Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diuretikumok, vazopresszin antagonisták, ATC kód: C03XA01.

Hatásmechanizmus

A tolvaptán egy vazopresszinantagonista, amely specifikusan gátolja az arginin-vazopresszin (AVP) kötődését a nefronok disztális szakaszán lévő V2-receptorokhoz. A tolvaptán a természetes AVP-nél 1,8-szer nagyobb affinitással köt a humán V2-receptorhoz.

Farmakodinámiás hatások

A tolvaptán farmakodinámiás hatásait egészséges személyek, valamint CKD 1-4. stádiumban lévő ADPKD-s betegek esetében is meghatározták. A szabad víz clearance-ére, valamint a vizelettérfogatra gyakorolt hatás bizonyított minden CKD-stádiumnál, a későbbi stádiumokban kisebb abszolút hatással, amely összhangban van a teljesen működőképes nefronok csökkenő számával. 3 hetes kezelést követően az átlagos teljes vesetérfogat akut csökkenése volt megfigyelhető minden CKDstádiumnál, -4,6%-tól (CKD 1. stádium) -1,9%-ig (CKD 4. stádium).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A tolvaptán tabletták ADPKD kezelésére való klinikai kifejlesztésének első lépése egy egyszeri, pivotális, multinacionális, III. fázisú, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a per os, osztott adagolási séma szerint alkalmazott tolvaptánadagok (titrálás 60 mg/nap és 120 mg/nap dózisok között) biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze placebóval, 1445 felnőtt ADPKD-s beteg esetében.

Összesen 14 klinikai vizsgálatot végeztek tolvaptánnal világszerte az ADPKD indikációjának alátámasztására, többek közt 8 vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban, 1 vizsgálatot Hollandiában, 3 vizsgálatot Japánban, 1 vizsgálatot Koreában, valamint a multinacionális, III. fázisú pivotális vizsgálatot.

A III. fázisú pivotális vizsgálatban (TEMPO 3:4, 156-04-251) 129 vizsgálóhely vett részt, amelyek az Amerikai Egyesült Államokban, Japánban, Európában és más országokban voltak. A vizsgálat elsődleges célja a tolvaptán hosszú távú hatásosságának placebóval szembeni értékelése volt ADPKDs betegeknél, a teljes vesetérfogatban (TKV) bekövetkezett (százalékos értékként normalizált; %) változás arányának követésével. Ebben a vizsgálatban összesen 1445 felnőtt (18 év és 50 év közötti életkorú), bizonyítottan gyors progressziójú, korai ADPKD-ben szenvedő beteget (a módosított Ravine-kritériumoknak megfelelő betegek, akiknél a TKV ? 750 ml, a becsült kreatinin clearance pedig ? 60 ml/perc volt) randomizáltak 2:1 arányban tolvaptán- vagy placebocsoportba. A betegeket legfeljebb 3 évig kezelték.

A tolvaptán (n = 961) és placebo (n = 484) csoportok megegyeztek a nemek eloszlása, valamint az átlagéletkor (39 év) tekintetében. A beválasztási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akiknél kiinduláskor bizonyítottan fennállt a korai betegségprogresszió. Kiinduláskor a betegek átlag becsült glomeruláris filtrációs rátája (eGFR) 82 ml/perc/1,73 m2 (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) volt, 79%-nál állt fenn hypertonia, és az átlag TKV-érték 1692 ml
(testmagasság-korrekcióval: 972 ml/m) volt. A betegek mintegy 35%-ánál állt fenn 1. stádiumú CKD, 48%-ánál 2. stádiumú CKD, és 17%-ánál 3. stádiumú CKD (eGFRCKD-EPI). Míg ezek a kritériumok hasznosnak bizonyultak abból a szempontból, hogy a vizsgálati populációba gyorsan progrediáló betegségben szenvedő betegek kerültek, a rétegzési kritériumokon (életkor, TKV, GFR, albuminuria, hypertonia) alapuló alcsoport-elemzések jelezték, hogy az ilyen kockázati tényezők fiatal korban való jelenléte gyorsabb betegségprogressziót jelez előre.

Az elsődleges végpont eredményei alapján a tolvaptán-csoportba randomizált betegek TKVváltozásának (százalékos értékként normalizált; %) aránya, valamint a placebocsoportba randomizált betegek TKV-változásának aránya közötti különbség statisztikailag erősen szignifikáns volt. A 3 év során tapasztalt TKV-növekedés szignifikánsan kisebb volt a tolvaptánnal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél: évi 2,80%, szemben az évi 5,51%-kal (mértani középarány: 0,974; 95%os CI: 0,969-0,980; p < 0,0001).

Az előre definiált másodlagos végpontokat szekvenciálisan tesztelték. A legfontosabb másodlagos összetett végpont (az ADPKD progressziója) több klinikai progressziós esemény előfordulási időpontja volt az alábbiak közül:
1) rosszabbodó vesefunkció (definíció szerint a szérumkreatininszint reciprokának állandósult [legalább 2 héten át tartó] 25%-os csökkenése a kezelés alatt [a titrálás végétől az utolsó kezelési vizitig]);
2) orvosilag jelentős vesefájdalom (definíció szerint táppénzre való kiírást, végső esetben alkalmazott fájdalomcsillapítókat, narkotikumokat és antinociceptív szereket, radiológiai vagy sebészeti beavatkozást igénylő fájdalom);
3) súlyosbodó hypertonia; 4) súlyosbodó albuminuria.

Az ADPKD-val összefüggő események relatív aránya 13,5%-kal csökkent a tolvaptánnal kezelt betegeknél, (kockázati arány: 0,87; 95%-os CI: 0,78-0,97; p = 0,0095).

A legfontosabb másodlagos összetett végpont eredménye elsősorban a rosszabbodó vesefunkciók, valamint az orvosilag jelentős vesefájdalom hatásoknak köszönhető. A vesefunkcióval kapcsolatos események valószínűsége 61,4%-kal kisebb volt a tolvaptán-csoportban a placebocsoporthoz képest (kockázati arány: 0,39; 95%-os CI: 0,26-0,57; nominális p < 0,0001), míg a vesefájdalom valószínűsége 35,8%-kal volt kisebb a tolvaptánnal kezelt betegeknél (kockázati arány: 0,64; 95%-os CI: 0,47-0,89; nominális p = 0,007). Ezzel szemben a tolvaptán nem volt hatással sem a hypertonia, sem az albuminuria progressziójára.

A TEMPO 4:4 egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat, amelyben 871, a TEMPO 3:4 vizsgálatot befejező beteg vett részt 106 vizsgálóhelyen, 13 országban. Ez a vizsgálat a tolvaptán által a biztonságosságra, a TKV-re és az eGFR-re kifejtett hatásokat értékelte az 5 évig aktív kezelésben részesülő betegeknél (korán kezeltek), összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiket 3 évig placebóval kezeltek, és utána állítottak át 2 éves aktív kezelésre (késleltetve kezeltek).

A TKV elsődleges végpontban nem volt értékelhető különbség a változás tekintetében (-1,7%) az 5 éves kezelésben a korán és a késleltetve kezelt betegek között az előre meghatározott statisztikai szignifikanciaküszöb értékénél (p = 0,3580). Mindkét csoportban lassult a TKV növekedési görbéje az első 3 évban alkalmazott placebokezeléshez képest, ami arra utal, hogy a korán és késleltetetve tolvaptán-kezelésben részesülő betegek számára egyaránt, hasonló mértékben kedvező volt a kezelés.

A vesefunkcióra gyakorolt pozitív hatások tartósságát vizsgáló másodlagos végpont kimutatta, hogy a
TEMPO 3:4 pivotális vizsgálat végén megfigyelt megtartott eGFR (3,01-3,34 ml/perc/1,73 m2 volt az 1. és 2. kontrollvizsgálat alkalmával) fenntartható volt a nyílt elrendezésű kezelésben is. Ez a különbség megmaradt az előre meghatározott kevert hatások modell ismételt méréses (mixed effect model repeat measurement, MMRM) elemzésben (3,15 ml/perc/1,73 m2, 95%-os CI: 1,462-4,836, p = 0,0003) és az érzékenységi elemzésben, ahol a kiindulási eGFR-adatokat vitték tovább (2,64 ml/perc/1,73 m2, 95%-os CI: 0,672-4,603, p = 0,0086). Ezek az adatok azt jelzik, hogy a tolvaptán képes lassítani a vesefunkció rosszabbodását, és hogy ez a kedvező hatás a kezelés tartama alatt fennáll.

Hosszabb távú adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre annak bizonyítására, hogy a hosszú távú tolvaptán-kezelés a későbbiekben is lassítja-e a vesefunkció rosszabbodását, illetve hogy hatással vane az ADPKD klinikai kimeneteleire, például hogy késlelteti-e a végstádiumú vesebetegség kialakulását.

A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (TEMPO 4:4) belépő betegek többségénél végeztek PKD1 és PKD2 gén genotípus-meghatározást, de ennek eredménye még nem ismert.
A további 2 évig tartó tolvaptán-kezelést, tehát immár összesen 5 éves tolvaptán-terápiát követően sem azonosítottak új gyógyszerbiztonságossági szignálokat.

A 156-13-210 számú III. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált megvonásos, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban összehasonlították a tolvaptán (naponta 45 mg és naponta 120 mg közötti dózis) és a placebo hatásosságát és biztonságosságát olyan betegeknél, akik tolerálták a tolvaptánt öthetes titrálási és bevezetési időszakban. A vizsgálat randomizált megvonásos elrendezésű volt annak érdekében, hogy kibővítsék olyan betegekkel, akik tolerálták a tolvaptánt egy 2 hetes titrálási szakaszt és 3 hetes bevezetési szakaszt magában foglaló 5 hetes, egyszeres vak prerandomizációs időszakban. Ezt az elrendezést azért alkalmazták, hogy minimalizálják a kezelés idő előtti befejezésének és a hiányzó adatoknak a vizsgálat végpontjaira gyakorolt hatását.

Összesen 1370, CKD-ben szenvedő (18 év és 65 év közötti életkorú) beteget (eGFR-érték 25 és 65 ml/perc/1,73 m2 között 56 évesnél fiatalabbaknál, illetve 25 és 44 ml/perc/1,73 m2 között és eGFRérték csökkenése >2,0 ml/perc/1,73 m2/év 56 év és 65 év közötti életkorúaknál) randomizáltak vagy tolvaptán- (n = 683), vagy placebokezelésre (n = 687), és 12 hónapig kezelték őket.

A randomizált betegeknél a kiinduláskor az eGFR átlagos értéke 41 ml/perc/1,73 m2 volt (CKD-EPI), míg a TKV - 318 betegnél (23%) rendelkezésre álló historikus adatok alapján - átlagosan 2026 ml.

A betegek körülbelül 5%-ánál az eGFR-érték 60 ml/perc/1,73 m2 vagy ennél nagyobb (2. stádiumú
CKD), a betegek 75%-ánál 30 ml/perc/1,73 m2-nél nagyobb, de 60 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb (3. stádiumú CKD), a betegek 20%-ánál 15 ml/perc/1,73 m2-nél nagyobb, de 30 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb (4. stádiumú CKD). A 3. stádiumú CKD tovább bontható 3a. stádiumra (eGFR-érték 45 ml/perc/1,73 m2-nél nagyobb, de 60 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb), amit a betegek 30%-ánál, valamint 3b. stádiumra (eGFR-érték 30 és 45 ml/perc/1,73 m2 között), amit a betegek 45%-ánál állapítottak meg.

A vizsgálat elsődleges végpontja az eGFR-ben a kezelés előtti kiindulási szinthez képest a kezelés utáni értékelésig bekövetkezett változás volt. A tolvaptánnal kezelt betegeknél az eGFR csökkenése szignifikánsan kisebb mértékű volt, mint a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,0001). A vizsgálat során az eGFR-érték változása tekintetében 1,27 ml/perc/1,73 m2 különbséget figyeltek meg a kezelések között, ami 35%-os csökkenést jelent a tolvaptán-csoportban megfigyelt
-2,34 ml/perc/1,73 m2 eGFR-változás legkisebb négyzetes átlagában, a placebocsoportban egy év alatt megfigyelt -3,61 ml/perc/1,73 m2-hez viszonyítva. A fő másodlagos végpont a tolvaptán-kezelés és a placebo összehasonlítása volt az eGFR-érték évekre megadott meredekségének csökkenésére kifejtett hatásosság szempontjából a vizsgálat valamennyi mérési időpontjában. Ezek az adatok szintén szignifikáns előnyt mutattak a tolvaptán javára a placebóval szemben (p < 0,0001).

Az elsődleges és másodlagos végpontoknak az alcsoportokban végzett, CKD-stádium szerinti elemzése során hasonló, konzisztens kezelési hatásokat figyeltek meg a placebokezeléshez viszonyítva a kiinduláskor 2., 3a., 3b., illetve korai 4. stádiumú (25 és 29 ml/perc/1,73 m2 közötti eGFR-értékű) betegeknél.

Egy előre meghatározott alcsoport-elemzés eredményei arra utaltak, hogy a tolvaptán kisebb mértékű hatást fejtett ki 55 évesnél idősebb betegeknél, azaz egy olyan kis alcsoportban, amelyben az eGFRérték csökkenése számottevően lassúbb volt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a tolvaptán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a policisztás vesebetegség indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a tolvaptán gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció mintegy 2 órával az alkalmazás után áll be. A tolvaptán abszolút biohasznosulása megközelítőleg 56%-os. A tolvaptán magas zsírtartalmú ételekkel történő egyidejű alkalmazása a plazma csúcskoncentrációt legfeljebb a kétszeresére növelte, míg az AUC-értékben nem történt változás. Bár ezen jelenség klinikai jelentősége nem ismert, a reggeli adagot éhgyomorra kell bevenni a maximális expozíció növelésével járó szükségtelen kockázat minimalizálása érdekében (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A ? 300 mg-os, szájon át alkalmazott egyszeri dózisokat követően a plazma csúcskoncentráció elér egy plató értéket, amit lehetséges, hogy a felszívódás telítődése okoz. A tolvaptán reverzibilisen kötődik a plazmafehérjékhez (98%).

Biotranszformáció

A tolvaptán a májban jelentős mértékben, szinte kizárólag a CYP3A által metabolizálódik. A tolvaptán gyenge CYP3A4-szubsztrát, és valószínűleg nem rendelkezik gátló hatással. In vitro vizsgálatok eredményei alapján a tolvaptán nincs hatással a CYP3A aktivitására. Tizennégy metabolitját azonosították a plazmában, vizeletben és székletben; ezek mindegyikét egy kivételével a CYP3A metabolizálta. Csak az oxo-vajsav metabolit van jelen a plazma össz-radioaktivitásának 10%-ánál nagyobb koncentrációban; minden más metabolit a tolvaptán koncentrációjánál kisebb koncentrációban van jelen. A tolvaptán-metabolitok csak kismértékben vagy egyáltalán nem járulnak hozzá a tolvaptán farmakológiai hatásához; a tolvaptánhoz képest a metabolitoknak nincs, vagy csak gyenge antagonista hatása van a humán V2-receptorok iránt. A terminális eliminációs felezési idő körülbelül 8 óra, a tolvaptán dinamikus egyensúlyi koncentrációját az első adag bevétele után éri el.

Elimináció

A vizeletben az intakt hatóanyag kevesebb mint 1%-a választódik ki változatlanul. Radioaktívan jelzett tolvaptánnal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a radioaktivitás 40%-a a vizeletben, 59%-a a székletben volt kimutatható, ahol a radioaktivitás 32%-áért a változatlan tolvaptán volt felelős. A tolvaptán csak kis mértékben van jelen a plazmában (3%).

Linearitás/nem-linearitás

Egyszeri per os adagok alkalmazását követően a Cmax-értékek 30 mg és 240 mg közötti dózisoknál, a dózissal arányos növekedésnél kisebb növekedést mutatnak, majd 240 mg és 480 mg közötti dózisoknál érték el a plató értéket. Az AUC-érték lineáris növekedést mutat.

A többszöri, napi egyszeri 300 mg-os adag alkalmazását követően a tolvaptán-expozíció csupán a 6,4szeresére nő a 30 mg-os dózisú adagolásnál tapasztalt expozícióhoz képest. Az ADPKD-s betegeknél alkalmazott napi 30 mg-os, napi 60 mg-os és napi 120 mg-os osztott adagolási séma esetén a tolvaptán-expozíció (AUC) lineárisan nő.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Életkor
A tolvaptán clearance-ét az életkor nem befolyásolja jelentősen.

Májkárosodás
Az enyhén vagy közepesen súlyos mértékben csökkent májfunkciónak (Child-Pugh A és B stádium) a tolvaptán farmakokinetikájára gyakorolt hatását 87, különböző eredetű májbetegségben szenvedő betegnél vizsgálták. Az 5 mg-tól 60 mg-ig terjedő dózisoknál nem tapasztaltak klinikailag jelentős mértékű változást a kiválasztásban. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek esetén nagyon korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Egy májödémás betegek körében elvégzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban a tolvaptán AUC-értéke súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél 3,1-szer, enyhe vagy közepesen súlyos (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodás esetén pedig 2,3-szer magasabb volt, mint az egészségeseknél.

Vesekárosodás
Egy ADPKD-s betegek körében elvégzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban a tolvaptánkoncentráció nőtt az egészségeseknél megfigyelt értékekhez képest, mivel a vesefunkció csökkent (eGFR ? 60 ml/perc/1,73 m2). Az eGFRCKD-EPI-érték 72,2-ről 9,79-re (ml/perc/1,73 m2) való csökkenése a teljes test clearance 32%-os csökkenésével állt összefüggésben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
1000 mg/ttkg/nap dózissal (a 120 mg/nap maximális ajánlott humán dózisnál kialakuló expozíció 2,6szerese) kezelt nyulakban teratogenitást figyeltek meg. 300 mg/ttkg/nap dózissal (a 120 mg/nap maximális ajánlott humán dózisnál kialakuló expozíció 1,2-szerese) kezelt nyulakban nem figyeltek meg teratogén hatást.
Patkányokon végzett peri- és postnatalis vizsgálatban az 1000 mg/ttkg/napos nagy dózis esetén elhúzódó csontosodást és az utódok testtömegének csökkenését figyelték meg.
Két, patkányokon elvégzett fertilitási vizsgálat a szülőgenerációra kifejtett hatásokat mutatott ki (csökkent táplálékfelvételt és testtömeg-gyarapodást, nyáladzást), azonban a tolvaptán nem befolyásolta a hímek szaporodási teljesítményét, és a magzatokra sem volt hatással. Nőstényeknél kóros ösztruszciklusokat észleltek mindkét vizsgálatban.
A nőstényeknél a szaporodásra kifejtett NOAEL szint (megfigyelhető nemkívánatos hatást nem okozó szint) 100 mg/ttkg/nap volt, ez a 120 mg/nap maximális ajánlott humán dózisnál kialakuló expozíció körülbelül 4,4-szerese.