankor is, ha a betegnél korábbi beadások alkalmával nem jelentkezett túlérzékenység. Gyakran előfordulhatnak helyi reakciók a beadás helyén: duzzanat, érzékenység, kivörösödés, induratio, helyi forróság, viszketés, véraláfutás és bőrkiütés. Humán normál immunglobulinnal kapcsolatban beszámoltak a következőkről: átmeneti asepticus meningitis, átmeneti haemolyticus reakciók, a szérum kreatininszint emelkedése és/vagy akut veseelégtelenség, lásd 4.4 pont. IVIg- és SCIg-készítmények alkalmazásakor ritkán megfigyeltek thromboemboliás reakciókat, például: myocardialis infarctus, stroke, pulmonalis embolisatio, illetve mélyvénás thrombosis. rHuPH20 Subcutan alkalmazott folyadékok és gyógyszerek diszperziójának és abszorbeálásának elősegítésére szolgáló, subcutan beadott rHuPH20 használatával kapcsolatban hasonló készítmények esetében a forgalomba hozatal után leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: enyhe reakciók az infúzió helyén, például erythema és fájdalom. Oedemáról leggyakrabban olyankor számoltak be, amikor nagy volumenű folyadék subcutan beadására került sor. Az rHuPH20 elleni antitestek Egy pivotális PID vizsgálat 83 résztvevője közül 13 alanynál fejlődtek ki az rHuPH20-hoz kötődni képes antitestek legalább egyszer a klinikai vizsgálat időtartama alatt. Ezek az antitestek nem tudták semlegesíteni az rHuPH20-at. Nem tudtak kimutatni időbeli összefüggést a mellékhatások és az anti-rHuPH20 antitestek jelenléte között. A mellékhatások száma vagy súlyossága nem nőtt azoknál a betegeknél, akikben az rHuPH20-szal szembeni antitestek fejlődtek ki. Az rHuPH20 készítményt kapó 132 beteg közül összesen 16-nál alakultak ki az rHuPH20-hoz kötődő antitestek legalább egyszer a 196 utánkövetési betegévre kiterjedő CIPD klinikai vizsgálatok alatt. Egy betegnél a neutralizáló antitestek titere átmenetileg megnövekedett egyetlen mérés során a 3 éves utánkövetési időszakban. Nem azonosítottak hatásossági vagy biztonságossági problémát a neutralizáló antitestekre való pozitivitás előfordulásával kapcsolatban. Az átvihető kórokozókkal kapcsolatos biztonságosságot illetően lásd a 4.4 pontot. A mellékhatások táblázatos felsorolása A HyQvia biztonságosságát 4 olyan klinikai vizsgálatban értékelték (160602, 160603, 160902 és 161101), amelyben 124 egyedi, primer immunhiányban (PID) szenvedő beteg vett részt, akik összesen 3202 infúziót kaptak, valamint 2 olyan klinikai vizsgálatban (161403 és 161505), amelyben 100 egyedi, gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiában (CIDP) szenvedő beteg vett részt, akik összesen 3188 infúziót kaptak. Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás (szervrendszer és preferált megnevezés szint) szerint készült. Az infúziónkénti előfordulási gyakoriságokat a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrend szerint kerülnek megadásra. A gyógyszermellékhatások (ADR) a megbízó értékelése alapján kerültek kiválasztásra. A táblázatban minden (az első adagolás során vagy azt követően előforduló) ADR szerepel, függetlenül a vizsgáló által megállapított összefüggéstől. Az egyes előnyben részesített kifejezéseket az elemzés céljából összevonták. 3. táblázat: A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során HyQviaval kezelt betegeknél jelentett mellékhatások betegenkénti vagy infúziónkénti gyakorisága MedDRA szervrendszer szerinti osztályozás Gyógyszermellékhatások Betegenkénti gyakoriság Infúziónkénti gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Asepticus meningitis Nem ismert Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori Gyakori Szédülés Gyakori Nem gyakori Migrén Gyakori Nem gyakori Remegés Gyakori Nem gyakori Paraesthesia Gyakori Nem gyakori MedDRA szervrendszer szerinti osztályozás Gyógyszermellékhatások Betegenkénti gyakoriság Infúziónkénti gyakoriság Cerebrovascularis történés és ischaemiás stroke Nem gyakori Ritka Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Sinus tachycardia és tachycardia Gyakori Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Vérnyomás-emelkedés és hypertonia Nagyon gyakori Nem gyakori Hypotonia Gyakori Ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Gyakori Ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Nagyon gyakori Gyakori Hasi fájdalom, alhasi fájdalom, fájdalom a has felső részén, hasi érzékenység Nagyon gyakori Gyakori Hasmenés Nagyon gyakori Nem gyakori Hányás Nagyon gyakori Nem gyakori Abdominalis distensio Gyakori Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Erythema Gyakori Gyakori Pruritus Gyakori Nem gyakori Bőrkiütés, erythematosus, macularis, maculo-papularis és papularis kiütés Gyakori Nem gyakori Urticaria Gyakori Nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Gyakori Nem gyakori Arthralgia Nagyon gyakori Nem gyakori Végtagi diszkomfort és végtagfájdalom Gyakori Nem gyakori Hátfájás Gyakori Nem gyakori Ízületi merevség Nem gyakori Nem gyakori Musculoskeletalis mellkasi fájdalom Gyakori Nem gyakori Lágyékfájdalom Gyakori Ritka Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Hemosiderinuria Gyakori Ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók • Lokális reakciók (összesítve) Nagyon gyakori Nagyon gyakori - Kellemetlenség, fájdalom az infúzió helyén, fájdalom az injekció helyén, fájdalom és érzékenység a szúrás helyén Nagyon gyakori Gyakori - Erythema az infúzió helyén, erythema az injekció helyén Nagyon gyakori Gyakori - Oedema az infúzió helyén, oedema az injekció helyén, duzzanat az infúzió helyén, duzzanat az injekció helyén, (helyi) duzzanat Nagyon gyakori Gyakori - Pruritus az infúzió helyén, pruritus az injekció helyén, pruritus a punkciós helyen és vulvovaginalis pruritus Nagyon gyakori Gyakori - Infúzióval összefüggő reakció Gyakori Nem gyakori - Véraláfutás az infúzió helyén, véraláfutás az injekció helyén, Gyakori Nem gyakori MedDRA szervrendszer szerinti osztályozás Gyógyszermellékhatások Betegenkénti gyakoriság Infúziónkénti gyakoriság haematoma az infúzió helyén, haematoma az injekció helyén, vérzés az infúzió helyén, és véraláfutás az érszúrás helyén - Reakció az infúzió helyén, reakció az injekció helyén és reakció a szúrás helyén Gyakori Nem gyakori - Terime az infúzió helyén, terime az injekció helyén, csomó az infúzió helyén Gyakori Nem gyakori - Infúzió helyének elszíneződése Gyakori Nem gyakori - Kiütés az infúzió helyén és kiütés az injekció helyén Gyakori Nem gyakori - Induratio az infúzió helyén, induratio az injekció helyén Gyakori Nem gyakori - Melegség az infúzió helyén Gyakori Ritka - Paraesthesia az infúzió helyén, paraesthesia az injekció helyén Gyakori Ritka - Gyulladás az infúzió helyén Gyakori Ritka - Forróságérzés és pyrexia Nagyon gyakori Gyakori - Folyadékszivárgás az infúzió beadási helyén Nem ismert Nem ismert - Influenzaszerű megbetegedés Nem ismert Nem ismert Asthenia, kimerültség, lethargia és rossz közérzet Nagyon gyakori Gyakori Hidegrázás Gyakori Nem gyakori Oedema, perifériás oedema és duzzanat (szisztémás) Gyakori Nem gyakori Lokális oedema, perifériás duzzanat és bőroedema Gyakori Nem gyakori Gravitációs oedema, genitalis oedema, scrotumduzzanat és vulvovaginalis duzzanat Gyakori Nem gyakori Égő érzés Nem gyakori Nem gyakori Hiperhydrosis Gyakori Ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Pozitív direkt Coombs-teszt és pozitív Coombs-teszt Gyakori Ritka Bizonyos mellékhatások ismertetése A pivotális klinikai vizsgálatokban leggyakrabban megfigyelt lokális reakciók közé tartozott az infúzió beadásának helyén jelentkező fájdalom, erythema és oedema. A lokális reakciók többsége enyhe súlyosságú volt és magától megszűnt. A PID vizsgálatokban 2 esetben fordult elő súlyos lokális mellékhatás (fájdalom és duzzanat az infúzió helyén), a CIDP-vizsgálatokban pedig 4 eset volt súlyos (extravasatio, gyulladás és pruritus az infúzió helyén és az infúzió helyén jelentkező reakció). A PID vizsgálatokban 2 esetben fordult elő átmeneti genitalis oedema; az egyik minősült súlyosnak, amely abból adódott, hogy a gyógyszer a hasfali infundálási helyről a környező szövetekbe diffundált. A CIDP vizsgálatokban egy esetben fordult elő enyhe genitalis oedema (péniszduzzanat). Nem észleltek olyan bőrreakciót, amely ne rendeződött volna a klinikai vizsgálatok során. Gyermekek és serdülők PID A 160603. számú pivotális vizsgálatban a 24 gyermek- és serdülőkorú betegből 2 főnél volt az anti-rHuPH20 antitestek összesített titere ?160. Egyiküknél sem voltak jelen neutralizáló antitestek. Egy Európában végzett prospektív, IV. fázisú, multicentrikus vizsgálatban 42 gyermek- és serdülőkorú (2 és <18 év közötti) beteget értékeltek, akik korábban immunglobulin-terápiában részesültek (161504. számú vizsgálat). Nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályokat. Az anti-rHuPH20 antitestek kötődését vizsgálva egyetlen beteg sem mutatott pozitivitást (titer ?160 volt). A HyQvia biztonságosnak és tolerálhatónak bizonyult PID-ben szenvedő gyermekek és serdülők (2 és <18 év közöttiek) körében. Klinikai vizsgálatok eredményei hasonló biztonságossági profilt mutatnak a felnőtt és a gyermekbetegek esetében a mellékhatások jellegében, gyakoriságában, súlyosságában és reverzibilitásában egyaránt. CIDP A HyQvia-t nem értékelték klinikai vizsgálatokban CIDP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú (0- 18 éves) betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport (humán normál immunglobulin): immunszérumok és immunglobulinok: immunglobulinok, normál humán, ATC-kód: J06BA01 Hatásmechanizmus Ennek a gyógyszernek az IG 10% komponense fejt ki terápiás hatást. Az rHuPH20 elősegíti (facilitálja) az IG 10% diszperzióját és abszorpcióját. A humán normál immunglobulin főként immunglobulin G-t (IgG) tartalmaz, fertőző ágensek elleni opszonizáló és neutralizáló antitestek széles spektrumával. A humán normál immunglobulin a normál populációban jelenlévő IgG antitesteket tartalmazza. Rendszerint legalább 1000 donációból származó, összegyűjtött humán plazmából készítik. IgG alosztályainak megoszlása szorosan arányos a natív humán plazmáéval. A megfelelő dózisban alkalmazott humán normál immunglobulin visszaállíthatja a kórosan alacsony IgG szinteket a normál tartományba. A pótló terápiától eltérő indikációkban a hatásmechanizmus nem teljesen tisztázott, de magába foglalja az immunmoduláns hatásokat. A rekombináns humán hialuronidáz a humán hialuronidáz oldható rekombináns formája, amely a hialuronsav átmeneti depolimerizálása révén növeli a bőr alatti szövetek permeabilitását. A hialuronsav egy poliszacharid, amely megtalálható a kötőszövetek intercellularis mátrixában. A hialuronsavat a szervezetben természetes módon is jelenlévő enzim, a hialuronidáz depolimerizálja. Az intersticiális mátrix stabil szerkezeti komponenseitől eltérően a hialuronsavnak nagyon gyors a körforgása: felezési ideje kb. 0,5 nap. A HyQvia rHuPH20 komponense helyileg fejti ki hatását. A hialuronidáz hatásai reverzibilisek, és a subcutan szövet permeabilitása 24-48 órán belül helyreáll. Klinikai hatásosság és biztonságosság PID A HyQvia hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú vizsgálatban (160603) értékelték, amelyben 83, primer immunhiányban (PID) szenvedő beteg vett részt. A betegek 3 vagy 4 hetente kaptak kezelést, összesen 12 hónapig (egy rövid titrálási időszakot követően). A dózist a korábbi, intravénásan alkalmazott IG 10% (320-1000 mg/ttkg/4 hét) alapján számították ki, és egyénileg korrigálták, hogy az egész vizsgálat alatt fennmaradjanak a megfelelő IgG-szintek. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a HyQvia-kezelés alatt a validált, akut, súlyos bakteriális fertőzések évenkénti előfordulási aránya 0,025 volt (az egyoldalas 99%-os konfidenciaintervallum felső határa 0,046). A fertőzések teljes előfordulási aránya a HyQvia-kezelés alatt alacsonyabb volt, mint a 3 hónapos intravénás IG 10% kezelés alatt: Az összes fertőzés évesített előfordulási arányának pontbecslése a HyQvia esetében 2,97 volt (95%-os CI: 2,51-3,47), az intravénás IG 10% infúziók esetében pedig 4,51 (95%-os CI: 3,50-5,69). Majdnem az összes vizsgálati alany tartani tudta ugyanazt az adagolási intervallumot a HyQvia-val, mint amit az intravénás kezelés alatt tartottak. A 83 alanyból 78 alany (94%) tartotta ugyanazt a 3 vagy 4 hetes adagolási intervallumot, egy alanynál 4-ről 3-ra, egy alanynál 4-ről 2-re, és egy alanynál 3-ról 2 hétre csökkentették az adagolási intervallumot (2 alany kilépett még a titrálási időszakban). A HyQvia esetében a havonkénti infúziós helyek számának mediánértéke 1,09 volt, ami kissé alacsonyabb, mint az ugyanezen vizsgálatban használt intravénás IG 10% infúziós helyek számának mediánértéke (1,34), és jelentősen alacsonyabb, mint a vizsgálatban a subcutan beadott IG 10% infúziós helyek számának mediánértéke (21,43). Hatvanhat (66) olyan beteg, aki sikeresen befejezte a pivotális III. fázisú vizsgálatot, részt vett egy, a PID kezelésére alkalmazott HyQvia hosszú távú biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának értékelésére végzett kiterjesztett vizsgálatban (160902). A PID-ben szenvedő betegek teljes kombinált expozíciója a két vizsgálatot tekintve 187,69 betegév volt. Felnőttek esetében a leghosszabb expozíció 3,8 év, gyermekek esetében pedig 3,3 év volt. CIDP 161403-as vizsgálat (ADVANCE-1): Egy multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban 132 felnőtt, CIDP-ben szenvedő betegnél értékelték a relapszus megelőzésére szolgáló, a teljes terápiás dózis 2-4 hetente történő öninjekciózását lehetővé tevő, fenntartó terápiaként alkalmazott HyQvia hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát. A vizsgálatba a szűréskor ?18 éves (férfi és nő) betegeket vontak be, akik dokumentáltan rendelkeztek a CIDP határozott vagy valószínűsíthető, az Európai Neurológiai Egyesületek Szövetsége/Perifériás Ideg Egyesület (European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society, EFNS/PNS) 2010-es kritériumai szerinti diagnózisával. Minden bevonható személy korábban már reagált az IgG-kezelésre (a neurológiai tünetek és hiányosságok részleges vagy teljes megszűnésével), és stabil dózisban kapta az IVIg-kezelést a havi 0,4-2,4 g/ttkg kumulatív dózisnak megfelelő dózistartományban, intravénás alkalmazással, a szűrést megelőzően legalább 12 hétig. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik relapszust tapasztaltak, aminek meghatározása ?1 pont növekedés az sc. kezelés előtti kiindulási pontszámhoz képest 2 egymást követő korrigált Gyulladásos Neuropathia Oka és Kezelése (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, INCAT) egészségkárosodási pontszámban, amit kevesebb mint hét nap különbséggel vettek fel. Az elsődleges végpontnak a társuló események és hiányzó kimeneteli értékek kezelése céljából alkalmazott, megfelelő post-hoc stratégiákat alkalmazó, többféle imputációval végzett elemzése 15,5%-os (95%-os CI: 8,36; 26,84) relapszust mutatott ki a HyQvia-csoportban, valamint 31,7%-os (95%-os CI: 21,96; 43,39) relapszust a placebocsoportban. A kezelési különbség -16,2 (95%-os CI: - 29,92; -1,27) volt a HyQvia javára. Gyermekek és serdülők PID A HyQvia-t a pivotális vizsgálatokban 24 gyermek- és serdülő korú betegnél értékelték, akiket legfeljebb 3,3 éven keresztül kezeltek (a Klinikai hatásosság és biztonságosság című szakaszban leírtak szerint), közülük 13 beteg 4 és <12 év közötti életkorú volt, 11 beteg pedig 12 és <18 év közötti; a teljes biztonságossági tapasztalat 48,66 betegévnek felelt meg. Sem a HyQvia farmakodinámiás hatásaiban, sem a hatásosságában, sem a biztonságosságában nem figyeltek meg értékelhető különbségeket a gyermek- és a felnőttpopuláció között. Lásd 4.2 és 4.8 pont. A gyógyszert 42 gyermek- és serdülőkorú (2 és <18 év közötti), korábban immunglobulin-terápiában részesült betegnél értékelték egy IV. fázisú, kontrollcsoport nélküli, multicentrikus vizsgálatban. Nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályokat a PID-ben szenvedő gyermekek és serdülők körében. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a HyQvia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a PID kezelésében pótló terápia modelljeként alkalmazva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). CIDP A HyQvia-t nem értékelték klinikai vizsgálatokban CIDP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú (0- 18 éves) betegeknél. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A HyQvia PID esetében történő subcutan beadása után a beteg vérében a szérum-IgG-csúcsszintek kb. 3-5 nappal később mérhetők. Az IgG és az IgG-komplexek lebontása a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben történik. PID A HyQvia farmakokinetikáját (PK) klinikai vizsgálatok keretében (160601, 160602 és 160603) értékelték 12 éves és idősebb PID-ben szenvedő betegeknél. A PID klinikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a szérum-IgG mélyponti szintjei 320-1000 mg/ttkg/4 hét dózis mellett fenntarthatók, 3 vagy 4 hetente beadva. A farmakokinetikai eredményeket az alábbi táblázat mutatja, az IG 10% intravénás alkalmazásához tartozó, ugyanazon vizsgálatban kapott adatokkal összehasonlítva. 4. táblázat: A HyQvia farmakokinetikai paraméterei az IG 10% intravénás alkalmazásával összehasonlítva Paraméter HyQvia Mediánérték (95%-os Cl) N=60 IV IG 10% Mediánérték (95%-os Cl) N=68 Cmax [g/l] 15,5 (14,5; 17,1) 21,9 (20,7; 23,9) Paraméter HyQvia Mediánérték (95%-os Cl) N=60 IV IG 10% Mediánérték (95%-os Cl) N=68 Cmin [g/l] 10,4 (9,4-11,2) 10,1 (9,5-10,9) AUC/hét [g*nap/l] 90,52 (83,8-98,4) 93,9 (89,1-102,1) tmax [nap] 5,0 (3,3-5,1) 0,1 (0,1-0,1) Látszólagos clearance vagy clearance [ml/kg/nap] 1,6 (1,4-1,79) 1,4 (1,2-1,4) Terminális felezési idő [nap] 45,3 (41,0-60,2) 35,7 (32,4-40,4) CIDP A HyQvia teljes farmakokinetikai profilját nem értékelték a klinikai vizsgálatban (161403) 18 éves és idősebb CIDP-betegeknél. A vizsgálat során csak az össz-IgG mélyponti szintjét mérték. Összességében a HyQvia kezelési időszakaiban az össz-IgG mélyponti szérumszintje stabil maradt. Azon alanyoknál, akiknél relapszus alakult ki, és IVIg-kezelésre álltak át (n=6), az össz-IgG mélyponti szérumszintje szintén stabil volt a HyQvia- vagy IVIg-kezelés időszakaiban. Az össz-IgG medián mélyponti szérumszintje CIDP-ben hozzávetőlegesen 40%-kal magasabb volt mint PID-ben. Gyermekek és serdülők PID A HyQvia klinikai vizsgálata során a plazma IgG minimális szintjeiben nem figyeltek meg értékelhető különbségeket a gyermek- és a felnőttpopuláció között. CIDP A HyQvia-t nem értékelték klinikai vizsgálatokban a CIDP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú (0- 18 éves) betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az immunglobulinok a humán szervezet normál összetevői. Az IG 10% biztonságosságát több nem klinikai vizsgálatban is kimutatták. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági és toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt dózistoxicitás, genotoxicitás és reproduktív toxicitás vizsgálatára irányuló állatkísérletek érdemben nem kivitelezhetők, mert a heterológ proteinek antitesteket indukálnak, amelyek megzavarják a folyamatot. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket az rHuPH20 karcinogén, illetve mutagén potenciáljának kiértékelésére. Az rHuPH20-hoz és a fajspecifikus hialuronidázhoz kötődő antitesteknek kitett egerek, nyulak és makákó majmok termékenységét érintő mellékhatást nem észleltek. Hialuronidáz elleni antitestek termelésére immunizált hím és nőstény tengerimalacok esetében reverzibilis terméketlenséget figyeltek meg. De a hialuronidáz elleni antitestek nem befolyásolták a reprodukciót egerek, nyulak, bárányok és makákó majmok immunizálása után. Az rHuPH20-hoz kötődő antitestek humán termékenységre gyakorolt hatásai nem ismertek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Humán normál immunglobulin (IG 10%) injekciós üveg 25, 50, 100, 200 vagy 300 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg, brómbutil gumidugóval). Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) injekciós üveg 1,25, 2,5, 5, 10 vagy 15 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg, klórbutil gumidugóval). Kiszerelés: Egy injekciós üveg IG 10% és egy injekciós üveg rHuPH20 kétüveges egységként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszer beadása előtt gondoskodni kell róla, hogy annak hőmérséklete elérje a szobahőmérsékletet. Ehhez ne használjon semmilyen melegítő készüléket, így mikrohullámú készüléket se. Az IG 10% átlátszó vagy enyhén opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga oldat. A rHuPH20 oldata átlátszó, színtelen. Ez a gyógyszer 2 injekciós üvegből áll. Beadás előtt meg kell vizsgálni mindkét injekciós üveget, hogy nem látható-e bennük szemcsés anyag, illetve tartalmuk nincs-e elszíneződve. Zavaros vagy üledékes oldatot nem szabad felhasználni. Ne rázza fel. Ne keverje össze a HyQvia komponenseit a beadás előtt. Ne használjon szellőzőszeleppel ellátott eszközt a rHuPH20-nak az injekciós üvegből való eltávolítására. A HyQvia előkésztésekor és beadásakor aszeptikus technikát kell alkalmazni. Ha az IG 10% gyógyszerből vagy a rHuPH20 komponensből több injekciós üvegnyire van szükség a kívánt dózis eléréséhez, az IG 10% és/vagy a rHuPH20 a beadás előtt külön-külön infúziós tartályban készítendő elő. A részlegesen felhasznált injekciós üvegeket meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Bécs, Ausztria Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség E gyógyszer humán terhesség alatt történő használatának biztonságosságát nem igazolták kontrollált klinikai vizsgálatokban, ezért terhes nőknek és szoptató anyáknak csak körültekintéssel adható. HyQvia-val valaha kezelt 9 nőt vontak be egy prospektív, kontroll nélküli, multicentrikus, forgalomba hozatal utáni terhességi nyilvántartásba (Study 161301). A 8 ismert kimenetű terhességből 8 élveszületés történt normál APGAR értékekkel. Nem voltak meghatározott vajúdási, illetve szülési komplikációk. Nem jelentettek a gyógyszerrel végzett kezeléssel összefüggésbe hozható nemkívánatos eseményeket. Négy (4) kismamát teszteltek anti-rHuPH20 kötő vagy semlegesítő antitestekre, és antitesteket nem mutattak ki. Immunglobulin-készítményekről kimutatták, hogy átjutnak a placentán, a harmadik trimeszter alatt fokozott mértékben. Az immunglobulinokra vonatkozó klinikai tapasztalatok arra utalnak, hogy nem várható sem a terhesség lefolyására, sem a magzatra, sem az újszülöttre gyakorolt káros hatás. Fejlődési és reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat végeztek az rHuPH20-szal egerekben és nyulakban. Az anti-rHuPH20 antitestekhez nem társultak a vemhességre, illetve a magzati fejlődésre kifejtett mellékhatások. Ezekben a vizsgálatokban az rHuPH20 elleni maternális antitestek in utero átjutottak az utódba. Jelenleg nem ismert, hogy a gyógyszer rHuPH20 összetevőjével szembeni antitestek milyen hatást fejtenek ki a humán embrióra, illetve a humán magzati fejlődésre (lásd 5.3 pont). Szoptatás Az immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, és hozzájárulhatnak az újszülött védelméhez azon kórokozókkal szemben, amelyek nyálkahártyán keresztül jutnak be a szervezetbe. A terhességi nyilvántartásban (161301. vizsgálat) egy szoptatott csecsemő szerepelt. A jelentett nemkívánatos események egyike sem volt összefüggésbe hozható korábbi vagy aktuális HyQvia-kezeléssel. Termékenység A gyógyszerrel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai biztonságossági adatok a termékenységre vonatkozóan. Immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján nem várható, hogy az IG 10% káros hatással lenne a termékenységre. A reprodukciós potenciált tekintve az állatkísérletek nem utalnak az rHuPH20 közvetlen vagy közvetett káros hatására az IG 10% facilitált beadására használt dózisokban (lásd 5.3 pont). | 
