Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen vagy halványsárgás színű, jellemző szagú, steril, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóZambon Group S.p.A. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5,00 g acetilciszteint tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-hidroxid, dinátrium-edetát, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Szándékos vagy véletlen, paracetamol, amatoxin vagy halogénezett szénhidrogén által okozott mérgezés. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Amatoxin vagy halogénezett szénhidrogén általi mérgezés Az antidotum-kezelést a lehető legkorábban el kell kezdeni, a kezdő adag 150 mg/ttkg, amit 50 mg/ttkg fenntartó adag követ a májnekrózisindex vagy a májműködés normalizálódásáig. Az infúziót lassan kell beadni az anafilaxiás reakció kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.8 pont). Kezdő adag: A kezelést 150 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amelyet 60 perc alatt kell beadni, miután a készítményt legalább 200 ml (felnőttek esetében) vagy 50 ml (gyerekek esetében) 5%-os glükózoldattal vagy fiziológiás sóoldattal hígították. Fenntartó adag: A készítményt hígítás után, lassú infúzióban, 50 mg/ttkg dózisban kell adni minden 4 órában, a májműködés normalizálódásáig. Paracetamol-mérgezés Az acetilciszteint intravénás infúzióban kell beadni, amelyhez infúziós folyadékként lehetőleg 5%-os glükózt kell használni. 0,9%-os nátrium-klorid-oldat is alkalmazható, ha az 5%-os glükóz nem bizonyul megfelelőnek. A teljes acetilciszteines kezelési ciklus 3 egymást követő intravénás infúzióból áll. Az adagokat egymás után, az infúziók közötti szünetek nélkül kell beadni. A betegnek 300 mg/ttkg teljes dózist kell kapnia egy 21 órás periódus alatt. FELNŐTTEK Alkalmazás - A pontos testtömeg megállapítása érdekében a beteget mérje meg. - A felnőttek számára készült adagolási táblázatot használva határozza meg az acetilcisztein megfelelő adagját (ampullavolumen), amit a 3 infúziós periódus során minden egyes infúziós folyadékhoz hozzá kell adni. Első infúzió Adja hozzá az acetilcisztein-injekció megfelelő volumenét (dózis:150 mg/ttkg) 200 ml infúziós folyadékhoz, majd az oldatot 1 óra alatt infundálja. Második infúzió Adja hozzá az acetilcisztein-injekció megfelelő volumenét (dózis: 50 mg/ttkg) 500 ml infúziós folyadékhoz, majd az oldatot a következő 4 óra alatt infundálja. Harmadik infúzió Adja hozzá az acetilcisztein-injekció megfelelő volumenét (dózis:100 mg/ttkg) 1 liter infúziós folyadékhoz, majd az oldatot 16 óra alatt infundálja. Elhízott betegek dózisának kiszámításakor a 110 kg legmagasabb testtömeget kell alkalmazni. Az adagolást a beteg aktuális testtömege alapján kell kiszámítani. Adagolási táblázat felnőttek számára Acetilcisztein rendelése felnőttek számára (minden egyes injekciós üveg = 200 mg/ml acetilcisztein) Kérjük karikázza be a megfelelő testtömeget, adagot és volument Adagolási rend Első infúzió Második infúzió Harmadik infúzió Infúziós folyadék 200 ml 5%-os glükóz vagy 0.9%-os nátrium klorid 500 ml 5%-os glükóz vagy 0.9%-os nátrium klorid 1000 ml 5%-os glükóz vagy 0.9%-os nátrium klorid Az infúzió beadásá-nak időtarta-ma 1 óra 4 óra 16 óra Gyógy-szeradag 150 mg/ttkg acetilcisztein 50 mg/ttkg acetilcisztein 100 mg/ttkg acetilcisztein A beteg testtöme-ge1 Adag Ampullavolumen2 Infúzió sebessé-ge Adag Ampullavolumen2 Infúzió sebessé-ge Adag Ampullavolumen2 Infúzió sebessé-ge kg mg ml ml/óra mg ml ml/óra mg ml ml/óra 40-49 6750 34 234 2250 12 128 4500 23 64 50-59 8250 42 242 2750 14 129 5500 28 64 60-69 9750 49 249 3250 17 129 6500 33 65 70-79 11250 57 257 3750 19 130 7500 38 65 80-89 12750 64 264 4250 22 131 8500 43 65 90-99 14250 72 272 4750 24 131 9500 48 66 100-109 15750 79 279 5250 27 132 10500 53 66 >110 (max. dózis) 16500 83 283 5500 28 132 11000 55 66 1 A dózisszámítások az egyes sávok közepén elhelyezkedő tömegen alapulnak. Ha a beteg testtömege kisebb, mint 40 kg, a gyermekek számára készült adagolási táblázatot kell használni. 2 Az ampullavolumen értékét a legközelebbi egész számra kerekítették fel. GYERMEKEK A gyermekeket ugyanazzal a dózissal és terápiás rend szerint kell kezelni, mint a felnőtteket. Ugyanakkor a felhasznált intravénás folyadék mennyiségét a kor, illetve a testtömeg alapján módosítani kell, mivel a folyadéktúlterhelés potenciális veszélyt jelent. A dózisokat egymás után, megfelelő infúziós pumpa alkalmazásával kell beadni. A teljes acetilciszteines kezelési ciklus 3 egymást követő infúzióból áll. Első infúzió A kezdeti 150 mg/ttkg-os dózis 1 óra alatt infundálva (150 mg/ttkg/óra). 50 mg/ml-es oldatként adva 3 ml/ttkg/ óra sebességgel. Második infúzió 50 mg/ttkg-os dózis 4 óra alatt infundálva (12,5 mg/ttkg/óra). 6,25 mg/ml-es oldatként adva 2 ml/ttkg/óra sebességgel. Harmadik infúzió 100 mg/ttkg-os dózis 16 óra alatt infundálva (6,25 mg/ttkg/óra) 6,25 mg/ml-es oldatként adva 1 ml/ttkg/óra sebességgel. A gyermekgyógyászati infúziók elkészítése Első infúzió Készítsen el egy 50 mg/ml koncentrációjú oldatot úgy, hogy 10 ml acetilciszteint (200 mg/ml) 30 ml 5%-os glükózoldatban vagy 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban old fel a 40 ml teljes térfogat eléréséig. Második infúzió Készítsen el egy 6,25 mg/ml koncentrációjú oldatot úgy, hogy 10 ml acetilciszteint (200 mg/ml) 310 ml 5%-os glükózoldatban vagy 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban old fel, a 320 ml teljes térfogat eléréséig. Harmadik infúzió Készítsen el egy 6,25 mg/ml koncentrációjú oldatot úgy, hogy 10 ml acetilciszteint (200 mg/ml) 310 ml 5%-os glükózoldatban vagy 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban old fel, a 320 ml teljes térfogat eléréséig. A termék hígítására vonatkozó teljes utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az infúzió alkalmazása: * A megfelelő testtömegsáv meghatározásához mérje meg a gyermek testtömegét. * Határozza meg a táblázatból a gyermekbe infundálandó oldat (infúziós folyadék + a fentiek szerint előállított N-acetilcisztein) teljes térfogatát. A három infúziós periódus mindegyikéhez külön térfogat szükséges. Például, egy 12 kg testtömegű gyermek esetében az első infúzió 38 ml lesz, amit 38 ml/óra sebességgel kell beadni 1 óra alatt, a második infúzió 100 ml, amit 25 ml/óra sebességgel 4 óra alatt adnak be, míg a harmadik infúzió volumene 208 ml, amit 13 ml/óra sebességgel, 16 óra alatt infundálnak. Adagolási táblázat gyermekek számára Acetilcisztein rendelése gyermekek számára (minden egyes injekciós üveg = 200 mg/ml acetilcisztein) Kérjük, karikázza be a megfelelő testtömeget, adagot és volument Adagolási rend Első infúzió Második infúzió Harmadik infúzió N-acetilcisztein dózis 150 mg/ttkg 50 mg/ttkg 100 mg/ttkg Infúzió 50 mg/ml 1órán keresztül 6.25 mg/ml 4 órán keresztül 6.25 mg/ml 16 órán keresztül Az infúzió beadásá-nak sebessége 3 ml/ttkg/óra 2 ml/ttkg/óra 1 ml/ttkg/óra A beteg testtömege1 Adag Infúzió sebessé-ge Teljes infúziós térfogat2 Adag Infúzió sebessé-ge Teljes infúziós térfogat2 Adag Infúzió sebessé-ge Teljes infúziós térfogat2 kg mg ml/óra ml mg ml/óra ml mg ml/óra ml 1 150 3 3 50 2 8 100 1 16 2 300 6 6 100 4 16 200 2 32 3 450 9 9 150 6 24 300 3 48 4 600 12 12 200 8 32 400 4 64 5 750 15 15 250 10 40 500 5 80 6 900 18 18 300 12 48 600 6 96 7 1050 21 21 350 14 56 700 7 112 8 1200 24 24 400 16 64 800 8 128 9 1350 27 27 450 18 72 900 9 144 10-14 1875 38 38 625 25 100 1250 13 208 15-19 2625 53 53 875 35 140 1750 18 288 20-24 3375 68 68 1125 45 180 2250 23 368 25-29 4125 83 83 1375 55 220 2750 28 448 30-34 4875 98 98 1625 65 260 3250 33 528 35-39 5625 113 113 1875 75 300 3750 38 608 1 A dózisszámítások az egyes sávok közepén elhelyezkedő tömegen alapulnak. Ha a beteg testtömege nagyobb, mint 40 kg, a felnőttek számára készült adagolási táblázatot kell használni. 2 A számértékeket a legközelebbi egész számra kerekítették fel. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A potenciálisan hepatotoxikus hatású paracetamol-túladagolás bekövetkezte után 24 órán belül adott intravénás acetilcisztein a májkárosodás megelőzésére vagy a májkárosodás súlyosságának csökkentésére javallott. A paracetamol-túladagolás után 8-10 órán belül beadva a leghatásosabb. Bár az acetilcisztein hatásossága csökken a túladagolást követő 10-24 óra elteltével, a gyógyszert akár 24 óra múlva is be kell adni, mivel még mindig lehet előnyös hatása. Még 24 óra eltelte után is be lehet adni a súlyos májkárosodás kockázatának kitett betegeknek. Az intravénás alkalmazást kizárólag szigorú kórházi felügyelet mellett lehet végrehajtani. Az acetilcisztein intravénás adásával kapcsolatos mellékhatások gyakoribbak, ha a beadás gyors vagy nagy mennyiségben történik. Ezért javasolt az "Adagolás" fejezet alatt leírt utasítások szigorú betartása. Anafilaktoid reakciók Az acetilcisztein alkalmazásakor anafilaktoid/túlérzékenységi reakciók fordulnak elő, főként az első, telítő dózis beadásakor. Ezen időszak alatt a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani az anafilaktoid reakciók jeleinek észlelése érdekében. Nagyon ritka esetekben ezek a reakciók fatális kimenetelűek voltak. Az acetilciszteinre adott anafilaktoid/túlérzékenységi reakciók rendszerint az infúzió elindítása után 15-60 perccel következnek be, és számos esetben a tünetek enyhülnek az infúzió leállításakor. Szükség lehet egy antihisztamin alkalmazására, és néhány esetben kortikosztreoidok adása is szükségessé válhat. A legtöbb anafilaktoid reakció kezelhető az acetilcisztein-infúzió átmeneti felfüggesztésével, megfelelő támogató kezelés alkalmazásával, és ha az infúziót alacsonyabb sebességgel indítják újra. Amint az anafilaktoid reakció kontroll alatt tartható, az infúziót általában 4 óra alatt beadott 50 mg/ttkg sebességgel lehet újraindítani, ezt követően be lehet adni az utolsó, 16 órás infúziót (100 mg/ttkg 16 óra alatt). Asthma bronchiale Vannak arra utaló bizonyítékok, hogy azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében atópia és asthma szerepel, fokozott lehet az anafilaktoid reakciók kialakulásának kockázata. Az asthma bronchialeban szenvedő betegeket szigorúan monitorozni kell a kezelés idején: ha bronchospasmus lép fel, akkor az acetilcisztein-kezelést azonnal fel kell függeszteni és tüneti kezelést kell alkalmazni. Folyadék- és elektrolit-háztartás A 40 kg alatti betegek esetében az antidotumadag alkalmazásánál különös körültekintés javasolt, mivel fennáll a túlzott mértékű folyadékbevitel kialakulásának veszélye, melyet hyponatraenmia, görcsroham vagy halál is követhet. Ezért javasolt az "Adagolás" című fejezet alatt leírt utasítások szigorú betartása. Koaguláció Az acetilcisztein-kezeléssel összefüggésben a hemosztázis paramétereinek megváltozását figyelték meg, amelyek néhány esetben a protrombinidő csökkenéséhez vezettek, többnyire azonban a protrombinidő kis mértékű növekedése következett be. Amennyiben egy 21 órás acetilcisztein-kezelési kurzus végére a protrombinidő legfeljebb 1,3-szeresére növekszik, a transzaminázok aktivitásának emelkedése nélkül, ez önmagában nem teszi szükségessé a további monitorozást vagy acetilcisztein-kezelést. Gyermekek és serdülők A gyermekekre és serdülőkre ugyanazok a figyelmeztetések és óvintézkedések vonatkoznak, mint a felnőttekre. Segédanyaggal kapcsolatos információk Ez a gyógyszer 748 mg nátriumot tartalmaz üvegenként (32,5 mmol), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 37,4%-ának felnőtteknél. A különös kénes illat nem a készítmény elváltozását jelzi, ez a hatóanyag jellegzetes szaga. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az N-acetilciszteinnek nincs ismert hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Tünetek Az acetilcisztein-túladagolás a beszámolók szerint olyan, a 4.8 (Mellékhatások) pontban leírt "anafilaktoid" reakciókhoz hasonló hatásokkal jár, amelyek azonban még súlyosabbak lehetnek. Kezelés A túladagolás kezelése az infúzió alkalmazásának azonnali felfüggesztésén és tüneti kezelésen, valamint resuscitatión alapul. Nincs speciális antidotum-kezelés; az N-acetilcisztein dialízissel eltávolítható. Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati betegeknél mind a tünetek, mind a kezelés megegyezik a fentiekkel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatások A nitroglicerin és az N-acetilcisztein egyidejű adása a vizsgálatok szerint jelentős hipotenziót idézett elő és növelte az artériák átmeneti kitágulását. Amennyiben szükséges a nitroglicerin és az N-acetilcisztein egyidejű alkalmazása, a kezelés során a beteget monitorozni kell a hipotenzió miatt, mely súlyos is lehet és fel kell hívni a figyelmét az esetleges fejfájás előfordulására. Az antibiotikumok acetilcisztein miatt bekövetkező inaktivációjáról eddig csak in vitro vizsgálatokban számoltak be, amikor a hatóanyagokat közvetlenül összekeverték. Ezért az acetilcisztein és más gyógyszerek elegyítése nem ajánlott. Leírtak acetilcisztein és bizonyos antibiotikumok közötti gyógyszerkölcsönhatást, ennek azonban az antidotum-kezelés szempontjából nincs jelentősége. Gyermekek és serdülők Csak felnőtteken végeztek kölcsönhatás-vizsgálatokat. A laborvizsgálati eredmények változása a gyógyszer hatására Az N-acetilcisztein befolyásolhatja a szalicilát mérésére használt kolorimetrikus vizsgálati módszert. N-acetilcisztein befolyásolhatja a vizelet-ketonteszt eredményét. Az orvosi szén egyidejű adása megengedett. 6.2 Inkompatibilitások A Fluimucil antidote 20% koncentrátum infúzióhoz keverése egyéb gyógyszerekkel nem javasolt. Mivel az acetilcisztein képes kémiai kölcsönhatásba lépni egyes anyagokkal (pl. gumi, vas, réz), a használt eszközök anyaga üveg vagy műanyag legyen. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az acetilcisztein által okozott mellékhatások általában anafilaktoid, túlérzékenység típusúak: a leggyakoribb az urticaria, bőrkiütés, pruritus és dyspnoe. Beszámoltak olyan, súlyosabb anafilaktoid/túlérzékenységi reakciókról, melyek során a betegnél angiooedema, bronchospasmus, tachycardia és hypotonia alakult ki. Paracetamol-túladagolás antidotumaként beadott acetilciszteinnel összefüggésben nagyon ritkán beszámoltak fatális kimenetelű esetekről. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatásokat a gyógyszer forgalomba kerülése után jelentették; az előfordulási gyakoriságuk nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszerek szerinti osztályozás Mellékhatás - gyakoriság nem ismert (*) Immunrendszeri betegségek és tünetek anafilaxiás sokk, anafilaxiás reakció, anafilaktoid reakció, túlérzékenység Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek bronchospasmus, dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányás, hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei angiooedema, urticaria, bőrpír, bőrkiütés, pruritus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók arcödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei vérnyomáscsökkenés, prothrombinidő megnövekedése (*) nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása Nagyon ritka esetekben "időlegesen fellépő" súlyos bőrreakciókat, mint pl. a Stevens-Johnson-szindróma és Lyell-szindróma jelentettek az acetilcisztein alkalmazásakor. Az esetek többségében beazonosítottak legalább egy további gyógyszert, mely feltételezhetően szintén hozzájárult a mukokután szindrómák kiváltásához. Ezért azonnal jelezni kell az orvosnak, ha új bőr- vagy nyálkahártya-elváltozás jelentkezik és az acetilcisztein adását haladéktalanul fel kell függeszteni. Különböző vizsgálatok a thrombocyták aggregációjának csökkenését erősítették meg az N-acetilcisztein jelenlétében. Ennek klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antidotum, acetilcisztein ATC kód: V03A B23. Az N-acetil-L-cisztein (NAC) intenzív mukolitikus, elfolyósító tulajdonsággal rendelkezik a mucosus, mucopurulens váladékokra azáltal, hogy depolimerizálja a mukoprotein-komplexeket, és nukleinsavakat, amelyek a köpet és egyéb szekrétumok viszkozitását biztosítják. További tulajdonságok: a mucosus sejtek indukált hyperplasiájának csökkentése, a felszínaktív anyagok termelésének növelése a II. típusú pneumocyták stimulációja révén, a mukociliaris aktivitás stimulációja, mely egy jobb mukociliaris kiválasztást eredményez. Az NAC ezen túlmenően közvetlen antioxidáns hatást is kifejt, mivel szabad, nukleofil tiolcsoporttal (-SH) rendelkezik, amely közvetlenül kölcsönhatásba kerülhet az oxidáló gyökök elektrofil csoportjaival. Különösen fontos az a nemrég tett felfedezés, hogy az NAC képes megvédeni az alfa-1-antitripszint - ami egy elasztázinhibitor enzim - az aktivált fagociták mieloperoxidáz enzimje által termelt erősen oxidáns tulajdonságú hipoklórossavtól (HOCl). Az NAC molekulaszerkezete továbbá azt is lehetővé teszi, hogy könnyen átjusson a sejtmembránokon. A sejteken belül az NAC deacetilálódik, és L-cisztein - egy, a glutation (GSH) szintéziséhez nélkülözhetetlen aminosav - képződik. Az NAC ezen túlmenően egy közvetett antioxidáns hatást gyakorol, mint a GSH prekurzora. A GSH egy erősen reaktív tripeptid, amely mindenütt megtalálható az állati szervezet különböző szöveteiben, és létfontosságú a sejtek integritásának fenntartásában. Valójában ez a legfontosabb intracelluláris védekező mechanizmus mind az exogén, mind az endogén szabadgyökökkel és több citotoxikus anyaggal szemben, beleértve a paracetamolt is. A paracetamol a citotoxikus hatását a GSH-szint fokozatos csökkentése révén fejti ki. Az NAC elsődleges szerepet játszik a megfelelő GSH-szint fenntartásában, így hozzájárul a sejtszintű védelemhez. Ezért az NAC a paracetamol-mérgezés specifikus antidotuma. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Nagy mennyiségű acetilciszteint vizsgáltak patkányokban és kutyákban iv., im., és po. adás után, 35S-izotóppal jelzett gyógyszerrel. Ezek eredményéből látható, hogy majdnem teljes a felszívódás, különösen ha az acetilcisztein bevitele oldat formában történik. Az acetilcisztein bélből történő felszívódása emberben gyors, a bevétel után 15 perccel már kimutatható a plazmában, és a plazmacsúcsot 60 perc után eléri. A bélnyálkahártyában az acetilcisztein részben deacetilálódik, és a májon való áthaladás során intenzív metabolizmuson megy keresztül. 200-1200 mg acetilcisztein-adag abszolút biológiai hasznosíthatósága 8-12%. Eloszlás Az acetilcisztein beadása után emelkedik a plazmában a cisztein, a glutation és a tiol-csoport mennyisége. A beadás után kb. öt órával a bevitt mennyiség kb. 50%-a proteinekhez kovalensen kötve található, ami 12 óra elteltével kb. 20%-ra csökken. A teljes acetilcisztein megoszlási térfogata az adatok szerint 330 ml/ttkg és 470 ml/ttkg között változik. Az acetilciszteinnek a tüdőben való megoszlásáról olyan tanulmányokban számoltak be, amelyeket légzőszervi betegségben szenvedő embereken végeztek, egyszeri adag szájon át beadott, radioaktívan jelzett acetilciszteinnel. A plazmakoncentráció 2-3 óra alatt érte el a csúcsot, és ez 24 órán keresztül tartott. A radioaktivitás kb. 22%-a volt kimutatható a 24 órás vizeletben. Öt órával a beadás után a tüdőszövetben végzett koncentrációvizsgálatok hasonló adatokat mutattak, mint a plazmakoncentráció, az arány 0,9-1,0 volt. A szabad vegyület és a metabolitok aránya a plazmában 22%, a tüdőszövetben 48% volt. A fehérjéhez kötött gyógyszer 14% volt a plazmában és 47% a tüdőben. A radioaktivitás kimutatható volt a bronchus-szekrétumban is, még ha sokkal kisebb mennyiségben is, mint amit a tüdőszövetben találtak. Biotranszformáció Az acetilcisztein gyorsan reakcióba lép a plazmában lévő egyéb tiolokkal, mint a cisztein, glutation, vagy saját maga is, és acetilcisztein-cisztein, acetilcisztein-glutation, vagy diacetilcisztein keletkezik. Egy tanulmányban a teljes acetilcisztein biológiai hasznosíthatóságát vizsgálták, és ezt 9,1%-nak találták, míg a nem kötött acetilciszteiné csak 4,0% volt. A gyomor-bél rendszerből való felszívódás után a gyógyszer a májban deacetilálódik. Az eredmény - a cisztein - tekinthető az aktív metabolitnak. Ezután az acetilcisztein metabolizmusa a cisztein útját követi. Elimináció Patkányokban a teljes radioaktivitás kb. 3%-a volt kimutatható a székletben a per os beadást követő 0-96 óra alatt. Azonban 3-5% volt kimutatható im. vagy iv. beadás után is. Így a székletben található mennyiség nem a fel nem szívódott részből származik, hanem epekiválasztás eredménye. Hasonlóképpen kutyában a székletben lévő mennyiség 10% volt 96 óra alatt. Az emberben vizsgált, székletre vonatkozó hasonló adatok hiányoznak, de ADME vizsgálatok történtek 35S-izotóppal, légzőszervi megbetegedésben szenvedőkben. Ezekben a vizsgálatokban a vizeletben kimutatott mennyiség a beadást követő 24 óra alatt kb. 22% volt. Ez jól korrelál az állatokon végzett vizsgálatok eredményével. A vizeletben kimutatott mennyiség 0-96 órával a per os alkalmazás után 17% volt a patkányokban és 26% a kutyákban. A szájon át történő beadást követően 12 óra alatt a vizeletben kimutatott acetilcisztein-mennyiség a teljes adag 3%-a volt. A renalis clearance becsült értéke 0,2 l/óra/ttkg. A teljestest-clearance-nek csak 20-30%-a renalis. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az acetilciszteinre különösen alacsony toxicitás a jellemző. Az LD50 érték szájon át adva mind egérben, mind patkányban nagyobb mint 10 g/ttkg, míg intravénásan adva patkányban 2,8 g/ttkg és egérben 4,6 g/ttkg. Hosszú idejű kezelések során a napi 1 g/ttkg adag jól tolerálható volt patkányokban 12 héten keresztül. Kutyákban a napi 300 mg/ttkg adása egy éven keresztül nem okozott toxikus reakciókat. Az organogenezis idején történt nagy adagú kezelés vemhes patkányokban és nyulakban nem eredményezte kóros utódok születését. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 25 ml oldat, gumidugóval és piros, rolnizott alumíniumkupakkal lezárt színtelen injekciós üvegben. 1 db injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A feltüntetett lejárati idő bontatlan csomagolás és megfelelő tárolás esetén érvényes. Az iv. használatra hígított oldat kémiailag 25 °C-on 24 órán keresztül stabil. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: keresztjelzés nélküli Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer felbontás, hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Felbontás után: A felbontás után (átszúrás után) a készítmény azonnal tovább hígítandó. Hígítás után: az 5%-os glükóz-oldattal vagy a 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal történő hígítás után az oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve amikor a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ZAMBON S.p.A. Via Lillo del Duca 10. 20091 Bresso, Olaszország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-5351/11 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. június 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. január 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. május 31. 11 OGYÉI/5443/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az acetilcisztein terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletek nem utalnak reprodukciós toxicitást okozó közvetlen vagy közvetett hatásra (lásd 5.3 pont). A terhesség alatti alkalmazást megelőzően a potenciális kockázatokat össze kell hasonlítani a lehetséges előnyökkel. A mérgezés következtében kialakuló májkárosodás kockázata az anyánál és a magzatnál valószínűleg jóval nagyobb, mint a kezelés potenciális veszélyei, így a terhesség nem képezi a kezelés kontraindikációját. Szoptatás Nincsnek arra vonatkozó információk, hogy a vegyület kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást abba kell hagyni minden esetben, ha mérgezés történik. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok az acetilcisztein humán termékenységre gyakorolt hatásairól. Az állatkísérletek nem utalnak arra, hogy az ajánlott dózisokban káros hatással lenne a humán termékenységre (lásd 5.3 pont). | 
